Белок Клото: клинико-биохимические и генетические аспекты при сердечно-сосудистых заболеваниях у мужчин Западной Сибири тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Тимощенко Ольга Владимировна

• Тимощенко Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Тимощенко Ольга Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История открытия гена и белка Клото

1.2 Структура и места экспрессии белка Клото в организме

1.3 Функции белка Клото

1.4 Белок Клото и кардиоваскулярные заболевания

1.5 Полиморфизм гена Клото при различной патологии, в том числе при сердечно-сосудистых заболеваниях

1.6 Белок Клото и сахарный диабет

1.7 Белок Клото и почки

1.8 Белок Клото и старение

1.9 Факторы, влияющие на повышение продукции белка Клото

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО

ИССЛЕДОВАНИЯ

2. 1 Характеристика обследованных пациентов

2.2 Клиническое и лабораторное обследование пациентов

2.3 Определение концентрации белка Клото в крови

2.4 Молекулярно-генетическое исследование

2.5 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Особенности уровней белка Клото в крови и его ассоциации с кардиометаболическими факторами риска у мужчин с ишемической болезнью сердца

3.2 Количественное содержание белка Клото в крови и его ассоциации с кардиометаболическими факторами риска у мужчин с артериальной гипертонией

3.3 Содержание белка Клото в крови и его ассоциации с

кардиометаболическими факторами риска у мужчин с сахарным диабетом.

3.4 Частота аллелей и генотипов полиморфизма ^9536314 гена Клото, анализ ассоциаций с белком Клото, биохимическими и клиническими

показателями

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

НАУЧНЫЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ А (справочное) Индивидуальная регистрационная карта

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Белок Клото: клинико-биохимические и генетические аспекты при сердечно-сосудистых заболеваниях у мужчин Западной Сибири»

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), связанные с атеросклерозом, до сих пор являются ведущей причиной заболеваемости и смертности населения во всем мире, и в частности, в России [1]. Несмотря на значительный прогресс профилактических, лечебных и реабилитационных мер в медицине по данным Росстата за январь-май 2019 года от болезней системы кровообращения умерло 378,2 тысяч человек, что на 2,3 % больше, чем в 2018 году [2]. В группу смертности от сердечно-сосудистых заболеваний входят многие болезни, но две трети летальных исходов (85 %) обусловлены ишемической болезнью сердца (ИБС), включая инфаркт миокарда, артериальной гипертонией (АГ) и мозговым инсультом [3]. По прогнозам, учитывая распространенность факторов риска ССЗ, ускорение темпов жизни, а также увеличение доли пожилого населения, ожидается рост сердечно-сосудистых заболеваний [4]. По разным предположениям, к 2025 г. число пациентов с АГ вырастет на 15-20 % и достигнет почти 1,5 миллиарда [5]. Таким образом, сердечно-сосудистые заболевания можно расценивать как масштабную неинфекционную пандемию.

Среди причин, способствующих развитию ССЗ, выделяют модифицируемые и немодифицируемые факторы риска. К немодифицируемым относятся возраст, пол, отягощенная наследственность по ССЗ, а к модифицируемым -дислипидемия, артериальная гипертония, курение, сахарный диабет 2 типа (СД), а также компоненты нездорового образа жизни (ожирение, гиподинамия, питание с избыточным потреблением насыщенных жиров и рафинированных углеводов) [6].

Сахарный диабет 2 типа связан с широким спектром сосудистых осложнений, обуславливающих высокую заболеваемость и смертность. По данным Всемирной организации здравоохранения ежегодно число случаев диабета неуклонно растёт. Так, глобальная распространенность СД среди лиц старше 18 лет возросла с 4,7 % в 1980 г. до 8,5 % в 2014 г. [7; 8].

Экспериментальные, клинические и эпидемиологические данные убедительно свидетельствуют о ключевой роли дислипидемии в патогенезе атеросклероза и его клинических проявлений [9]. Хорошо изучено влияние окислительного стресса на развитие дисфункции эндотелия и атерогенеза, который возникает вследствие повышенного образования свободных радикалов: активных кислородных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов [10; 11; 12]. В условиях окислительного стресса происходит модификация холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП). Окисленные ХС ЛНП обладают антигенными свойствами, что ведет к развитию аутоиммунного воспалительного процесса, который является еще одним неотъемлемым компонентом в развитии атеросклероза [13; 14].

В последние годы проявился большой интерес к изучению нового белка Клото. Профессор Ма^о Киго-о сравнительно недавно открыл аутосомно-рецессивную мутацию гена Клото. Свое название он получил в честь древнегреческой богини, продлевающей нить жизни [15]. Основной продукт экспрессии гена Клото - секретируемый белок. Он непосредственно выделяется во внеклеточное пространство и присутствует в биологических жидкостях, таких как кровь, ликвор, моча [16]. Белок Клото относят к классу гормональных белков, он определяет функции и состояние многих обменных процессов и многих ионных каналов, функционирование ряда органов - паращитовидной железы, печени, сердца, поджелудочной железы [17]. После открытия гена Клото и его белка выяснилось, что наибольшее его содержание локализуется в почках, в связи с этим и основная часть научных исследований посвящена проблеме «почки и белок Клото» [18-21]. Вторым направлением является изучение замедления процессов старения [22; 23] и онкогенеза [24; 25].

Ассоциации полиморфизмов гена Клото и его белка с сердечно-сосудистой патологией в настоящее время представляют большой научный интерес и активно исследуются [26; 27]. Ряд экспериментальных публикаций дал основание предполагать, что белок Клото может подавлять окислительный стресс и воспаление - центральные процессы, которые прочно закрепились в развитии

сосудистой дисфункции, кальцификации и атеросклероза. По данным научных публикаций дефицит белка Клото в крови увеличивает образование эндогенных активных форм кислорода и усиливает окислительный стресс [28-31]. Дополнительно его защитное свойство на стенку сосуда обусловлено улучшением функции эндотелия и фибробластов [32; 33], уменьшением процессов воспаления [34]. Белок Клото играет роль в регуляции фосфорно-кальциевого обмена, снижение белка Клото в крови может иметь отношение к развитию кальциноза сосудов [35; 36]. В клинических исследованиях было показано, что низкие уровни белка Клото сопряжены как с повышенной заболеваемостью ИБС, так и с выраженностью атеросклеротического поражения артерий [26; 37-39]. Участие белка Клото в регулировании продукции оксида азота и ингибировании множества белков, включая ангиотензиноген, ренин, ангиотензинпревращающий фермент и рецептор ангиотензина II 1-го типа, может оказывать существенное влияние на артериальное давление [40]. По данным метаанализов получены довольно противоречивые ассоциации полиморфизмов гена Клото с сердечно-сосудистыми заболеваниями в различных этнических группах [41].

Белок Клото рассматривается как важный гуморальный фактор в системном метаболизме глюкозы in vitro и in vivo [42; 43]. После экспериментальных и клинических исследований было установлено, что низкий уровень белка Клото ассоциирован с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете и, возможно, может являться биомаркером сердечно-сосудистого риска [44].

Заключение: несмотря на проведенные исследования, данные об ассоциациях белка Клото и полиморфизмов гена Клото с ИБС и ее факторами риска малочисленны, а в некоторых случаях - противоречивы. Российскими учеными основное внимание уделяется изучению белка Клото при снижении почечной функции и нейродегенеративных заболеваниях [20; 45; 46]. Интересным представляется изучение концентрации белка Клото в крови у мужчин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и сахарным диабетом. Крайне актуальным является и поиск ассоциаций содержания белка Клото с

липидными показателями и такими факторами риска ССЗ как курение и физическая активность. Возможно, результаты данного исследования предоставят новую информацию для уточнения и дополнения уже известных механизмов развития этих заболеваний.

Цель исследования

Изучить содержание и ассоциации белка Клото в крови и полиморфизм гб9536314 гена Клото у мужчин разного возраста с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и сахарным диабетом, а также с кардиометаболическими факторами риска.

Задачи исследования

1. Исследовать особенности уровней белка Клото в крови и его ассоциации с кардиометаболическими факторами риска у мужчин с ишемической болезнью сердца.

2. Определить количественное содержание белка Клото в крови и его ассоциации с кардиометаболическими факторами риска у мужчин с артериальной гипертонией.

3. Изучить содержание белка Клото в крови и его ассоциации с кардиометаболическими факторами риска у мужчин с сахарным диабетом.

4. Определить частоту аллелей и генотипов полиморфизма ^9536314 гена Клото у мужчин в клинической группе и в популяционной группе европеоидного населения Западной Сибири. Выполнить анализ ассоциации аллелей и генотипов полиморфизма ^9536314 гена Клото с уровнем белка Клото в крови и рядом биохимических и клинических показателей.

Научная новизна исследования

Проведено исследование белка Клото в крови и полиморфизма гб9536314 гена Клото с целью выявления их ассоциаций с кардиометаболическими

факторами риска у мужчин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и сахарным диабетом.

Впервые в России показано, что у мужчин с ИБС уровни белка Клото в крови ниже при сниженной физической активности, ожирении, сахарном диабете и повышенном коэффициенте атерогенности в 2,2; 1,3; 1,2 и 1,3 раза соответственно. Обнаружено, что у мужчин с ИБС белок Клото имеет положительные корреляционные связи с возрастом и наличием регулярной физической активности; отрицательные корреляционные связи с систолическим артериальным давлением, сахарным диабетом, индексом массы тела и соотношением окружности талии к окружности бедер.

Впервые в России определены такие особенности ассоциаций белка Клото в крови у мужчин с ИБС и липидными нарушениями, как положительная корреляционная связь с ХС ЛВП и отрицательная связь с коэффициентом атерогенности, которые могут предполагать наличие антиатерогенных свойств у белка Клото у мужчин.

Изучены ранее не исследованные аспекты значений и изменений белка Клото при артериальной гипертонии. Выявлено, что белок Клото в крови мужчин с АГ значительно ниже при наличии ожирения, у лиц с низкой физической активностью и при сочетании с сахарным диабетом в 1,3; 2,2 и 1,4 раза соответственно. Обнаружено, что белок Клото у мужчин с АГ имеет положительную корреляцию с регулярной физической нагрузкой и обратные корреляции с сахарным диабетом и ожирением.

В России ранее не исследовалось содержание белка Клото у лиц с сахарным диабетом. Мы выявили, что содержание белка Клото у мужчин с сахарным диабетом 2 типа ниже в 1,4 раза, чем у мужчин без СД. У мужчин с СД белок Клото в крови значительно ниже у лиц среднего возраста или при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 см2 в 1,4 и в 4 раза соответственно. Обнаружено, что у мужчин с СД белок Клото имеет отрицательную корреляцию с наличием абдоминального ожирения.

Определена положительная ассоциация белка Клото с регулярной физической нагрузкой и обратные ассоциации с СД и ИМТ более или равно 30 кг/м2, вне зависимости от других факторов риска. При наличии в модели СД была установлена обратная ассоциация со СКФ менее 60 мл/мин/1,73 см2, при исключении из модели ИБС определялась прямая ассоциация с коэффициентом атерогенности более 3,5 ммоль/л.

Ранее в России не выполнялись исследования полиморфизмов гена Клото. Нами выполнен анализ частоты аллелей и генотипов полиморфизма ^9536314 гена Клото в популяционной группе европеоидного населения Западной Сибири. Впервые показано, что частота генотипов (ТТ, TG и GG) и аллелей (Т и G) полиморфизма ^9536314 гена Клото у мужчин клинической группы (с ИБС и с АГ) статистически значимо не отличается по распространенности генотипов (ТТ, TG и GG) и аллелей (Т и G) полиморфизма ^9536314 гена Клото от популяционной группы европеоидного населения Западной Сибири, популяций Западной и Восточной Европы. Уровни белка Клото в крови у мужчин с ИБС и АГ не различаются в аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной моделях для генотипов полиморфизма ^9536314 гена Клото.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты изучения содержания белка Клото в крови позволили прийти к выводу, что у мужчин с ИБС и со сниженной физической активностью или с ожирением, или с сахарным диабетом 2 типа, или с повышенным уровнем коэффициента атерогенности содержание белка Клото в крови снижено.

Также показано, что уровень белка Клото в крови ниже у мужчин с артериальной гипертонией в сочетании со сниженной физической активностью или с ожирением, или с сахарным диабетом 2 типа.

Определено, что у мужчин с сахарным диабетом 2 типа содержание белка Клото в крови значительно ниже, чем у мужчин без сахарного диабета. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у мужчин с сахарным диабетом 2 типа содержание белка Клото в крови снижено в 4 раза и ассоциировано

со скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 см2. Что является неблагоприятным фактором в отношении функции почек.

Практической значимостью исследования являются результаты, указывающие, на важность измерения уровня в крови белка Клото у мужчин с СД 2 типа, так как его значение менее или равно 118 пг/мл ассоциировано со сниженной СКФ. Кроме того, мужчинам с ишемической болезнью сердца и с артериальной гипертонией рекомендуется соблюдать регулярный режим физической активности, контролировать массу тела и содержание глюкозы в крови для предотвращения снижения уровня белка Клото.

Дизайн и методы исследования

Дизайном диссертационной работы является одномоментное клиническое наблюдательное исследование. Всего в исследование включено 178 мужчин в возрасте 50-65 и старше 80 лет. Все пациенты проходили общеклиническое и клинико-инструментальное обследование, у них осуществлялся забор крови для лабораторных и биохимических анализов.

В работе использовались общие методы эмпирического исследования (описание, измерение, сравнение); специальные методы исследования - метод опроса; методы клинического исследования - антропометрический, инструментальный; лабораторные методы исследования. Применены методы описательной и сравнительной статистики.

Положения, выносимые на защиту

1. У мужчин с ИБС и у мужчин с АГ уровни в крови белка Клото более низкие при наличии у них сниженной физической активности или сахарного диабета или ожирения.

2. У мужчин с СД уровни белка Клото в крови ниже, особенно у лиц со снижением скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 см2, чем у мужчин без СД.

3. Уровни белка Клото прямо ассоциированы с наличием регулярной физической нагрузки и обратно ассоциированы с наличием ожирения, сахарного диабета и со снижением СКФ менее 60 мл/мин/1,73 см2.

4. Частота аллелей и генотипов полиморфизма ^9536314 гена Клото у мужчин с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией не отличается по распространенности аллелей и генотипов от популяции Западной Сибири, популяций Западной и Восточной Европы.

Степень достоверности

Материалы, представленные в диссертации, основаны на обследовании 98 пациентов (с ишемической болезнью сердца). Объем выборки рассчитывался при помощи формулы:

N = 2*^2 + Ър)2/(8Б/ё)2, (1)

где: N - рассчитываемый объем выборки;

Ъа/2 и Ъ„ - значения распределения при вероятности а/2 и в соответственно;

ё - клинически значимая разность групповых средних значений;

ББ - среднеквадратическое отклонение.

Клинически значимая разность групповых значений и среднеквадратичное отклонение были взяты из имеющихся данных литературы по исследованиям белка Клото [47; 48]. По этой формуле минимальный объем выборки пациентов с ишемической болезнью сердца составил 90 человек.

Для изучения частоты распространенности аллелей и генотипов полиморфизма ^9536314 гена Клото в европеоидной популяции Западной Сибири сформирована выборка методом случайных чисел из 219 человек. Объем выборки рассчитывался с использованием формулы [49]:

Итт = 15.4*(р*(1-р))^2,

(2)

где: p - ожидаемое значение вероятности случайного события - 15 % (0,15) по базе данных gnomAD [50];

W - ширина доверительного интервала для значения вероятности (0,1).

По этой формуле минимальный необходимый объем выборки для проведения молекулярно-генетического анализа популяции взрослого населения г. Новосибирска составил 196 человек.

Достоверность результатов диссертации обусловлена адекватно поставленными задачами в соответствии с целью работы, использовании современных клинических и лабораторных методик. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ IBM SPSS Statistics (версия 20.0). Степень достоверности считали статистически значимыми при (р < 0,05).

Апробация работы

Результаты работы представлены и обсуждены автором на: Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2018; Санкт Петербург, 2021); на Конгрессах Европейского общества по атеросклерозу (Маастрихт, 2019; виртуальных конгрессах 2020, 2021). Апробация диссертационной работы проведена на межлабораторном семинаре «НИИТПМ - филиал ИЦиГ СО РАН» 27.04.2021 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ: 6 статей в центральных российских журналах, рекомендованных Перечнем Высшей аттестационной комиссии Российской Федерации, из них 1 статья в журнале, входящем в международную реферативную базу данных и систем цитирования (Scopus).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 таблицами и 7 рисунками. Состоит из введения, обзора

литературы, главы материалы и методы исследования, главы результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы и списка иллюстративного материала. Список цитируемой литературы включает 235 источника, в том числе 28 российских и 207 зарубежных.

Личный вклад автора

Автором лично набраны и клинически обследованы пациенты для исследования. Подготовлены образцы крови для биохимических, иммуноферментных и молекулярно-генетических исследований. Автором создана база данных на основании протоколов и полученных результатов, проведены статистическая обработка материала, анализ и научная интерпретация полученных результатов. В соавторстве были написаны и опубликованы все печатные работы в журналах, рекомендованных перечнем ВАК, в которых отражены полученные результаты.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История открытия гена и белка Клото

В 1997 году профессор Киго-о М. с соавторами идентифицировали новый ген, который был назван Клото. Изначально исследование ограничивалось изучением трансгенных мышеи, экспрессирующих натрии-протонныи обменник. Японскими исследователями случайно был поврежден локус соседнего гена, и мыши, в дальнейшем именуемые мышами Клото, показали поразительный феномен, напоминающий старение человека [16]. В 1998 году профессор Ма1Битига У. й а1. идентифицировали ген Клото у человека [51].

Название гена Клото происходит от греческой богини Клото (дочери Зевса и Фемиды). В греческой мифологии богини Клото, Лахесис и Атропос определяли продолжительность жизни каждого смертного. Считалось, что Клото вращает нить жизни, Лахесис определяет длину, а Атропос разрезает [15].

Второе название этого гена - «супрессор старения». Сначала профессор Киго-о М. обнаружил, что ген Клото поставляет организму некий белок (белок Клото), который действует как гормон, тормозящий процессы старения. Позже в опытах было определено, что мыши, которые не экспрессируют белок Клото, развиваются обычным образом до 3-4 недель после рождения, но затем у них проявляются симптомы, напоминающие преждевременное старение человека, включая кальцификацию мягких тканей, атеросклероз, атрофию кожи, дисплазию гонад, бесплодие, гипогликемию, тяжелую гиперфосфатемию, остеопороз, эмфизему и сокращение продолжительности жизни [16]. Мыши, гомозиготные по гипоморфному аллелю Клото, умирают в возрасте 8-15 недель. Несмотря на патоморфологические исследования, непосредственная причина смерти остается неясной, так как каждая из этих патологий не является фатальной сама по себе. С другой стороны, гиперэкспрессия гена Клото у трансгенных мышей замедляла процесс старения и увеличивала продолжительность жизни на 20 и 30 % у самок и самцов соответственно. Белок Клото также называется а-Клото, чтобы отличить

его от двух других пространственных конформаций (бета-Клото и гамма-Клото, открытых позднее) [17]. При последующем изучении, оказалось, что этот белок блокирует внутриклеточные химические сигналы, которые передаются посредством инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). Известно, что повышенная чувствительность к инсулину ускоряет износ клеток. Опыты на грызунах показали, что уровень инсулина в крови трансгенных мышей был гораздо выше, чем в контрольной группе, а у мышей, лишенных гена Клото, напротив, значительно ниже нормального уровня [52; 53].

В дальнейших исследованиях обнаружили новые механизмы, с помощью которых белок Клото борется с процессами старения. Как оказалось, Клото повышает сопротивляемость клеток к так называемому «оксидантному стрессу» -процессу избыточного накопления внутри клеток свободных радикалов, вызывающих повреждение таких важных биологических макромолекул, как ДНК, липиды и белки, что является патогенетическим звеном старения организма. Клото повышает способность клеток к самостоятельному подавлению окисления за счет выработки марганец-суперокисид-дисмутазы - необходимого антиоксиданта, количество которого в организме, как известно, уменьшается с возрастом. Этот фермент, который обычно находят в клеточных митохондриях, выполняет свою защитную функцию за счет гидролиза вредных супероксидов и превращения их в менее опасный пероксид водорода [54; 55].

Учёные отмечают, что ген Клото представляет собой тот редчайший случай, когда один-единственный ген существенным образом влияет на продолжительность жизни и связанные с этим физиологические процессы. Обычно такие сложные процессы в организме регулируются множеством генов и роль каждого из них сравнительно невелика.

1.2 Структура и места экспрессии белка Клото в организме

Ген Клото (Klotho gene, Gene ID: 9365) находится в хромосомной области 13q13.1, состоит из шести экзонов [56]. Он кодирует белок Клото, который

представляет собой мембранный белок I типа, связанный с бета-глюкозидазами [57; 58], состоящий из 1012 аминокислот и расположенный на плазматической мембране [16] и в аппарате Гольджи [22; 59]. Внутриклеточный домен очень короткий (около 10 аминокислот), функциональные домены отсутствуют. Внеклеточный домен располагает двумя повторами: KL1 и KL2, имеющими гомологию аминокислотной последовательности гликозидаз семейства 1, которые гидролизуют в-гликозидную связь в сахаридах, гликопротеинах и гликолипидах [60; 61]. Несмотря на гомологию аминокислотных последовательностей к гликозидазе, ферментативная активность гликозидазы в рекомбинантном белке Клото не обнаруживается, вероятно, потому, что ответственные аминокислотные остатки в предполагаемых активных центрах белка Клото отличаются от таковых у ферментов в-гликозидазы [62].

Внеклеточный компонент Клото расщепляется мембранными протеазами, такими как ADAM 10 и ADAM 17, и высвобождается в биологические жидкости [58; 59; 61] (рисунок 1).

Рисунок 1 - Семейство белков Клото: а-Клото, в-Клото, у-Клото [75]

Секретируемый белок Клото обнаруживается в крови, моче и цереброспинальной жидкости [60]. Белок Клото функционирует как эндокринный, аутокринный и паракринный гормон на клетках-мишенях [17; 59; 61]. Кроме того,

секретируемый белок Клото генерируется путем альтернативной транскрипции гена Клото [67].

Белок Клото продуцируется в некоторых тканях и типах клеток. Преимущественное место экспрессии - дистальные извитые канальцы почек и сосудистое сплетение головного мозга [16]. Также его можно найти в почечных проксимальных канальцах [68], паращитовидной железе [69; 70] и органах репродуктивной системы, включая яичники, яички и плаценту [16]. Недавно было обнаружено, что белок Клото локально экспрессируется в адвентициальной области аорты, поддерживая сосудистый защитный эффект [71]. В настоящее время обновляется список тканеспецифических экспрессий Клото.

Другие пространственные конформации Клото, а именно бета и гамма Клото, также относятся к первому типу трансмембранных белков [72]. в-Клото состоит из домена, содержащего в-гликозидазу (домены КЬ 1 и 2), он разделяет 42 % гомологий аминокислотной последовательности с а-Клото. в-Клото экспрессируется в основном в печени, а также в желудочно-кишечном тракте, селезенке и почках [73]. у-Клото, более короткий трансмембранный белок типа 1, состоит из 1-гликозидазоподобного внеклеточного домена (домена КЬ1) и короткого внутриклеточного домена. у-Клото экспрессируется в почках и коже [74]. Белок альфа Клото присутствует в секретируемой (или растворимой) форме, однако, до сих пор остается мало сообщений о растворимой форме в и у-Клото [24; 72].

1.3 Функции белка Клото

Трансмембранный белок Клото

Белок Клото образует обязательный рецепторный комплекс с рецепторами фактора роста фибробластов (ФРФ), тем самым обеспечивая избирательное сродство связывания рецептора ФРФ с эндокринным фактором роста фибробластов [76; 77].

Белок Клото формирует комплексы с различными рецепторами ФРФ (FGFR1c, FGFR3c и FGFR4) и селективно избирает по аффинности к ФРФ 23 -гормону, который продуцируется в костной ткани. Клото является корецептором для ФРФ 23, обеспечивая его связь с рецептором. ФРФ 23, действующий на комплекс Клото-FGFRs, играет важную роль в гомеостазе кальция и фосфора [67; 78].

ФРФ 23 не только ингибирует производство неорганического фосфата и обратного захвата в почечных проксимальных канальцев путем ингибирования котранспортеров натрия-фосфата типа II (КаРьИа), но и подавляет 1-альфа-гидроксилазу. 1-альфа-гидроксилаза является ключевым ферментом для синтеза биологически активного 1,25-дигидроксивитамина D3 (кальцитриол), который стимулирует всасывание фосфатов в кишечнике. Мембранно-связанный белок Клото участвует в функционировании ФРФ 23, тем самым способствуя его экскреции с мочой, за которой следует низкая концентрация фосфатов в крови. Кроме того, ФРФ 23, действующий на комплекс Клото-FGFRs на базолатеральной стороне, стимулирует реабсорбцию кальция в почках посредством переходного рецепторного потенциального канала 5 (ТЯРУ5), который выражается в апикальной мембране дистального извитого канальца [79; 80].

Таким образом, мембранно-связанный Клото функционирует как обязательный ко-рецептор для ФРФ 23 и регулирует гомеостаз фосфатов и кальция. Секреция ФРФ 23 строго регулируется различными факторами, включая вышеназванный белок Клото, паратиреоидный гормон, витамин D, фосфор и кальций. Отрицательное действие на организм оказывает как его генетически детерминированное повышение (аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит), так и снижение активности (семейный опухолевый кальциноз). Интересно, что при снижении количества белка Клото индуцируется повышение ФРФ 23, что, как предполагается, и оказывает отрицательные эффекты, выражающиеся в патологии почек, сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы. Как показали предыдущие исследования, повышенный уровень ФРФ 23 может являться предиктором скорой смерти при различных заболеваниях [81-84].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тимощенко Ольга Владимировна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации / С. А. Бойцов, Н. В. Погосова, М. Г. Бубнова [и др.]. -DOI: 10.15829/1560-4071-2018-6-7-122. - Текст : электронный // Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т. 23, № 6. - С. 7-122. -URL: https://www.elibrary.ru/download/elibrary_35212987_59806191 (дата обращения: 21.07.2021).

2. Социально-экономическое положение России: доклад за январь - июнь 2019 г. / Федеральная служба государственной статистики. - Москва, 2019. -URL: https://www.gks.ru/free_doc/doc_2019/social/osn-06-2019.pdf (дата обращения: 11.01.2021). - Текст : электронный.

3. Об актуальных проблемах борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями / О. Б. Аникеева, О. В. Павленко, С. Н. Титов, Е. А. Фалецкая. -Москва, 2015. - 108 с. - URL: http://council.gov.ru/media/files/vDAae8RlETGBbkL MU1OAkE2keXyvvYi5. pdf (дата обращения: 11.06.2021). - Текст : электронный.

4. Чазова, И. Е. Опыт борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России / И. Е. Чазова, Е. В. Ощепкова // Аналитический вестник. - 2015. - № 44 (597).

- С. 4-8.

5. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data / P. M. Kearney, M. Whelton, K. Reynolds [et al.]. - DOI: 10.1016/S0140-6736(05)17741-1. -Text : electronic // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 217-223. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 15652604/ (date of access: 18.07.2021).

6. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Российские рекомендации VI пересмотр / М. В. Ежов, И. В. Сергиенко, В. В. Кухарчук [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии.

- 2017. - № 3. - С. 5-22.

7. Emerging Risk Factors Collaboration : Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies / N. Sarwar, P. Gao, S. R. Seshasai [et al.]. - DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60484-9.

- Text : electronic // Eur. J. Epidemiol. - 2010. - Vol. 22, N 12. - P. 2215-2222. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17876711/ (date of access: 18.07.2021).

8. Диабет (11 января 2021) : Всемирная организация здравоохранения. -URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/diabetes (дата обращения: 21.09.2021). - Текст электронный.

9. The Role of Lipids and Lipoproteins in Atherosclerosis / M. R. F. Linton, P. G. Yancey, S. S. Davies [et al.]. - Text : electronic // Endotext [Internet]. - South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26844337/ (date of access: 18.09.2021).

10. Эндотелиальная дисфункция, гипертония, атеросклероз / Ю. П. Никитин, К. Ю. Николаев, Ю. И. Рагино [и др.]. - Новосибирск : Изд-во СО РАН, 2014. - 132 с.

- ISBN 978-5-7692-1382-3.

11. Inflammation and its resolution in atherosclerosis: mediators and therapeutic opportunities / M. Bäck, A. Jr. Yurdagul, I. Tabas. - DOI: 10.1038/s41569-019-0169-2. -Text : electronic // Nat. Rev. Cardiol. - 2019. - Vol. 16, N 7. - P. 389-406. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30846875/ (date of access: 18.09.2021).

12. Donato, A. J. Mechanisms of Dysfunction in the Aging Vasculature and Role in Age-Related Disease / A. J. Donato, D. R. Machin, L. A. Lesniewski. -DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.118.312563. - Text : electronic // Circ. Res. - 2018. -Vol. 123, N 7. - P. 825-848. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30355078/ (date of access: 18.09.2021).

13. Wolf, D. Immunity and Inflammation in Atherosclerosis / D. Wolf, K. Ley. -DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313591. - Text : electronic // Circ. Res. - 2019. -Vol. 124, N 2. - P. 315-327. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30653442/ (date of access: 18.09.2021).

14. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel / J. Boren, M. J. Chapman, R. M. Krauss [et al.]. - DOI: 10.1093/eurheartj/ehz962/. - Text : electronic // Eur. Heart J. - 2020. -Vol. 41, N 24. - P. 2313-2330. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32052833/ (date of access: 18.09.2021).

15. Uncoupling fate: Klotho-Goddess of fate and regulator of life and ageing / M. Lichtenauer, A. K. Altwein, K. Kopp, H. Salmhofer. - DOI: 10.1111/ajag.12772. -Text : electronic // Australas. J. Ageing. - 2020. - Vol. 39, N 2. - P. 161-163. -URL: https://www.researchgate.net/publication/343085395 (date of access: 18.09.2021).

16. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing / M. Kuro-o, Y. Matsumura, H. Aizawa [et al.]. - DOI: 10.1038/36285. - Text : electronic // Nature. - 1997. - Vol. 390. - P. 45-51. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov /9363890/ (date of access: 18.09.2021).

17. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho / H. Kurosu, M. Yamamoto, J. D. Clark [et al.]. - DOI: 10.1126/science.1112766. - Text : electronic // Science. - 2005. - Vol. 309. - P. 1829-1833. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16123266/ (date of access: 27.09.2021).

18. Determinants of cardiovascular disease and other non-communicable diseases in Central and Eastern Europe: rationale and design of the HAPIEE study / A. Peasey, M. Bobak, R. Kubinova [et al.]. - DOI: 10.1186/1471-2458-6-255. - Text : electronic // BMC Public Health. - 2006. - N 6. - P. 255. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov /17049075/ (date of access: 27.09.2021).

19. In vivo AAV delivery of glutathione reductase gene attenuates anti-aging gene klotho deficiency-induced kidney damage / D. Gao, S. Wang, Y. Lin, Z. Sun. -DOI: 10.1016/j.redox.2020.101692. - Text : electronic // Redox Biol. - 2020. - Vol. 37. -P. 101692. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32863229/ (date of access: 27.09.2021).

20. Милованова, Л. Ю. Нарушения минерального и костного обмена при хронической болезни почек : роль фактора роста фибробластов-23, клото и склеростина / Л. Ю. Милованова, Ю. С. Милованов. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018.

- 143 с. - ISBN 978-5-9704-4388-0.

21. Inflammation and Premature Ageing in Chronic Kidney Disease / T. Ebert, S. C. Pawelzik, A. Witasp [et al.]. - DOI: 10.3390/toxins12040227. - Text : electronic // Toxins (Basel). - 2020. - Vol. 12, N 4. - P. 227. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32260373/ (date of access: 27.09.2021).

22. Towards Age-Related Anti-Inflammatory Therapy: Klotho Suppresses Activation of ER and Golgi Stress Response in Senescent Monocytes / J. Mytych, P. Solek, A. B^dzinska [et al.]. - DOI: 10.3390/cells9020261. - Text : electronic // Cells. - 2020. -Vol. 9, N 2. - P. 261. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31972978/ (date of access: 27.09.2021).

23. Klotho: An Elephant in Aging Research / A. Cheikhi, A. Barchowsky, A. Sahu [et al.]. - DOI: 10.1093/gerona/glz061. - Text : electronic // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. - 2019. - Vol. 74, N 7. - P. 1031-1042. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30843026/ (date of access: 27.09.2021).

24. y-Klotho is correlated with resistance to docetaxel in castration-resistant prostate cancer / K. Onishi, M. Miyake, S. Hori [et al.]. - DOI: 10.3892/ol.2020.11308. -Text : electronic // Oncol. Lett. - 2020. - Vol. 19, N 3. - P. 2306-2316. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32194730/ (date of access: 27.09.2021).

25. Li, Y. Overexpression of klotho suppresses growth and pulmonary metastasis of osteosarcoma in vivo / Y. Li, H. J. Xiao, F. Xue. -DOI: 10.1590/1678-4685-GMB-2019-0229. - Text : electronic // Genet. Mol. Biol. - 2020.

- Vol. 43, N 2. - P. e20190229. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32614356/ (date of access: 27.09.2021).

26. The Biological Role of Klotho Protein in the Development of Cardiovascular Diseases / A. Olejnik, A. Franczak, A. Krzywonos-Zawadzka [et al.]. -

DOI: 10.1155/2018/5171945. - Text : electronic // Biomed. Res. Int. - 2018. - eCollection 2018. - P. 5171945. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30671457/ (date of access: 27.09.2021).

27. Klotho gene polymorphisms are associated with healthy aging and longevity: Evidence from a meta-analysis / Z. Zhu, W. Xia, Y. Cui [et al.]. -DOI: 10.1016/j.mad.2018.12.003. - Text : electronic // Mech. Ageing. Dev. - 2019. -Vol. 178. - P. 33-40. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30633899/ (date of access: 27.09.2021).

28. Loss of Kitlow progenitors, reduced stem cell factor and high oxidative stress underlie gastric dysfunction in progeric mice / F. Izbeki, D. T. Asuzu, A. Lorincz [et al.]. -DOI: 10.1113/jphysiol.2010.191023. - Text : electronic // Physiol. - 2010. - Vol. 588. -P. 3101-3117. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20581042/ (date of access: 27.09.2021).

29. Suppression of Apoptosis in Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVECs) by Klotho Protein is Associated with Reduced Endoplasmic Reticulum Oxidative Stress and Activation of the PI3K/AKT Pathway / W. Cui, B. Len, W. Liu, G.-P. Wang. - DOI: 10.12659/MSM.911202. - Text : electronic // Med. Sci. Monit. - 2018. - Vol. 24, P. 8489-8499. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30471224/ (date of access: 27.09.2021).

30. Nrf2 dysfunction and impaired cellular resilience to oxidative stressors in the aged vasculature: from increased cellular senescence to the pathogenesis of age-related vascular diseases / Z. Ungvari, S. Tarantini, A. Nyul-Toth [et al.]. -DOI: 10.1007/s11357-019-00107-w. - Text : electronic // Geroscience. - 2019. - Vol. 41, N 6. - P. 727-738. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31655958/ (date of access: 27.09.2021).

31. Klotho attenuates angiotensin II induced cardiotoxicity through suppression of necroptosis and oxidative stress / S. Yu, H. Yang, X. Guo, Y. Sun. -DOI: 10.3892/mmr.2020.11705. - Text : electronic // Mol. Med. Rep. - 2021. - Vol. 23,

N 1. - P. 66. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33215215/ (date of access: 27.09.2021).

32. Klotho modulates FGF23-mediated NO synthesis and oxidative stress in human coronary artery endothelial cells / B. Richter, J. Haller, D. Haffner, M. Leifheit-Nestler. - DOI: 10.1007/s00424-016-1858-x. - Text : electronic // Pflügers Arc. - 2016. - Vol. 468, N 9. - P. 1621-1635. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 27448998/ (date of access: 27.09.2021).

33. Klotho: A Major Shareholder in Vascular Aging Enterprises / K. Lim, A. Halim, T. S. Lu [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms20184637. - Text : electronic // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, N 18. - P. 4637. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31546756/ (date of access: 27.09.2021).

34. Papaconstantinou, J. The Role of Signaling Pathways of Inflammation and Oxidative Stress in Development of Senescence and Aging Phenotypes in Cardiovascular Disease / J. Papaconstantinou. - DOI: 10.3390/cells8111383. - Text : electronic // Cells. -2019. - Vol. 8, N 11. - P. 1383. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31689891/ (date of access: 23.09.2021).

35. Vascular klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23 / K. Lim, T. Lu, G. Molostvov [et al.]. - DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.053405. -Text : electronic // Circulation. - 2012. - 2019. - Vol. 125, N 18. - P. 2243-2255. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22492635/ (date of access: 02.10.2021).

36. Yu, L. Roles of klotho and stem cells in mediating vascular calcification (Review) / L. Yu, M. Li. - DOI: 10.3892/etm.2020.9252. - Text : electronic // Exp. Ther. Med. - 2020. - Vol. 20, N 6. - P. 124. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33005250/ (date of access: 02.10.2021).

37. Plasma klotho and cardiovascular disease in adults / R. D. Semba, A. R. Cappola, K. Sun [et al.]. - DOI: 10.1111/j.1532-5415.2011.03558.x. -

Text : electronic // J. Am. Geriatr. Soc. - 2011. - Vol. 59. - P. 1596-1601. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21883107/ (date of access: 02.10.2021).

38. Plasma klotho and mortality risk in older community-dwelling adults / R. D. Semba, A. R. Cappola, K. Sun [et al.]. - DOI: 10.1093/gerona/glr058. -Text : electronic // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. - 2011. - Vol. 66. - P. 794-800. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21474560/ (date of access: 02.10.2021).

39. Klotho protein contributes to cardioprotection during ischaemia/reperfusion injury / A. Olejnik, A. Krzywonos-Zawadzka, M. Banaszkiewicz, I. Bil-Lula. -DOI: 10.1111/jcmm.15293. - Text : electronic // J. Cell. Mol. Med. - 2020. - Vol. 24, N 11. - P. 6448-6458. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32319182/ (date of access: 02.10.2021).

40. Freundlich, M. Fibroblast growth factor 23-Klotho and hypertension: experimental and clinical mechanisms / M. Freundlich, G. Gamba, B. Rodriguez-Iturbe. -DOI: 10.1007/s00467-020-04843-6. - Text : electronic // Pediatr. Nephrol. - 2021. -Vol. 36. - P. 3007-3022. - URL: https://link.springer.com/content/pdf/ 10.1007%2Fs00467-020-04843-6.pdf (date of access: 02.10.2021).

41. Association of Klotho single nucleotide polymorphisms with cardiovascular diseases: a systematic review and meta-analysis / H. Zhang, Y. Shi, F. Ma [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2017. - Vol. 10, N 3. - P. 5721-5741.

42. Klotho induces insulin resistance possibly through interference with GLUT4 translocation and activation of Akt, GSK3ß, and PFKfß3 in 3T3-L1 adipocyte cells / M. Hasannejad, S. Z. Samsamshariat, A. Esmaili, A. Jahanian-Najafabadi. -DOI: 10.4103/1735-5362.263627. - Text : electronic // Res. Pharm. Sci. - 2019. - Vol. 14, N 4. - P. 369-377. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31516514/ (date of access: 02.10.2021).

43. Dietary and genetic evidence for enhancing glucose metabolism and reducing obesity by inhibiting Klotho functions / M. Ohnishi, S. Kato, J. Akiyoshi [et al.]. -DOI: 10.1096/fj.10-167056. - Text : electronic // FASEB J. - 2011. - Vol. 25. -

P. 2031-2039. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21382979/ (date of access: 02.10.2021).

44. Circulating Klotho levels can predict long-term macrovascular outcomes in type 2 diabetic patients / H. C. Pan, K. M. Chou, C. C. Lee [et al.]. -DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.07.006. - Text : electronic // Atherosclerosis. - 2018. -Vol. 276. - P. 83-90. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30048945/ (date of access: 02.10.2021).

45. Белок а-клото при нейродегенеративных и психических заболеваниях / Т. А. Прохорова, И. С. Бокша, О. К. Савушкина [и др.]. -DOI: 10.17116/jnevro201911901180. - Текст : электронный // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2019. - Т. 119, № 1. - С. 80-88. -URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=36957524 (дата обращения: 21.07.2021).

46. Белок Klotho, фактор роста фибробластов 23 и почечная экскреция кальция на начальных стадиях экспериментальной хронической болезни почек / E. О. Богданова, О. В. Галкина, И. М. Зубина [и др.]. - Текст : электронный // Нефрология. - 2018. - Т. 22, № 6. - С. 70-76. -URL: https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-70-76 (дата обращения: 21.07.2021).

47. Low serum level of Klotho is an early predictor of atherosclerosis / N. Keles, M. Caliskan, B. Dogan [et al.]. - DOI: 10.1620/tjem.237.17. - Text : electronic // Tohoku J. Exp. Med. - 2015. - Vol. 237, N 1. - P. 17-23. -URL: https://www.researchgate.net/publication/281140750 (date of access: 02.10.2021).

48. Klotho, fibroblast growth factor-23, and the renin-angiotensin system - an analysis from the PEACE trial / B. A. Bergmark, J. A. Udell, D. A. Morrow [et al.]. -DOI: 10.1002/ejhf.1424. - Text : electronic // Eur. J. Heart Fail. - 2019. - Vol. 21, N 4. -P. 462-470. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30773798/ (date of access: 02.10.2021).

49. Bland, M. An Introduction to Medical Statistics / M. Bland. - 3 rd. ed. Oxford : Oxford University Press, 2000. - 410 p. - ISBN-13: 978-0192632692.

50. The Genome Aggregation Database : gnomAD browser. -URL: https://gnomad.broadinstitute.org/variant/13-33628138-T-G?dataset=gnomad_r2_1 (date of access: 02.02.2021). - Text : electronic.

51. Identification of the human klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted klotho protein / Y. Matsumura, H. Aizawa, T. Shiraki-Iida [et al.]. -DOI: 10.1006/bbrc.1997.8019. - Text : electronic // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1998. - Vol. 242, N 3. - P. 626-630. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9464267/ (date of access: 02.10.2021).

52. Xu, Y. Molecular Basis of Klotho: From Gene to Function in Aging / Y. Xu, Z. Sun. - DOI: 10.1210/er.2013-1079. - Text : electronic // Endocr. Rev. - 2015. - Vol. 36, N 2. - P. 174-193. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25695404/ (date of access: 02.10.2021).

53. EGCG Attenuates Renal Damage via Reversing Klotho Hypermethylation in Diabetic db/db Mice and HK-2 Cells / X. Z. Yang, B. Zhang, X. Tong [et al.]. -DOI: 10.1155/2020/6092715. - Text : electronic // Oxid. Med. Cel. Longev. - 2020. -eCollection 2020. - P. 1-17. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32908633/ (date of access: 02.10.2021).

54. Recombinant Klotho Protects Human Periodontal Ligament Stem Cells by Regulating Mitochondrial Function and the Antioxidant System during H202-Induced Oxidative Stress / H. Chen, X. Huang, C. Fu [et al.]. - DOI: 10.1155/2019/9261565. -Text : electronic // Oxid. Med. Cel. Longev. - 2019. - eCollection 2019. - 20. - P. 1-14. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31885825/ (date of access: 02.10.2021).

55. Ginseng increases Klotho expression by FoxO3-mediated manganese superoxide dismutase in a mouse model of tacrolimus-induced renal injury / S. W. Lim, Y. J. Shin, K. Luo [et al.]. - DOI: 10.18632/aging.102137. - Text : electronic // Aging

(Albany NY). - 2019. - Vol. 11, N 15 - P. 5548-5569. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31400753/ (date of access: 02.10.2021).

56. KL klotho [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI : Gene ID: 9365, updated on 26-Sep-2021 : Full Report. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9365 (date of access: 02.07.2021). - Text : electronic.

57. Structure of the mouse klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted protein / T. Shiraki-Iida, H. Aizawa, Y. Matsumura [et al.]. -DOI: 10.1016/s0014-5793(98)00127-6. - Text : electronic // FEBS Lett. - 1998. - Vol. 424, N 1-2. - P. 6-10. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537505/ (date of access: 02.10.2021).

58. Secreted and Transmembrane aKlotho Isoforms Have Different Spatio-Temporal Profiles in the Brain during Aging and Alzheimer's Disease Progression / A. Massó, A. Sánchez, L. Gimenez-Llort [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0143623. -Text : electronic // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, N 11. - P. e0143623. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26599613/ (date of access: 02.10.2021).

59. Sopjani, M. Klotho-Dependent Cellular Transport Regulation / M. Sopjani, M. Dermaku-Sopjani. - DOI: 10.1016/bs.vh.2016.02.003. - Text : electronic // Vitam. Horm. - 2016. - Vol. 101. - P. 59-84. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27125738/ (date of access: 02.08.2021).

60. New Insights into the Mechanism of Action of Soluble Klotho / G. D. Dalton, J. Xie, S.-W. An, C.-L. Huang // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2017. - N 8. - P. 323.

61. Kuro-o, M. Klotho and ßKlotho / M. Kuro-o. -DOI: 10.1007/978-1-4614-0887-1_2. - Text : electronic // Adv. Exp. Med. Biol. - 2012. -Vol. 728. - P. 25-40. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22396160/ (date of access: 02.08.2021).

62. Klotho is a novel beta-glucuronidase capable of hydrolyzing steroid beta-glucuronides / O. Tohyama, A. Imura, A. Iwano [et al.]. -DOI: 10.1074/jbc.M312392200. - Text : electronic // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279,

N 11. - P. 9777-9784. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14701853/ (date of access: 02.08.2021).

63. Shedding of klotho by ADAMs in the kidney / E. P. M. van Loon, W. P. Pulskens, E. A. E. van der Hagen [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2015. -Vol. 309, N 4. - P. F359-368.

64. Insulin stimulates the cleavage and release of the extracellular domain of Klotho by ADAM10 and ADAM17 / C. D. Chen, S. Podvin, E. Gillespie [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. - P. 19796-19801.

65. Secreted Klotho protein in sera and CSF: implication for post-translational cleavage in release of Klotho protein from cell membrane / A. Imura, A. Iwano, O. Tohyama [et al.] // FEBS Lett. - 2004. - Vol. 565. - P. 143-147.

66. alpha-Klotho as a regulator of calcium homeostasis / A. Imura, Y. Tsuji, M. Murata [et al.]. - DOI: 10.1126/science.1135901. - Text : electronic // Science. - 2007. -Vol. 316, N 5831. - P. 1615-1618. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17569864/ (date of access: 02.08.2021).

67. Regulation of fibroblast growth factor-23 signaling by klotho / H. Kurosu, Y. Ogawa, M. Miyoshi [et al.]. - DOI: 10.1074/jbc.C500457200. - Text : electronic // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281, N 10. - P. 6120-6123. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16436388/ (date of access: 02.08.2021).

68. Klotho: a novel phosphaturic substance acting as an autocrine enzyme in the renal proximal tubule / M. C. Hu, M. J. Shi, J. N. Zhang [et al.] // FASEB J. - 2010. Vol. 24. - P. 3438-3450.

69. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats / I. Z. Ben-Dov, H. Galitzer, V. Lavi-Moshayoff [et al.] // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 4003-4008.

70. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23 / I. Urakawa, Y. Yamazaki, T. Shimada [et al.]. - DOI: 10.1038/nature05315. -Text : electronic // Nature. - 2006. - Vol. 444, N 7120. - P. 770-774. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17086194/ (date of access: 02.08.2021).

71. Differential expression and regulation of Klotho by paricalcitol in the kidney, parathyroid, and aorta of uremic rats / C. S. Ritter, S. Zhang, J. Delmez [et al.]. -DOI: 10.1038/ki.2015.22. - Text : electronic // Kidney Int. - 2015. - Vol. 87, N 6. -P. 1141-1152. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25692955/ (date of access: 02.08.2021).

72. Fibroblast growth factor 23 and Klotho: physiology and pathophysiology of an endocrine network of mineral metabolism / M. C. Hu, K. Shiizaki, M. Kuro-o, O. W. Moe // Annu. Rev. Physiol. - 2013. - Vol. 75. - P. 503-533.

73. Molecular cloning and expression of a novel Klotho-related protein / K. Yahata, Mori, H. Arai [et al.] // J. Mol. Med. (Berlin, Germany). - 2000. - Vol. 78. -P. 389-394.

74. Identification of a novel mouse membrane-bound family 1 glycosidase-like protein, which carries an atypical active site structure / S. Ito, T. Fujimori, Y. Hayashizaki, Y. Nabeshima // Biochim. Biophys. Acta. - 2002. - Vol. 1576. - P. 341-345.

75. Мельник, А. А. Белок Клото и фактор роста фибробластов FGF 23 как маркеры хронической болезни почек / А. А. Мельник // Pochki. - 2017. - № 6. -C.132-138.

76. FGF/FGFR signaling in health and disease / Y. Xie, N. Su, J. Yang [et al.]. -DOI: 10.1038/s41392-020-00222-7. - Text : electronic // Signal Transduct. Target. Ther. -2020. - N 5. - P. 181. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32879300/ (date of access: 02.08.2021).

77. Research resource: Comprehensive expression atlas of the fibroblast growth factor system in adult mouse / K. Fon Tacer, A. L. Bookout, X. Ding [et al.]. -DOI: 10.1210/me.2010-0142. - Text : electronic // Mol. Endocrinol. - 2010. - Vol. 24, N 10. - P. 2050-2064. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20667984/ (date of access: 02.08.2021).

78. A systematic dissection of sequence elements determining ß-Klotho and FGF interaction and signaling / S. Y. Shi, Y.-W. Lu, J. Richardson [et al.]. -

DOI: 10.1038/s41598-018-29396-5. - Text : electronic // Scientific Rep. - 2018. - N 8. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30038432/ (date of access: 02.08.2021).

79. FGF23 promotes renal calcium reabsorption through the TRPV5 channel / O. Andrukhova, A. Smorodchenko, M. Egerbacher [et al.]. -DOI: 10.1002/embj.201284188. - Text : electronic // EMBO J. - 2014. - Vol. 33, N 3. -P. 229-246. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24434184/ (date of access: 12.08.2021).

80. Post-translational loss of renal TRPV5 calcium channel expression, Ca2+ wasting, and bone loss in experimental colitis / V. M. Radhakrishnan, R. Ramalingam, C. B. Larmonier // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 145. - P. 613-624.

81. Kuro-o, M. The FGF23 and Klotho system beyond mineral metabolism / M. Kuro-o // Clin. Exp. Nephrol. - 2017. - Vol. 21. - P. 64-69.

82. The Association between Biomarker Profiles, Etiology of Chronic Kidney Disease, and Mortality / D. Langsford, M. Tang, C. H. I. Hassan [et al.]. -DOI: 10.1159/000454991. - Text : electronic // Am. J. Nephrol. - 2017. - Vol. 45. -P. 226-234. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28147348/ (date of access: 12.08.2021).

83. FGF23 in Cardiovascular Disease: Innocent Bystander or Active Mediator? / R. Stöhr, A. Schuh, G. H. Heine, V. Brandenburg. - DOI: 10.3389/fendo.2018.00351. -Text : electronic // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2018. - N 9. - P. 351. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30013515/ (date of access: 12.08.2021).

84. Lanzani, C. Klotho: a link between cardiovascular and non-cardiovascular mortality / C. Lanzani, L. Citterio, G. Vezzoli. - DOI: 10.1093/ckj/sfaa100. -Text : electronic // Clin. Kidney J. - 2020. - Vol. 13, N 6. - P. 926-932. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33391735/ (date of access: 12.08.2021).

85. Correlates and Longitudinal Renal and Cardiovascular Implications of FGF23 Levels in HIV-Positive Individuals / M. G. Atta, M. M. Estrella, D. M. Fine [et al.]. -DOI: 10.1371/journal.pone.0155312. - Text : electronic // PLoS One. - 2016. - Vol. 13,

N 11. - P. e0155312. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27176000/ (date of access: 12.08.2021).

86. Erben, R. G. Alpha-Klotho's effects on mineral homeostasis are fibroblast growth factor-23 dependent / R. G. Erben // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2018. -Vol. 27. - P. 229-235.

87. Klotho, Aging, and the Failing Kidney / S. Buchanan, E. Combet, P. Stenvinkel, P. G. Shiels. - DOI: 10.3389/fendo.2020.00560. - Text : electronic // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2020. - N 11. - P. 560. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32982966/ (date of access: 12.08.2021).

88. Aging-related renal injury and inflammation are associated with downregulation of Klotho and induction of RIG-I/NF-kB signaling pathway in senescence-accelerated mice / Y. Zeng, P. H. Wang, M. Zhang, J. R. Du. -DOI: 10.1007/s40520-015-0371-y. - Text : electronic // Aging Clin Exp Res. - 2016. -Vol. 28, N 1. - P. 69-76. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25986237/ (date of access: 12.08.2021).

89. Quarles, L. D. Fibroblast growth factor 23 and a-Klotho co-dependent and independent functions / L. D. Quarles. - DOI: 10.1097/MNH.0000000000000467. -Text : electronic // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2019. - Vol. 28, N 1. - P. 16-25. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30451736/ (date of access: 12.08.2021).

90. Kuro-o, M. The Klotho proteins in health and disease / M. Kuro-o // Nat. Rev. Nephrol. - 2019. - Vol. 15, N 1. - P. 27-44.

91. Doi, S. Klotho inhibits transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) signaling and suppresses renal fibrosis and cancer metastasis in mice / S. Doi, Y. Zou, O. Togao // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286. - P. 8655-8665.

92. Klotho enhances FoxO3-mediated manganese superoxide dismutase expression by negatively regulating PI3K/AKT pathway during tacrolimus-induced oxidative stress / S. W. Lim, L. Jin, K. Luo [et al.]. - DOI: 10.1038/cddis.2017.365. -

Text : electronic // Cell Death Dis. - 2017. - Vol. 8, N 8. - P. e2972. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28771227/ (date of access: 12.08.2021).

93. MicroRNA-200c regulates KLOTHO expression in human kidney cells under oxidative stress / K. Morii, S. Yamasaki, S. Doi [et al.]. -DOI: 10.1371/journal.pone.0218468. - Text : electronic // PLoS One. - 2019. - Vol. 14, N 6. - P. e0218468. 2019. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31199854/ (date of access: 12.08.2021).

94. Modulation of Klotho expression in injured muscle perturbs Wnt signalling and influences the rate of muscle growth / S. S. Welc, M. Wehling-Henricks, M. Kuro-o [et al.]. - DOI: 10.1113/EP088142. - Text : electronic // Exp. Physiol. - 2020. - Vol. 105, N 1. -P. 132-147. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31724771/ (date of access: 12.08.2021).

95. Klotho/FGF23 and Wnt Signaling as Important Players in the Comorbidities Associated with Chronic Kidney Disease / J. R. Muñoz-Castañeda, C. Rodelo-Haad, M. V. Pendon-Ruiz de Mier [et al.]. - DOI: 10.3390/toxins12030185. - Text : electronic // Toxins (Basel). - 2020. - V0l. 16, N 3. - P. 185. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32188018/ (date of access: 12.08.2021).

96. Augmented Wnt signaling in a mammalian model of accelerated aging / H. Liu, M. M. Fergusson, R. M. Castilho [et al.]. - DOI: 10.1126/science.1143578. -Text : electronic // Science. - 2007. - Vol. 317, N 5839. - P. 803-806. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17690294/ (date of access: 11.08.2021).

97. Klotho ameliorates oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL)-induced oxidative stress via regulating LOX-1 and PI3K/Akt/eNOS pathways / Y. Yao, Y. Wang, Y. Zhang, C. Liu // Lipids Health Dis. - 2017. - Vol. 16. - P. 77.

98. Removal of sialic acid involving Klotho causes cell-surface retention of TRPV5 channel via binding to galectin-1 / S. K. Cha, B. Ortega, H. Kurosu, K. P. Rosenblatt. - DOI: 10.1073/pnas.0803223105. - Text : electronic // Proc. Natl. Acad.

Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, N 28. - P. 9805-9810. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18606998/ (date of access: 11.08.2021).

99. Targeting Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease / A. J. Nelson, P. Raggi, M. Wolf [et al.] // JACC Basic Transl. Sci. - 2020. - Vol. 5, N 4. - P. 398-412.

100. Klotho/fibroblast growth factor 23- and PTH-independent estrogen receptor-a-mediated direct downregulation of NaPi-IIa by estrogen in the mouse kidney / R. Webster, S. Sheriff, R. Faroqui [et al.] // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2016. -Vol. 311, N 2. - P. F249-F259.

101. Роль фактора роста фибробластов 23 и фактора Klotho в развитии минерально-костных нарушений при хронической болезни почек / А. А. Мелентьева, О. Ю. Барышева, Н. Н. Везикова, Л. М. Хейфец // Человек и его здоровье. - 2014. -№ 3. - С. 102-109.

102. Renal and extrarenal actions of Klotho / M. C. Hu, M. Kuro-o, O. W. Moe [et al.] // Semin. Nephrol. - 2013. - Vol. 33. - P. 118-129.

103. Mencke, R. The role of the anti-ageing protein Klotho in vascular physiology and pathophysiology / R. Mencke, J.-L. Hillebrands // Ageing Res. Rev. - 2017. - Vol. 35. -P. 124-146.

104. a-Klotho expression determines nitric oxide synthesis in response to FGF-23 in human aortic endothelial cells / C. P. Chung, Y. C. Chang, Y. Ding [et al]. -DOI: 10.1371/journal.pone.0176817. - Text : electronic // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, N 5. - P. e0176817. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28463984/ (date of access: 11.08.2021).

105. Vitamin D Attenuates Endothelial Dysfunction in Uremic Rats and Maintains Human Endothelial Stability / M. V. Cuenca, E. Ferrantelli, E. Meinster [et al.]. -DOI: 10.1161/JAHA.118.008776. - Text : electronic // J. Am. Heart Assoc. - 2018. -Vol. 7, N 17. - P. e008776. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30371149/ (date of access: 11.08.2021).

106. Hu, M. C. Role of aKlotho and FGF23 in regulation of type II Na-dependent phosphate co-transporters / M. C. Hu, M. Shi, O.W. Moe. -DOI: 10.1007/s00424-018-2238-5. - Text : electronic // Pflugers Arch. - 2019. - Vol. 471, N 1. - P. 99-108. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30506274/ (date of access: 11.08.2021).

107. Regulation of multiple ageing-like phenotypes by inducible klotho gene expression in klotho mutant mice / H. Masuda, H. Chikuda, T. Suga [et al.]. -DOI: 10.1016/j.mad.2005.07.007. - Text : electronic // Mech. Ageing Dev. - 2005. -Vol. 126, N 12. - P. 1274-1283. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16144705/ (date of access: 11.08.2021).

108. Improvement of multiple pathophysiological phenotypes of klotho (kl/kl) mice by adenovirus-mediated expression of the klotho gene / T. Shiraki-Iida, A. Iida, Y. Nabeshima [et al.] // J. Gene Med. - 2000. - N 2. - P. 233-242.

109. The Effect of Klotho Treatment on Atherogenesis, Blood Pressure, and Metabolic Parameters in Experimental Rodent Models / Y. Kamari, O. Fingrut, A. Shaish [et al.] // Horm. Metab. Res. - 2016. - Vol. 48, N 3. - Р. 196-200.

110. Biomarkers of frailty in older persons / L. Ferrucci, C. Cavazzini, A. Corsi [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2002. - Vol. 25, Suppl. 10. - P. 10-15.

111. Donato, A. J. Mechanisms of Dysfunction in the Aging Vasculature and Role in Age-Related Disease / A. J. Donato, D. R. Machin, L. A. Lesniewski. -DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.118.312563. - Text : electronic // Circ. Res. - 2018. -Vol. 123, N 7. - Р. 825-848. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30355078/ (date of access: 11.08.2021).

112. Klotho in cardiovascular disease: Current and future perspectives / J. Donate-Correa, E. Martín-Núñez, C. Mora-Fernández [et al.] // World J. Biol. Chem. -2015. - Vol. 6, N 4. - P. 351-357.

113. Чазова, И. Е. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации / И. Е. Чазова, Ю. В. Жернакова. -

DOI: 10.26442/2075082X.2019.1.190179. - Текст : электронный // Системные гипертензии. - 2019. - Т. 16, № 1. - С. 6-31. -URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=38690275 (дата обращения: 21.07.2021).

114. Guo, X. Increased Serum Klotho With Age-Related Aortic Stiffness and Peripheral Vascular Resistance in Young and Middle-Aged Swine / X. Guo, G. S. Kassab. -DOI: 10.3389/fphys.2020.00591. - Text : electronic // Front. Physiol. - 2020. - N 11. -P. 591. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32581850/ (date of access: 11.08.2021).

115. Activation of SIRT1 Attenuates Klotho Deficiency-induced Arterial Stiffness and Hypertension by Enhancing AMPKa Activity / D. Gao, Z. Zuo, J. Tian [et al.] // Hypertension. - 2016. - Vol. 68, N 5. - P. 1191-1199.

116. Klotho Ameliorates Kidney Injury and Fibrosis and Normalizes Blood Pressure by Targeting the Renin-Angiotensin System / L. Zhou, H. Mo, J. Miao [et al.]. -DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.08.004. - Text : electronic // Am. J. Pathol. - 2015. - Vol. 185, N 12. - P. 3211-3223. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26475416/ (date of access: 11.08.2021).

117. Klotho protein supplementation reduces blood pressure and renal hypertrophy in db/db mice, a model of type 2 diabetes / T. Takenaka, H. Kobori, T. Miyazaki [et al.] // Acta Physiol. - 2019. - Vol. 225, N 2. - P. e13190.

118. Klotho suppresses the renin-angiotensin system in adriamycin nephropathy / T. Takenaka, T. Inoue, T. Miyazaki [et al.]. - DOI: 10.1093/ndt/gfw340. - Text : electronic // Nephrol. Dial. Transplant. - 2017. - Vol. 32. - P. 791-800. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27798196/ (date of access: 11.08.2021).

119. Kuro-o, M. Overview of the FGF23-Klotho axis / M. Kuro-o // Pediatr. Nephrol. - 2010. - Vol. 25. - P. 583-590.

120. The role of klotho in chronic kidney disease / D. Zou, W. Wu, Y. He [et al.] // BMC Nephrol. - 2018. - Vol. 19. - P. 285.

121. Neyra, J. A. Potential Application of Klotho in Human Chronic Kidney Disease / J. A. Neyra, M. C. Hu // Bone. - 2017. - Vol. 100. - P. 41-49.

122. Reduced Klotho is associated with the presence and severity of coronary artery disease / J. F. Navarro-González, J. Donate-Correa, M. M. de Fuentes [et al.] // Heart. -2014. - Vol. 100. - P. 34-40.

123. Donate-Correa, J. Expression of FGF23/KLOTHO system in human vascular tissue / J. Donate-Correa, C. Mora-Fernández, R. Martínez-Sanz // Int. J. Cardiol. - 2013. -Vol. 165. - P. 179-1S3.

124. Correlation between KLOTHO gene and mild cognitive impairment in the Uygur and Han populations of Xinjiang / P. Abulizi, X.-H. Zhou, K. Keyimu [et al.]. -DOI: 10.1S632/oncotarget.20655. - Text : electronic // Oncotarget. - 2017. - Vol. S, N 43. -P. 75174-751S5. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/290SSS55/ (date of access: 11.0S.2021).

125. Association of human aging with a functional variant of klotho / D. E. Arking, A. Krebsova, M. Macek [et al.]. - DOI: 10.1073/pnas.0224S4299. - Text : electronic // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99, N 2. - P. S56-S61. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11792S41/ (дата обращения: 21.07.2021).

126. KLOTHO genotype and cognitive ability in childhood and old age in the same individuals / I. J. Deary, S. E. Harris, H. C. Fox [et al.]. -DOI: 10.1016/j.neulet.2004.12.005. - Text : electronic // Neurosci. Lett. - 2005. - Vol. 37S, N 1. - P. 22-27. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15763166/ (date of access: 11.0S.2021).

127. Genetic Variants in KLOTHO Associate With Cognitive Function in the Oldest Old Group / J. Mengel-From, M. Soerensen, M. Nygaard [et al.]. -DOI: 10.1093/gerona/glv163. - Text : electronic // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. -2016. - Vol. 71, N 9. - P. 1151-1159. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26405063/ (date of access: 13.0S.2021).

12S. The association of the Klotho polymorphism rs9536314 with parameters of calcium-phosphate metabolism in patients on long-term hemodialysis / M. Marchelek-Mysliwiec, J. Rózanski, A. Ogrodowczyk [et al.]. -

DOI: 10.3109/0886022X.2016.1162062. - Text : electronic // Ren. Fail. - 2016. - Vol. 38, N 5. - P. 776-780. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27055909/ (date of access: 13.08.2021).

129. KLOTHO allele status and the risk of early-onset occult coronary artery disease / D. E. Arking, D. M. Becker, L. R. Yanek [et al.]. - DOI: 10.1086/375035. -Text : electronic // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72, N 5. - P. 1154-1161. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12669274/ (date of access: 13.08.2021).

130. Association between a functional variant of the KLOTHO gene and high-density lipoprotein cholesterol, blood pressure, stroke, and longevity / D. E. Arking, G. Atzmon, A. Arking [et al.]. - DOI: 10.1161/01.RES.0000157171.04054.30. -Text : electronic // Circ. Res. - 2005. - Vol. 96, N 4. - P. 412-418. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15677572/ (date of access: 13.08.2021).

131. The differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease / E. J. Rhee, K. W. Oh, W. Y. Lee [et al.]. -DOI: 10.1016/j.metabol.2006.05.020. - Text : electronic // Metabolism. - 2006. - Vol. 55, N 10. - P. 1344-1351. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16979405/ (date of access: 13.08.2021).

132. Variation in longevity gene KLOTHO is associated with greater cortical volumes / J. S. Yokoyama, V. E. Sturm, L. W. Bonham [et al.]. - DOI: 10.1002/acn3.161. -Text : electronic // Ann. Clin. Transl. Neurol. - 2015. - Vol. 2, N 3. - P. 215-230. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25815349/ (date of access: 13.08.2021).

133. A method and server for predicting damaging missense mutations / I. A. Adzhubei, S. Schmidt, L. Peshkin [et al.]. - DOI: 10.1038/nmeth0410-248. -Text : electronic // Nat. Methods. - 2010. - Vol. 7, N 4. - P. 248-249. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20354512/ (date of access: 13.08.2021).

134. A new potential mode of cardiorenal protection of KLOTHO gene variability in type 1 diabetic adolescents / B. Slominski, M. Ryba-Stanislawowska, M. Skrzypkowska [et al.]. - DOI: 10.1007/s00109-020-01918-7. - Text : electronic // J. Mol. Med. - 2020. -

Vol. 98. - P. 955-962. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32435919/ (date of access: 13.08.2021).

135. Klotho gene polymorphism may be a genetic risk factor for atherosclerotic coronary artery disease but not for vasospastic angina in Japanese / A. Imamura, K. Okumura, Y. Ogawa [et al.]. - DOI: 10.1016/j.cca.2006.02.021. - Text : electronic // Clin. Chim. Acta. - 2006. - Vol. 371, N 1-2. - P. 66-70. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16579981/ (date of access: 13.08.2021).

136. KLOTHO gene polymorphism is associated with coronary artery stenosis but not with coronary calcification in a Korean population / S. H. Jo, S. G. Kim, Y. J. Choi [et al.]. - DOI: 10.1536/ihj.50.23. - Text : electronic // Int. Heart. J. - 2009. - Vol. 50, N 1. -P. 23-32. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19246844/ (date of access: 13.08.2021).

137. KLOTHO gene polymorphisms G-395A and C1818T are associated with lipid and glucose metabolism, bone mineral density and systolic blood pressure in Japanese healthy subjects / Y. Shimoyama, K. Nishio, N. Hamajima, T. Niwa // Clin. Chim. Acta. -2009. - Vol. 406, N 1-2. - P. 134-138.

138. Klotho suppresses tumor progression via inhibiting PI3K/Akt/GSK3/Snail signaling in renal cell carcinoma / Y. Zhu, L. Xu, J. P. Zhang [et al.] // Cancer Sci. - 2013. -Vol. 104. - P. 663-671.

139. A potential regulatory single nucleotide polymorphism in the promoter of the Klotho gene may be associated with essential hypertension in the Chinese Han population / H. L. Wang, Q. Xu, Z. Wang [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2010. - Vol. 411. - P. 386-390.

140. Decreased insulin production and increased insulin sensitivity in the klotho mutant mouse, a novel animal model for human aging / T. Utsugi, T. Ohno, Y. Ohyama [et al.]. - DOI: 10.1053/meta.2000.8606. - Text : electronic // Metabolism. - 2000. -Vol. 49, N 9. - P. 1118-1123. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11016890/ (date of access: 13.08.2021).

141. Zhang, L. Clinical implication of alterations in serum Klotho levels in patients with type 2 diabetes mellitus and its associated complications / L. Zhang, T. Liu // J. Diabetes Complications. - 2018. - Vol. 32, N 10. - P. 922-930.

142. FGF23 and Klotho Levels are Independently Associated with Diabetic Foot Syndrome in Type 2 Diabetes Mellitus / J. Donate-Correa, E. Martin-Nunez, C. Ferri [et al.]. - DOI: 10.3390/jcm8040448. - Text : electronic // J. Clin. Med. - 2019. - Vol. 3, N 8. -P. 448. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30987161/ (date of access: 13.08.2021).

143. Increased oxidative stress in diabetic nephropathy and its relationship with soluble Klotho levels / A. Inci, R. Olmaz, F. Sari // Hippokratia. - 2016. - Vol. 20, N 3. -P. 198-203.

144. Relationship between plasma S-Klotho and cardiometabolic risk in sedentary adults / F. J. Amaro-Gahete, L. Jurado-Fasoli, G. Sanchez-Delgado [et al.]. -DOI: 10.18632/aging. 102771. - Text : electronic // Aging (Albany NY). - 2020. - Vol. 12, N 3. - P. 2698-2710. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31958773/ (date of access: 13.08.2021).

145. Soluble Klotho Improves Hepatic Glucose and Lipid Homeostasis in Type 2 Diabetes / H. Gu, W. Jiang, N. You [et al.]. - DOI: 10.1016/j.omtm.2020.08.002. - Text : electronic // Mol. Ther. Methods Clin. Dev. - 2020. - Vol. 18. - P. 811-823. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32953932/ (date of access: 13.08.2021).

146. Klotho reduces apoptosis in experimental ischaemic acute renal failure / H. Sugiura, T. Yoshida, K. Tsuchiya [et al.]. - DOI: 10.1093/ndt/gfi165. - Text : electronic // Nephrol. Dial. Transplant. - 2005. - Vol. 20, N 12. - P. 2636-2645. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16204278/ (date of access: 13.08.2021).

147. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease / M. C. Hu, M. Shi, J. Zhang [et al.]. - DOI: 10.1681/ASN.2009121311. - Text : electronic // J. Am. Soc. Nephrol. - 2011. - Vol. 22, N 1. - P. 124-136. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115613/ (date of access: 13.08.2021).

148. Performance of soluble Klotho assays in clinical samples of kidney disease / J. A. Neyra, O. W. Moe, J. Pastor [et al.] // Clin. Kidney J. - 2020. - Vol. 13, Is. 2. -P. 235-244.

149. Association between Soluble Klotho and Change in Kidney Function: The Health Aging and Body Composition Study / D. A. Drew, R. Katz, S. Kritchevsky [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2017. - Vol. 28, N 6. - P. 1859-1866.

150. Значение сывороточных уровней белка клото (klotho) и фактора роста фибробластов-23 (fgf-23) как ранних диагностических маркеров хронического почечного повреждения / Л. Ю. Милованова, C. Ю. Милованова, Д. В. Крюкова [и др.] // Сеченовский вестник. - 2014. - № 2 (16). - С. 78-83.

151. Морфогенетические белки - фактор роста фибробластов-23 и Клото в сыворотке крови больных с хронической болезнью почек / Л. Ю. Милованова, Л. В. Козловская, М. М. Маркина [и др.] // Клиническая медицина. - 2015. - Т. 93, № 12. - С. 32-38.

152. Podkowinska, A. Chronic Kidney Disease as Oxidative Stress - and Inflammatory-Mediated Cardiovascular Disease / A. Podkowinska, D. Formanowicz // Antioxidants. - 2020. - Vol. 9. - P. 752.

153. Soluble Klotho is associated with mortality and cardiovascular events in hemodialysis / E. Memmos, P. Sarafidis, P. Pateinakis [et al.] // BMC Nephrol. - 2019. -Vol. 20. - P. 217.

154. Низкий сывороточный уровень Klotho как предиктор кальцификации сердца и сосудов у больных хронической болезнью почек 2-5D стадий / Л. Ю. Милованова, Л. В. Лысенко (Козловская), С. Ю. Милованова [и др.]. -DOI: 10.26442/00403660.2020.06.000670. - Текст : электронный // Терапевтический архив. - 2020. - Т. 92, № 6. - C. 37-45. -URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=43834705 (дата обращения: 21.07.2021).

155. Шутов, Е. В. Гиперфосфатемия - значение и методы коррекции / Е. В. Шутов, С. М. Сороколетов // Клиническая нефрология. - 2019. - № 2. - С. 69-75.

156. Kuro-o, M. Molecular Mechanisms Underlying Accelerated Aging by Defects in the FGF23-Klotho System / M. Kuro-o. - DOI: 10.1155/2018/9679841. -Text : electronic // Int. J. Nephrol. - 2018. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29951315/ (date of access: 13.08.2021).

157. Klotho is a serum factor related to human aging / N. M. Xiao, Y. M. Zhang, Q. Zheng, J. Gu // Chin. Med. J. - 2004. - Vol. 117. - P. 742-747.

158. Aerobic exercise training increases plasma Klotho levels and reduces arterial stiffness in postmenopausal women / T. Matsubara, A. Miyaki, N. Akazawa [et al.]. -DOI: 10.1152/ajpheart.00429.2013. - Text : electronic // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2014. - Vol. 306, N 3. - P. 348-355. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24322608/ (date of access: 13.08.2021).

159. Yamazaki, Y. Establishment of sandwich ELISA for soluble alpha-Klotho measurement: Age-dependent change of soluble alpha-Klotho levels in healthy subjects / Y. Yamazaki, A. Imura, I. Urakawa // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. -Vol. 398, N 3. - P. 513-518.

160. Association of klotho gene polymorphism with bone density and spondylosis of the lumbar spine in postmenopausal women / N. Ogata, Y. Matsumura, M. Shiraki [et al.]. -DOI: 10.1016/s8756-3282(02)00786-x. - Text : electronic // Bone. - 2002. - Vol. 31, N 1. -P. 37-42. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12110410/ (date of access: 13.08.2021).

161. Majumdar, V. Influence of Klotho genotypes on plasma NO(x) levels in South Indian population / V. Majumdar, D. Jose, R. Christopher // Thromb. Res. - 2011. -Vol. 128, N 3. - P. 251-255.

162. The association between Single Nucleotide Polymorphisms of Klotho Gene and Mortality in Elderly Men: The MrOS Sweden Study / P.-H. Wu, P.-A. Westerberg, A. Kindmark [et al.] // Sci. Rep. - 2020. - N 10. - P. 10243.

163. The frequency of Klotho KL-VS polymorphism in a large Italian population, from young subjects to centenarians, suggests the presence of specific time windows for its

effect / L. Invidia, S. Salvioli, S. Altilia [et al.] // Biogerontology. - 2010. - Vol. 11, N 1. -P. 67-73.

164. KLOTHO polymorphisms and age-related outcomes in community-dwelling older subjects: The Sao Paulo Ageing & Health (SPAH) Study / R. M. R. Pereira, T. Q. Freitas, A. S. Franco [et al.] // Sci. Rep. - 2020. - N 10. - P. 8574.

165. PTSD and the Klotho Longevity Gene: Evaluation of Longitudinal Effects on Inflammation via DNA Methylation / E. Wolf, M. Logue, X. Zhao [et al.]. -DOI: 10.1016/j.psyneuen.2020.104656. - Text : electronic // Psychoneuroendocrinology. -2020. - Vol. 117. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32438247/ (date of access: 13.08.2021).

166. Soluble Klotho Protects against Uremic Cardiomyopathy Independently of Fibroblast Growth Factor 23 and Phosphate / J. Xie, J. Yoon, S. W. An [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2015. - Vol. 26, N 5. - P. 1150-1160.

167. Clinical Potential of Targeting Fibroblast Growth Factor-23 and aKlotho in the Treatment of Uremic Cardiomyopathy / J. P. Law, A. M. Price, L. Pickup [et al.] // J. Am. Heart. Assoc. - 2020. - Vol. 9, N 7. - P. e016041.

168. HMG-CoA reductase inhibitors up-regulate anti-aging klotho mRNA via RhoA inactivation in IMCD3 cells / H. Narumiya, S. Sasaki, N. Kuwahara [et al.]. -DOI: 10.1016/j.cardiores.2004.07.011. - Text : electronic // Cardiovasc. Res. - 2004. -Vol. 64, N 2. - P. 331-336. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537338/ (date of access: 13.08.2021).

169. Elevated circulating alpha-klotho by angiotensin II receptor blocker losartan is associated with reduction of albuminuria in type 2 diabetic patients / S. C. Lim, J. J. Liu, T. Subramaniam, C. F. Sum // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2014. - Vol. 15, N 4. - P. 487-490.

170. Karalliedde, J. Effect of renin-angiotensin system blockade on soluble Klotho in patients with type 2 diabetes, systolic hypertension, and albuminuria / J. Karalliedde, G. Maltese, B. Hill // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2013. - Vol. 8, N 11. - P. 1899-1905.

171. Seals, D. R. Aerobic exercise training and vascular function with ageing in healthy men and women / D. R. Seals, E. E. Nagy, K. L. Moreau. - DOI: 10.1113/JP277764.

- Text : electronic // J. Physiol. - 2019. - Vol. 597, N 19. - P. 4901-4914. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31077372/ (date of access: 16.08.2021).

172. Lollgen, H. Physical activity and all-cause mortality: an updated meta-analysis with different intensity categories / H. Lollgen, A. Bockenhoff, G. Knapp // Int. J. Sports Med. - 2009. - Vol. 30. - P. 213-224.

173. Aerobic exercise-stimulated Klotho upregulation extends life span by attenuating the excess production of reactive oxygen species in the brain and kidney / N. Ji, J. Luan, F. Hu [et al.]. - DOI: 10.3892/etm.2018.6597. - Text : electronic // Exp. Ther. Med.

- 2018. - Vol. 16, N 4. - P. 3511-3517. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30233703/ (date of access: 16.08.2021).

174. The greater effect of high-intensity interval training versus moderate-intensity continuous training on cardioprotection against ischemia-reperfusion injury through Klotho levels and attenuate of myocardial TRPC6 expression / M. Ramez, H. Rajabi, F. Ramezani [et al.]. - DOI: 10.1186/s12872-019-1090-7. - Text : electronic // BMC Cardiovasc. Disord.

- 2019. - Vol. 19, N 1. - P. 118. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31096903/ (date of access: 16.08.2021).

175. Association of physical activity and fitness with S-Klotho plasma levels in middle-aged sedentary adults: The FIT-AGEING study / F. J. Amaro-Gahete, A. De-La-O, L. Jurado-Fasoli [et al.]. - DOI: 10.1016/j.maturitas.2019.02.001. - Text : electronic // Maturitas. - 2019. - Vol. 123. - P. 25-31. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31027673/ (date of access: 16.08.2021).

176. High-protein and low-calorie diets improved the anti-aging Klotho protein in the rats' brain: the toxic role of high-fat diet / A. Shafie, A. M. Rahimi, I. Ahmadi [et al.]. -DOI: 10.1186/s12986-020-00508-1. - Text : electronic // Nutr. Metab. (Lond). - 2020. -Vol. 17. - P. 86. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33072166/ (date of access: 16.08.2021).

177. Влияние малобелковой диеты, дополненной кетоаналогами незаменимых аминокислот, на сывороточные уровни фактора роста фибробластов (FGF-23) и klotho у больных хронической болезнью почек стадий 3b-4: рандомизированное пилотное исследование / Л. Ю. Милованова, Л. В. Козловская (Лысенко), Т. В. Андросова [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - № 6. - C. 47-56.

178. Милованова, Л. Ю. Оценка кардиоваскулярного риска у больных ХБП с использованием морфогенетических белков (FGF-23, KLOTHO) и гликопротеина склеростина; значение для оптимизации кардионефропротективной стратегии специальность : 14.01.04 «Внутренние болезни» : дис. ... канд. мед. наук / Милованова Людмила Юрьевна. - Москва, 2017. - 135 с.

179. Relationship of low plasma klotho with poor grip strength in older community-dwelling adults: the InCHIANTI study / R. D. Semba, A. R. Cappola, K. Sun [et al.]. - DOI: 10.1007/s00421-011-2072-3. - Text : electronic // Eur. J. Appl. Physiol. -2012. - Vol. 112, N 4. - P. 1215-1220. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21769735/ (date of access: 16.08.2021).

180. Aerobic training effect on blood s-Klotho levels in coronary artery disease patients / M. Saghiv, C. Sherve, D. Ben Sira [et al.] // J. Clin. Exp. Cardiol. - 2016. - Vol. 7, N 8. - P. 464.

181. Serum klotho protein levels and their correlations with the progression of type 2 diabetes mellitus / F. Nie, D. Wu, H. Du [et al.]. - DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2016.11.008. -Text : electronic // J. Diabetes Complications. - 2017. - Vol. 31, N 3. - P. 594-598. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27916483/ (date of access: 16.08.2021).

182. Plasma Klotho concentration is associated with the presence, burden and progression of cerebral small vessel disease in patients with acute ischaemic stroke / H. G. Woo, Y. Chang, D. R. Ryu, T. J. Song. - DOI: 10.1371/journal.pone.0220796. -Text : electronic // PLoS One. - 2019. - Vol. 14, N 8. - P. e0220796. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov /31398214/ (date of access: 16.08.2021).

183. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020 / Российское кардиологическое общество. - Текст : электронный // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 11. - С. 201-250. -URL: https://doi.org/10.15829/29/1560-4071-2020-4076 (дата обращения: 16.08.2021).

184. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020 / Российское кардиологическое общество. - Текст : электронный // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 11. - С. 311-374. -URL: https://doi.org/10.15829/29/1560-4071-2020-4083 (дата обращения: 16.08.2021).

185. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020 / Ж. Д. Кобалава, А. О. Конради, С. В. Недогода [и др.]. - Текст : электронный // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 3. - С. 149-218. -URL: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3-3786 (дата обращения: 16.08.2021).

186. Сахарный диабет 2 типа у взрослых. Клинические рекомендации 2019 / Российская ассоциация эндокринологов. - Москва, 2021. - 228 с. -URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/290 / (дата обращения: 16.08.2021). -Текст : электронный.

187. Кардиоваскулярная профилактика. Российские национальные рекомендации 2017 / С. А. Бойцов, Н. В. Погосова, М. Г. Бубнова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т. 23, № 6. - С. 7-122.

188. Распространенность поведенческих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции по результатам исследования ЭССЕ-РФ / Ю. А. Баланова, А. В. Концевая, С. А. Шальнова [и др.] // Профилактическая медицина. - 2014. - Т. 17, № 5. - С. 42-52.

189. Потребление алкоголя и зависимость от социально-демографических факторов у лиц трудоспособного возраста (по данным исследования ЭССЕ-РФ) / С. А. Шальнова, С. А. Максимов, Ю. А. Баланова [и др.] // Профилактическая медицина. - 2019. - Т. 22, № 5. - С. 45-53.

190. Творогова, М. Г. Референсные значения (уровни нормы) / М. Г. Творогова. - Текст : электронный // Лабораторная медицина. - 2009. - № 10. -С. 39-42. - URL: http://ramld.ru/articles/files/07_Tvorogova.pdf (дата обращения: 26.02.2021).

191. Obesity: preventing and managing the global epidemic / World Health Organization. - Geneva : WHO, 1997. - 252 p.

192. National Center for Biotechnology Information. -URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov (date of access: 04.03.2021). - Text : electronic.

193. Serum Klotho (but not haplotypes) associate with the post-myocardial infarction status of older adults / R. S. Paula, V. C. Souza, W. Machado-Silva [et al.]. -DOI: 10.6061/clinics/2016(12)09. - Text : electronic // Clinics. - 2016. - Vol. 71, N 12. -P. 725-732. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28076518/ (date of access: 16.08.2021).

194. Upregulation of cAMP is a new functional signal pathway of Klotho in endothelial cells / J. Yang, N. Matsukawa, H. Rakugi [et al.]. -DOI: 10.1016/S0006-291X(02)03056-5. - Text : electronic // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 301, N 2. - P. 424-429. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12565878/ (date of access: 16.08.2021).

195. The inflammatory cytokines TWEAK and TNFa reduce renal klotho expression through NFkB / J. A. Moreno, M. C. Izquierdo, M. D. Sanchez -Niño [et al.]. -DOI: 10.1681/ASN.2010101073. - Text : electronic // J. Am. Soc. Nephrol. - 2011. -Vol. 22. - P. 1315-1325. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21719790/ (date of access: 16.08.2021).

196. Tumor necrosis factor and interferon-gamma down-regulate Klotho in mice with colitis / R. D. Thurston, C. B. Larmonier, P. M. Majewski [et al.]. -DOI: 10.1053/j.gastro.2009.12.002. - Text : electronic // Gastroenterology. - 2010. -Vol. 138, N 4. - P. 1384-1394. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20004202/ (date of access: 16.08.2021).

197. Association between serum levels of Klotho and inflammatory cytokines in cardiovascular disease: a case-control study / E. Martin-Nunez, J. Donate-Correa, C. Ferri [et al.]. - DOI: 10.18632/aging.102734. - Text : electronic // Aging (Albany NY). - 2020. -Vol. 12, N 2. - P. 1952-1964. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31986490/ (date of access: 16.08.2021).

198. HDL and arteriosclerosis: beyond reverse cholesterol transport / J. R. Nofer, B. Kehrel, M. Fobker [et al.]. - DOI: 10.1016/s0021-9150(01)00651-7. - Text : electronic // Atherosclerosis. - 2002. - Vol. 161, N 1. - P. 1-16. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11882312/ (date of access: 16.08.2021).

199. Kuro-o, M. Klotho as a regulator of oxidative stress and senescence / M. Kuro-o // Biol. Chem. - 2008. - Vol. 389. - P. 233-241.

200. Unger, R. H. Klotho-induced insulin resistance: a blessing in disguise? / R. H. Unger // Nat. Med. - 2006. - N 12. - P. 56-57.

201. Walter, M. Interrelationships among HDL metabolism, aging, and atherosclerosis / M. Walter // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2009. - Vol. 29. -P. 1244-1250.

202. Lin, Y. Anti-aging Gene Klotho Deficiency Promoted High Fat Diet-induced Arterial Stiffening via Inactivation of AMP-activated Protein Kinase / Y. Lin, J. Chen, Z. Sun. - DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA. 115.06825. - Text : electronic // Hypertension. - 2016. - Vol. 67, N 3. - P. 564-573. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26781278/ (date of access: 21.08.2021).

203. Biomarkers of kidney injury and klotho in patients with atherosclerotic renovascular disease / M. Y. Park, S. M. Herrmann, A. Saad [et al.]. -DOI: 10.2215/CJN.07290714. - Text : electronic // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2015. -Vol. 10, N 3. - P. 443-451. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25542906/ (date of access: 21.08.2021).

204. No significant association of serum klotho concentration with blood pressure and pulse wave velocity in a Chinese population / W. Y. Liang, L. H. Wang, J. H. Wei

[et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-021-82258-5. - Text : electronic // Sci. Rep. - 2021. -Vol. 11, N 1. - P. 2374. - URL: https://www.researchgate.net/publication/348810200 (date of access: 21.08.2021).

205. Wang, X. RNAi silencing of brain klotho potentiates cold-induced elevation of blood pressure via the endothelin pathway / X. Wang, Z. Sun // Physiol. Genomics. - 2010. -Vol. 41. - P. 120-126.

206. Chen, K. Autophagy plays a critical role in Klotho gene deficiency-induced arterial stiffening and hypertension / K. Chen, Z. Sun // J. Mol. Med. - 2019. - Vol. 97. -P. 1615-1625.

207. Serum Klotho protein levels and their correlations with the progression of type 2 diabetes mellitus / F. Nie, D. Wu, H. Du [et al.] // J. Diabetes Complications. - 2017. -Vol. 31, N 3. - P. 594-598.

208. The effects of aerobic and anaerobic exercises on circulating soluble-Klotho and IGF-I in young and elderly adults and in CAD patients / M. S. Saghiv, D. B. Sira, E. Goldhammer, M. Sagiv. - DOI: 10.1177/1849454417733388. - Text : electronic // J. Circ. Biomark. - 2017. - N 6. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29081845/ (date of access: 21.08.2021).

209. High-intensity physical exercise increases serum a-klotho levels in healthy volunteers / S. J. Tan, M. M. Chu, N. D. Toussaint [et al.]. - DOI: 1849454418794582. -Text : electronic // J. Circ. Biomark. - 2018. - N 7. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30147756/ (date of access: 21.08.2021).

210. American College of Sports Medicine position stand. Exercise and physical activity for older adults / W. J. Chodzko-Zajko, D. N. Proctor, M. A. F. Singh [et al.]. -DOI: 10.1249/MSS.0b013e3181a0c95c. - Text : electronic // Med. Sci. Sports Exerc. -2009. - Vol. 41, Vol. 7. - P. 1510-1530. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19516148/ (date of access: 21.08.2021).

211. ß-Klotho deficiency protects against obesity through a crosstalk between liver, microbiota, and brown adipose tissue / E. Somm, H. Henry, S. J. Bruce [et al.]. -

DOI: 10.1172/jci.insight.91809. - Text : electronic // JCI Insight. - 2017. - Vol. 2, N 8. -P. e91809. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28422755/ (date of access: 21.08.2021).

212. Central a-klotho suppresses NPY/AgRP neuron activity and regulates metabolism in mice / T. Landry, B. T. Laing, P. Li [et al.]. - DOI: 10.2337/db19-0941. -Text : electronic // Diabetes. - 2020. - Vol. 69. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32332158/ (date of access: 21.08.2021).

213. Centrally circulating a-klotho inversely correlates with human obesity and modulates arcuate cell populations in mice / T. Landry, P. Li, D. Shookster [et al.]. -DOI: 10.1016/j.molmet.2020.101136. - Text : electronic // Mol. Metab. - 2021. - Vol. 44. -P. 101136. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33301986/ (date of access: 21.08.2021).

214. Plasma klotho levels decrease in both anorexia nervosa and obesity / M. Amitani, A. Asakawa, H. Amitani [et al.]. - DOI: 10.1016/j.nut.2013.02.005. -Text : electronic // Nutrition. - 2013. - Vol. 29, N 9. - P. 1106-1109. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23790542/ (date of access: 21.08.2021).

215. Body Composition and S-Klotho Plasma Levels in Middle-Aged Adults: A Cross-Sectional Study / F. J. Amaro-Gahete, A. De-la-O, L. Jurado-Fasoli [et al.]. -DOI: 10.1089/rej.2018.2092. - Text : electronic // Rejuvenation Res. - 2019. - Vol. 22, N 6. - P. 478-483. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30672377/ (date of access: 21.08.2021).

216. Klotho is a target gene of PPAR-gamma / H. Zhang, Y. Li, Y. Fan [et al.]. -DOI: 10.1038/ki.2008.244. - Text : electronic // Kidney Int. - 2008. - Vol. 74, N 6. -P. 732-739. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18547997/ (date of access: 21.08.2021).

217. Circulating a-klotho levels in CKD and relationship to progression / H. R. Kim, B. Y. Nam, D. W. Kim [et al.]. - DOI: 10.1053/j.ajkd.2013.01.024. - Text : electronic //

Am. J. Kidney Dis. - 2013. - Vol. 61. - P. 899-909. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23540260/ (date of access: 21.08.2021).

218. Serum Klotho as a marker for early diagnosis of acute kidney injury after cardiac surgery / A. Jerin, O. F. Mosa, J. M. Kalisnik [et al.]. -DOI : 10.2478/jomb-2019-0024. - Text : electronic // J. Med. Biochem. - 2020. - Vol. 39, N 2. - P. 133-139. - URL: https://www.semanticscholar.org/paper/ Serum-Klotho-as-a-marker-for-early-diagnosis-of-Jerin-Mosa/0a03eac096c918765c6f1c39 fc280bf9ffb704da (date of access: 21.08.2021).

219. Значение морфогенетических белков FGF-23 и Klotho как предикторов прогноза хронической болезни почек / Л. Ю. Милованова, Ю. С. Милованов, Л. В. Козловская, Н. А. Мухин // Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86, № 4. -С.36-44.

220. A decreased level of serum soluble Klotho is an independent biomarker associated with arterial stiffness in patients with chronic kidney disease / M. Kitagawa, H. Sugiyama, H. Morinaga [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0056695. -Text : electronic // PLoS One. - 2013. - N 8. - P. e56695. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23431388/ (date of access: 21.08.2021).

221. Implications of Klotho in vascular health and disease / E. Martin-Nünez, J. Donate-Correa, M. Muros-de-Fuentes [et al.]. - DOI: 10.4330/wjc.v6.i12.1262. -Text : electronic // World J. Cardiol. - 2014. - N 6. - P. 1262-1269. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25548616/ (date of access: 21.08.2021).

222. Associations of FGF-23 and sKlotho with cardiovascular outcomes among patients with CKD stages 2-4 / S. Seiler, K. S. Rogacev, H. J. Roth [et al.]. -DOI: 10.2215/CJN.07870713. - Text : electronic // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. -Vol. 9, N 6. - P. 1049-1058. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24677555/ (date of access: 21.08.2021).

223. Downregulation of the klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats / H. Aizawa, Y. Saito, T. Nakamura [et al.]. - DOI: 10.1006/bbrc.1998.9246. -

Text : electronic // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - Vol. 249, N 3. -P. 865-871. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9731228/ (date of access: 21.08.2021).

224. Rapid decline of kidney function in diabetic kidney disease is associated with high soluble Klotho levels / l. Bob, A. Schiller, R. Timar [et al.]. -DOI: 10.1016/j.He#o.2018.08.004. - Text : electronic // Nefrologia. - 2019. - Vol. 39, N 3.

- P. 250-257. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30396700/ (date of access: 21.08.2021).

225. Kacso, I. M. Soluble serum Klotho in diabetic nephropathy: relationship to VEGF-A / I. M. Kacso, C. I. Bondor, G. Kacso. - DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2012.07.098.

- Text : electronic // Clin. Biochem. - 2012. - Vol. 45, N 16-17. - P. 1415-1420. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22836100/ (date of access: 21.08.2021).

226. Wan, Q. Klotho in diabetes and diabetic nephropathy: A brief update review / Q. Wan, Y. He, M. Yuan // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2017. - N 10. - P. 4342-4349.

227. Typiak, M. Antiinflammatory Actions of Klotho: Implications for Therapy of Diabetic Nephropathy / M. Typiak, A. Piwkowska. - DOI: 10.3390/ijms22020956. -Text : electronic // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, N 2. - P. 956. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33478014/ (date of access: 21.08.2021).

228. The demonstration of alphaKlotho deficiency in human chronic kidney disease with a novel synthetic antibody. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association / S. L. Barker, J. Pastor, D. Carranza // Nephrol. Dial. Transplant. - 2015. - Vol. 30. -P. 223-233.

229. Endothelial dysfunction in the klotho mouse and downregulation of klotho gene expression in various animal models of vascular and metabolic diseases / R. Nagai, Y. Saito, Y. Ohyama [et al.]. - DOI: 10.1007/s000180050038. - Text : electronic // Cell. Mol. Life Sci. - 2000. - Vol. 57, N 5. - P. 738-746. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10892340/ (date of access: 21.08.2021).

230. In vivo klotho gene transfer ameliorates angiotensin II-induced renal damage / H. Mitani, N. Ishizaka, T. Aizawa [et al.]. - DOI: 10.1161/01.hyp.0000013734.33441.ea. -Text : electronic // Hypertension. - 2002. - Vol. 39, N 4. - P. 838-843. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11967236/ (date of access: 21.08.2021).

231. In vivo klotho gene delivery protects against endothelial dysfunction in multiple risk factor syndrome / Y. Saito, T. Nakamura, Y. Ohyama [et al.]. -DOI: 10.1006/bbrc.2000.3470. - Text : electronic // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2000. - Vol. 276, N 2. - P. 767-772. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov /11027545/ (date of access: 21.08.2021).

232. Regulation of angiogenesis by the aging suppressor gene klotho / K. Fukino, T. Suzuki, Y. Saito [et al.]. - DOI: 10.1016/S0006-291X(02)00216-4. - Text : electronic // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - Vol. 293, N 1. - P. 332-337. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12054604/ (date of access: 21.08.2021).

233. High-density lipoprotein binding to scavenger receptor-BI activates endothelial nitric oxide synthase / I. S. Yuhanna, Y. Zhu, B. E. Cox [et al.]. - DOI: 10.1038/89986. -Text : electronic // Nat. Med. - 2001. - Vol. 7, N 7. - P. 853-857. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11433352/ (date of access: 21.08.2021).

234. A novel mechanism for the beneficial vascular effects of high-density lipoprotein cholesterol: enhanced vasorelaxation and increased endothelial nitric oxide synthase expression / J. T. Kuvin, M. E. Rämet, A. R. Patel [et al.]. -DOI: 10.1067/mhj.2002.123145. - Text : electronic // Am. Heart. J. - 2002. - Vol. 144, N 1. - P. 165-172. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12094204/ (date of access: 21.08.2021).

235. Donor Klotho KL-VS Polymorphism Predicts Allograft Glomerulosclerosis and Early Post-Transplant Kidney Function / J. Pazik, K. Rembek, A. Sadowska-Jakubowicz [et al.]. -DOI: 10.1016/j.transproceed.2020.02.086. - Text : electronic // Transplant. Proc. - 2020. -Vol. 52, N 8. - P. 2371-2375. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32571701/ (date of access: 21.08.2021).

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

1. Рисунок 1 - Семейство белков Клото: а-Клото, в-Клото, у-Клото [75]. . С. 16

2. Рисунок 2 - Вариант F352V гена Клото............................. С. 26

3. Рисунок 3 - Рисунок 3 - Распределение мужчин по клиническим группам...................................................... С. 38

4. Рисунок 4 - Медиана белка Клото в крови у мужчин с ишемической болезнью сердца и в группе сравнения в зависимости от возраста..... С. 55

5. Рисунок 5 -Уровни белка Клото в крови у мужчин с артериальной гипертонией и в группе сравнения в зависимости от возраста.......... С. 65

6. Рисунок 6 - Медианные уровни белка Клото в крови у мужчин с сахарным диабетом и в группе сравнения в зависимости от возраста. . . . С. 75

7. Рисунок 7 - Зависимость белка Клото в крови от уровней скорости клубочковой фильтрации у мужчин с сахарным диабетом............. С. 78

8. Т аблица 1 - Функции, физиологические процессы и заболевания, связанные с белком Клото [101]................................... С. 20

9. Т аблица 2 - Распределение обследованных мужчин по группам....... С. 40

10. Т аблица 3 - Сравнительная характеристика клинико-анамнестических данных пациентов с ИБС и группы сравнения...................... С. 51

11. Т аблица 4 - Содержание белка Клото в крови у мужчин с ИБС и без

ИБС при кардиометаболических факторах риска..........................С. 55

12. Т аблица 5 - Коэффициенты корреляции белка Клото в крови с анамнестическими, антропометрическими и биохимическими показателями у мужчин с ИБС и без ИБС........................... С. 59

13. Т аблица 6 - Сравнительная характеристика клинико-анамнестических данных пациентов с артериальной гипертонией и группы сравнения. . . . С. 63

14. Т аблица 7 - Содержание белка Клото в крови у мужчин с артериальной

гипертонией и без артериальной гипертонии при кардиометаболических факторах риска............................. С. 66

15. Т аблица 8 - Коэффициенты корреляции белка Клото в крови с анамнестическими, антропометрическими и биохимическими показателями у мужчин с АГ и без АГ............................. С. 69

16. Т аблица 9 - Сравнительная характеристика клинико-анамнестических данных пациентов с сахарным диабетом и группы сравнения.......... С. 73

17. Т аблица 10 - Содержание белка Клото в крови у мужчин с СД и без СД

при кардиометаболических факторах риска......................... С. 76

18. Т аблица 11 - Корреляционный анализ ассоциаций белка Клото с анамнестическими, антропометрическими и биохимическими показателями у мужчин с СД и без СД............................. С. 80

19. Т аблица 12 - Ассоциации белка Клото с факторами риска по результатам многофакторного анализа среди всех обследованных мужчин ....................................................... С. 82

20. Т аблица 13 - Клинико-анамнестическая характеристика клинической группы........................................................ С. 84

21. Т аблица 14 - Антропометрическая и биохимическая характеристика клинической группы и популяционной группы европеоидного населения Западной Сибири (М ± ББ)........................С. 85

22. Т аблица 15 - Частота аллелей и генотипов ^9536314 гена Клото в клинической группе и популяционной группе европеоидного населения Западной Сибири............................................... С. 87

23. Т аблица 16 - Средние значения клинико-биохимических показателей между генотипами ^9536314 у мужчин клинической группы и в популяционной группе европеоидного населения Западной Сибири

(М ± ББ)...................................................... С. 88

24. Т аблица 17 - Медианы белка Клото и средние значения СКФ в аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной моделях полиморфизма ^9536314 гена Клото среди мужчин клинической группы....................................................... С. 91

ПРИЛОЖЕНИЕ А (СПРАВОЧНОЕ) ИНДИВИДУАЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИОННАЯ КАРТА

Дата визита_

Паспортные данные

ФИО

Дата рождения Адрес

Номер телефона

Образование: начальное, среднее, высшее

Профессия

Специальность

Жалобы

Анамнез настоящего заболевания

Ишемическая болезнь сердца Артериальная гипертония Сахарный диабет Заболевания щитовидной железы Заболевания почек

Медикаментозное лечение (в настоящее и месяц до исследования)

Анамнез жизни

Аллергологический анамнез: Вредные привычки:

Алкоголь (да/нет) тип напитка_, количество_, частота употребления

Курение в течение последнего года (да/нет) Травмы/операции_

Регулярная физическая активность умеренные нагрузки не менее 150 мин/нед. (30 мин/день, 5 дней/нед.) (быстрая ходьба, плавание, езда на велосипеде по ровной поверхности, танцы, работа в саду (кошение газона), ходьба на лыжах по ровной поверхности, подъем по лестнице пешком, настольный теннис) да/нет или интенсивные нагрузки длительностью не менее 75 мин в нед. (15 мин/день, 5 дней/нед.)

(быстрая ходьба на беговой дорожке, бег трусцой, садоводство (рубка дров, копание земли), аэробика, плавание на дистанцию, езда на велосипеде в гору, баскетбол)

да/нет

Наследственность

Объективный осмотр

Кожные покровы: Цвет: физиологический, бледный, цианотичный, красный, землистый, бледно-розовый, желтушный. Тургор: сохранен, понижен, повышен Влажность кожи: нормальная, сухая, влажная

Ксантомы да\нет Ксантелазмы да\нет Липидная дуга роговицы да\нет

Рост_см Вес_кг ИМТ_кг/м2

ОТ см ОБ см ОТ/ОБ

Состояние мышц: степень развития мускулатуры - хорошая, умеренная, слабая,

атрофия, тонус мышц - сохранен, понижен, повышен, ригидность_,

болезненные/безболезненные, тремор есть/нет. Отеки (да/нет)

Органы дыхания

Аускультация легких:

Сердечно-сосудистая система Определение артериального кровяного давления и пульса:

После 5-10 минут отдыха в положении сидя, пациенту измерено артериальное давление на обеих руках, определена ведущая рука: правая/левая.

Первое измерение_мм рт. ст., ЧСС_в мин.

Второе измерение_мм рт. ст, ЧСС_в мин.

Третье измерение_мм рт. ст, ЧСС _ в мин.

Среднее значение от 2 и 3 измерений _мм рт. ст., ЧСС_в мин

Аускультация сердца:

Диагноз_

Лабораторные и инструментальные обследования

*1012/л *109/л г/л

_*1012/л

ОАМ_

Цвет_

Удельный вес_

рН_______________________

ОАК_

Эритроциты Лейкоциты__ Гемоглобин_ Тромбоциты

Белок_

Сахар____________________

Лейкоциты_

Эритроциты_______________

Цилиндры_________________

Эпителий_________________

Слизь_____________________

Соли______________________

Бактерии__________________

Биохимический анализ крови:

Са крови_ммоль/л

Фосфор неорганический_ммоль/л

Глюкоза_ммоль/л

Креатинин_мкмоль/л

Общий холестерин_ммоль/л

Триглицериды_ммоль/л

ХСЛВП_ммоль/л

ХСЛНП_ммоль/л

СКФ по формуле СКБ-ЕР1 =_мл/мин/1,73 см2

Паратиреоидный гормон_Пг/мл

Белок Клото Нг/мл

ФРФ 23

Нг/мл

25-ОН витамин Б

Нг/мл

ЭКГ

Ритм

ЧСС

/мин

ЭХОКГ