Этиологическая верификация туберкулезного спондилита у взрослых и остита у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Камаев, Евгений Юрьевич

• Камаев, Евгений Юрьевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Камаев, Евгений Юрьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. КОСТНО-СУСТАВНОЙ ТУБЕРКУЛЕЗ ВЗРОСЛЫХ И ДЕТЕЙ. ОСЛОЖНЕНИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ВАКЦИНАЦИИ - БЦЖ-ОСТИТ. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ (обзор литературы)

1.1. Костно-суставной туберкулез взрослых и детей

1.2. Диагностика костно-суставного туберкулеза

1.3. Костное осложнение противотуберкулезной вакцинации - БЦЖ-остит

1.4. Проблемы диагностики БЦЖ-остита

1.5. РЕЗЮМЕ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика материалов исследования

2.2. Характеристика методов исследования

2.2.1. Метод морфологического исследования операционного биоптата костной ткани

2.2.2. Метод бактериологического исследования

2.2.3. Молекулярно-генетические методы выявления ДНК микобактерий комплекса М. tuberculosis в клиническом материале

2.2.4. Техническое обеспечение и характеристика статистических методов

Глава 3. ТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ СПОНДИЛИТ У ВЗРОСЛЫХ: ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ

МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ФАЗАХ АКТИВНОСТИ

3.1. Краткая характеристика пациентов, больных туберкулезным спондилитом

3.2. Результаты лабораторных методов исследований операционного материала и культур МТС от больных с туберкулезным спондилитом

3.2.1. Гистологическое исследование операционных биоптатов больных со спондилитом

3.2.2. Исследование культуральным методом и методом ПЦР в режиме реального времени образцов операционного материала от больных с морфологически подтвержденным туберкулезным спондилитом

3.2.3. Выявление спектра мутаций, связанных с устойчивостью к рифампицину и изониазиду

3.2.4. Генотипирование ДНК М. tuberculosis, выделенных из операционного материала

3.2.5. Исследование культур М. tuberculosis

3.2.6. Исследование методом ПЦР архивного гистологического материала больных с туберкулезным спондилитом

3.2.7. Результаты исследований материала от ВИЧ-инфицированных больных с туберкулезным спондилитом

%.

3.3. РЕЗЮМЕ

Глава 4. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗНОГО ОСТИТА У ДЕТЕЙ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ФАЗАХ

АКТИВНОСТИ

4.1. Краткая характеристика детей с БЦЖ-оститом

4.2. Результаты лабораторных методов исследований операционного материала и культур МТС от больных с туберкулезным оститом

4.2.1. Результаты определения фаз активности туберкулезного процесса при гистологическом исследовании

4.2.2. Результаты бактериологического исследования

4.2.3. Молекулярно-генетические исследования материала детей с оститом

4.2.4. Секвенирование ДНК микобактерий

4.3. РЕЗЮМЕ

Глава 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЭТИОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗНОГО

СПОНДИЛИТА У ВЗРОСЛЫХ И ОСТИТА У ДЕТЕЙ

5.1. Сравнительная характеристика результатов гистологического исследования операционных биоптатов взрослых, больных спондилитом и детей с оститом

5.2. Сравнительная характеристика результатов культурального и молекулярно-генетического исследования операционных биоптатов взрослых, больных спондилитом и детей с оститом

5.3. Сравнительная характеристика результатов молекулярно-генетического исследования архивного гистологического материала взрослых, больных спондилитом и детей с оститом

5.4. РЕЗЮМЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

АЛГОРИТМЫ ЭТИОЛОГИЧЕСКОЙ ВЕРИФИКАЦИИ МОРФОЛОГИЧЕСКИ ДИАГНОСТИРОВАННОГО ТУБЕРКУЛЕЗНОГО СПОНДИЛИТА И ОСТИТА У

ДЕТЕЙ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕН™

БИОЧИП - биологический микрочип БЦЖ (BCG) - бациллы Кальметта-Жерена ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ВКО - внутренний контрольный образец ВОЗ - всемирная организация здравоохранения ГЭ - геном-эквивалент ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота КУМ - кислотоустойчивые микобактерии KT - компьютерная томография

МЛУ (MDR) - множественная лекарственная устойчивость

МРТ - магнитно-резонансная томография

НОП - неспецифический остеомиелит позвоночника

НТМБ - нетуберкулезные микобактерии

ОКСТ - отделение костно-суставного туберкулеза

ПДС - позвоночно-двигательный сегмент

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПТП - противотуберкулезные препараты

РНК - рибонуклеиновая кислота

РФП - радиофармацевтический препарат

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

ФКТ - фиброзно-кавернозный туберкулез

ШЛУ (XDR) - широкая лекарственная устойчивость

Ct - «пороговый» цикл

DR - {Direct Repeat) - прямые повторы

IS - (Insertion Sequences) — встраивающиеся последовательности МТС (М tuberculosis complex) - микобактерии туберкулезного комплекса NASBA {Nucleic Acids Sequence Based Amplification) - реакция транскрипционной амплификации

Real Time PCR - полимеразная цепная реакция в режиме реального времени RD {region differentiation) - регион дифференцирования

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Этиологическая верификация туберкулезного спондилита у взрослых и остита у детей»

ВВЕДЕНИЕ

В условиях сохраняющейся неблагоприятной эпидемиологической ситуации по туберкулезу заболеваемость костным туберкулезом детей и взрослых остается высокой. У взрослых среди внелегочных локализаций туберкулез костей составляет почти одну треть, сопровождаясь высокой частотой (до 85%) инвалидизации пациентов [19, 22, 57, 82, 95, 98]. Отмечено, что за последнее десятилетие удельный вес больных костным туберкулезом старших возрастных групп увеличился в 4 раза, на 30% чаще регистрируются активные формы процесса, примерно в 40% случаев заболевание сопровождается специфическим поражением других органов и систем, в том числе различными формами туберкулеза легких [57, 82].

Существующие ранее вопросы относительно обоснованности применения молекулярно-генетических методов исследования для диагностики туберкулеза легких в настоящее время в большей степени разрешены, что нельзя сказать в отношении костного туберкулеза. Туберкулезное поражение костей практически всегда протекает с осложнениями вследствие поздней диагностики заболевания, длительность которой составляет от 6,5 до 13,5 месяцев с момента появления первых симптомов, что связано с трудностями бактериологической и гистологической верификации [95, 98]. Внелегочный, в том числе, костный туберкулез характеризуется олигобациллярностью, что значительно затрудняет этиологическую диагностику данных процессов, и такая важная характеристика возбудителя, как лекарственная устойчивость, остается не выявленной. При этом известно, что доля лекарственно-устойчивого туберкулеза среди пациентов с костными поражениями туберкулезной этиологии достигает 60% и более [39, 40, 57].

Патоморфологическое исследование биопсийного материала больных туберкулезом костно-суставной системы при малоактивной фазе туберкулезного воспаления иногда не позволяет достоверно подтвердить этиологию процесса

вследствие слабой выраженности морфологических признаков, характерных для туберкулеза. В подобной ситуации, при затруднении врача-патоморфолога в постановке морфологического диагноза, ПЦР-диагностика может быть единственным методом достоверной верификации процесса. Специфические морфологические проявления туберкулезного воспаления более четко определяются при активной и прогрессирующей фазе [11, 12, 123, 124].

В сложившейся ситуации актуальной проблемой диагностики костного туберкулеза является быстрое и достоверное обнаружение возбудителя и определение его свойств, таких как лекарственная устойчивость, с целью подбора эффективного режима химиотерапии. Однако в большинстве противотуберкулезных учреждений этиологическая диагностика туберкулезного поражения костей осуществляется только методом посева диагностического материала на плотные питательные среды, дающим ответ не ранее чем через 5-8 недель [41]. Современные молекулярно-генетические методы исследования в настоящее время практически отсутствуют в арсенале лабораторий противотуберкулезных учреждений даже регионального уровня.

В нашей стране во второй половине прошлого столетия (60-70 гг.), в связи с внедрением в работу противотуберкулезных диспансеров и учреждений общей лечебной сети комплекса профилактических мероприятий, направленных на раннее выявление туберкулеза, а также в связи с проведением своевременной диагностики и лечения туберкулеза, специфические костно-суставные поражения у детей практически не встречались, что явилось проявлением «положительной фазы» патоморфоза туберкулеза [28, 29, 30, 31, 32,].

Заболеваемость костным туберкулезом в 80-е годы прошлого столетия оставалась низкой. Вследствие социально-экономических потрясений, роста инфицированности населения ВИЧ, с 90-х годов в нашей стране отмечено развитие негативной фазы патоморфоза как легочного, так и внелегочного туберкулеза, рост заболеваемости, изменение структуры клинических форм в сторону более тяжелых распространенных туберкулезных процессов [28, 29, 30, 32, 56].

В Свердловской области в течение последнего десятилетия отмечено значительное увеличение заболеваемости детей костным туберкулезом. При этом в структуре локализаций преобладает очаговое поражение, в том числе велика доля поражений мелких и плоских костей - грудины, ребер, костей стопы (до 18%), которые ранее составляли лишь единичные случаи. Подобная ситуация наблюдается и в других регионах [2, 48, 54, 69, 71, 86, 87].

По мнению некоторых авторов, высокая заболеваемость костным туберкулезом в раннем детском возрасте является проявлением эпидемиологического неблагополучия по туберкулезу в целом и является следствием уменьшения охвата новорожденных противотуберкулезной вакцинацией [76, 88]. По другим данным, участившиеся случаи костного туберкулеза у детей являются осложнением противотуберкулезной вакцинации — БЦЖ-оститом, составляющим не менее 75% в структуре туберкулезных поражений костей у детей [1, 2, 33, 48, 50, 66, 67, 69, 71]. Подобная ситуация также сложилась в 70-90-е годы прошлого века в странах северо-восточной Европы - Дании, Германии, Финляндии, Швеции, Чехии. В этих государствах частота БЦЖ-остита достигала 73,0 случаев на 100000 вакцинированных детей, что привело к отказу от массовой вакцинации БЦЖ новорожденных на фоне низкой заболеваемости туберкулезом [139, 140, 142, 152, 165, 177, 182, 193].

Проблема диагностики БЦЖ-остита до настоящего времени остается окончательно не решенной в связи с особенностями течения данного процесса и трудностями выявления вакцинного штамма, его идентификации, вследствие олишбациллярности поствакцинальных осложнений, что может приводить к ошибочному диагнозу костного туберкулеза.

Постановка клинического диагноза БЦЖ-остита и его верификация крайне важна с учетом юридических, социальных и эпидемиологических аспектов данной проблемы, поскольку, во-первых не несет за собой комплекс противоэпидемических мероприятий, во-вторых, согласно федеральному закону «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» №157-ФЗ от 17.09.1998 г.,

родители ребенка имеют право на материальную компенсацию ущерба, вызванного осложнением вакцинации.

Культивирование микобактерий бычьего вида из материала костно-деструктивного очага некоторыми авторами признается единственным методом подтверждения вакцинной природы процесса. Как демонстрируют данные Национального регистра туберкулеза Финляндии, средняя частота бактериологического подтверждения БЦЖ-остита за период с 1960 по 1988 гг. достигала 56%, а за период с 1976 по 1979 гг. - 67%. В нашей стране данный показатель составляет от 24% до 50% и напрямую зависит от технических возможностей лаборатории [2, 48, 71]. Однако отсутствие роста культуры при посеве операционных биоптатов костной ткани не может исключить поствакцинальную природу заболевания [48, 127, 132, 176, 181]. В результате учета исключительно положительных данных бактериологического исследования, показатель заболеваемости БЦЖ-оститом оказывается существенно заниженным, а заболеваемость детей костно-суставным туберкулезом, особенно в младшей возрастной группе, - необоснованно завышенной за счет доли случаев, не подтвержденных посевом патологического материала.

Дифференцирование М. bovis с другими видами М. tuberculosis complex культуральным методом с последующим проведением комплекса биохимических тестов достаточно трудоемко. Важно и то, что культурально-биохимические методы не позволяют достоверно дифференцировать вакцинный штамм от вирулентных штаммов М. bovis [9, 80]. Ведущая роль ПЦР-диагностики в верификации БЦЖ-остита, в условиях практически тотальной противотуберкулезной вакцинации детей, признается не всеми отечественными авторами, однако в зарубежных публикациях метод ПЦР признан высоко достоверным [136, 197, 200, 210], позволяющим дифференцировать виды микобактерий туберкулезного комплекса практически со 100%-ной специфичностью [9].

Внедряемые в настоящее время во фтизиатрическую практику молекулярно-генетические методы диагностики позволяют в короткие сроки проводить достоверную этиологическую верификацию туберкулезного поражения костей.

В связи с вышесказанным, изучение возможностей молекулярно-генетических методов этиологической верификации костного туберкулеза у взрослых и детей, диагностики и верификации БЦЖ-остита представляется актуальным.

Цель исследования: совершенствование этиологической верификации морфологически диагностированного туберкулезного спондилита у взрослых и остита у детей бактериологическими и молекулярно-генетическими методами исследования.

Задачи исследования:

1. Дать краткую клинико-эпидемиологическую характеристику туберкулезного спондилита у взрослых и туберкулезного остита у детей и провести этиологическую верификацию туберкулезного спондилита и остита бактериологическими и молекулярно-генетическими методами исследования в различные морфологические фазы активности процесса.

2. Провести сравнительный анализ результатов бактериологической и молекулярно-генетической диагностики туберкулезного спондилита у взрослых и туберкулезного остита у детей, оценить эффективность применения метода полимеразной цепной реакции для верификации туберкулезного поражения костей в различные морфологические фазы активности процесса, показать различия видовой принадлежности изолятов микобактерий, выделенных у пациентов сравниваемых групп.

3. Апробировать и внедрить методику выделения нуклеиновых кислот микобактерий из материала костных деструкций, залитого в парафин.

4. Разработать алгоритмы этиологической верификации морфологически диагностированного туберкулезного спондилита у взрослых и остита детей.

Методология и методы исследования.

В соответствии с поставленными целью и задачами проведено комплексное микробиологическое и молекулярно-генетическое исследование материала операционных биоптатов, в том числе архивного гистологического материала в виде парафиновых блоков из очагов костной деструкции при туберкулезном спондилите у 93 взрослых пациентов (старше 18 лет), прооперированных в отделении костно-суставного туберкулеза УНИИФ в 2007-2011 гг. и 49 детей с морфологически подтвержденным туберкулезным оститом, находившихся на обследовании и лечении в ДФО №1 ГБУЗ СО «ПТД» г. Екатеринбурга с 2001 по 2009 годы.

Исследование проведено в соответствии с основными принципами доказательной медицины и одобрено Комитетом по этике ФГБУ «УНИИФ» Минздрава России, протокол № 6 от 12.09.2012 г.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность результатов работы, обоснованность выводов и рекомендаций базируется на достаточном количестве наблюдений и использовании современных методов статистической обработки материалов исследования с использованием программ: BioStat 2009 Professional 5.8.4.3, Microsoft Excel 2007.

Для оценки статистической значимости рассчитывали показатели непараметрической статистики: критерий «хи-квадрат» для значений более либо равных 5, точный критерий Фишера для значений менее 5. Выборочная средняя (средняя арифметическая) и стандартное отклонение (SD) представлены как M±s, различия считали значимыми при р<0,05. Различающие возможности методов оценивали также по критерию отношения шансов (ОШ) и их доверительным интервалам (ДИ).

Основные материалы диссертации представлены и обсуждены на VIII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2007); конференции для врачей-фтизиатров Свердловской области «Осложнения противотуберкулезной

вакцинации» (Екатеринбург, 2007); научно-практической конференции и школе по инфекционной патологии с международным участием (Москва, 2007); XVIII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008); 64 всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Екатеринбург, 2009); всероссийской научно-практической конференции «Модернизация фтизиатрии. Современные технологии оказания противотуберкулезной помощи населению» (Екатеринбург, 19-20 апреля, 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Инновационные медицинские и образовательные технологии в обеспечении качества и доступности противотуберкулезной помощи населению» (Екатеринбург, 12-13 апреля, 2012); научно-практической конференции «Междисциплинарные аспекты дифференциальной диагностики и лечения больных туберкулезом» (Москва, 18-20 апреля, 2012); городской конференции «Проблемы диагностики туберкулеза и современные подходы» (Пермь, 13 сентября, 2012); 1-ом Конгрессе Национальной Ассоциации фтизиатров «Актуальные проблемы и перспективы развития противотуберкулезной службы в Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 18-20 октября, 2012); региональной научно-практической конференции с международным участием «Пути повышения качества и эффективности деятельности противотуберкулезных учреждений» (Екатеринбург, 23-25 апреля, 2013).

Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации, выразилось в проведении научно-информационного поиска, анализе и обобщении данных специальной литературы, в разработке дизайна исследования и определении необходимых методологических подходов, цели и задач исследования. Автор лично выполнил не менее 90% всех лабораторных исследований, провел набор, математическую обработку и систематизацию всего необходимого фактического материала, разработку алгоритмов этиологической верификации морфологически диагностированного туберкулезного спондилита у взрослых и остита у детей. Автор лично написал диссертационную работу,

'А

< Л

сформулировал положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту.

1. Среди методов этиологической диагностики морфологически подтвержденного туберкулезного спондилита во все фазы активности процесса более высокой чувствительностью обладают молекулярно-генетические методы исследования операционного и архивного гистологического материала, в сравнении с культуральным методом исследования. При этом исследование молекулярно-генетическими методами операционного материала более чем у половины пациентов выявляет множественную лекарственную устойчивость возбудителя, а при генотипировании М. tuberculosis complex, выделенных из операционного материала, и культур, полученных при посеве операционного материала, в подавляющем большинстве случаев определяется генотип Beijing.

2. Культуральное исследование операционного материала у детей с морфологически подтвержденным туберкулезным оститом позволяет получить культуру М. tuberculosis complex в 35% посевов, молекулярно-генетическое исследование операционного, архивного гистологического материала и культур, полученных при посеве операционного материала костно-деструктивных очагов, выявляет нуклеиновые кислоты М. bovis BCG в 47%, в 30% и 100% образцов соответственно. Комплексное применение данных методов исследования позволяет верифицировать 46% случаев БЦЖ-остита у детей, диагностированного на основании комплекса клинико-эпидемиологических критериев.

3. Посев операционного материала от больных туберкулезным спондилитом позволяет получить культуру микобактерий в 24%, при посеве операционного материала от детей с БЦЖ-оститом - в 35% исследований. При этом молекулярно-генетическое исследование достоверно чаще выявляет нуклеиновые кислоты М. tuberculosis complex из операционного материала при туберкулезном спондилите, чем при БЦЖ-остите. Частота выявления ДНК М. tuberculosis и М.

bovis BCG в различные фазы активности туберкулезного воспаления в операционном материале от больных туберкулезным спондилитом и от детей с БЦЖ-оститом достоверно не отличается. Вероятность обнаружения ДНК М. tuberculosis в архивном гистологическом материале больных туберкулезным спондилитом в 4 раза выше, чем вероятность обнаружения ДНК М. bovis BCG в архивном материале костно-деструктивных очагов детей с БЦЖ-оститом.

4. Предложенные алгоритмы применения лабораторных методов выявления и типирования М. tuberculosis complex оптимизируют этиологическую верификацию морфологически диагностированного туберкулезного спондилита у взрослых и остита у детей.

Научная новизна.

Впервые проведено сравнительное исследование морфологически диагностированного туберкулезного спондилита у взрослых и туберкулезного остита у детей в различные фазы активности процесса с использованием широкой панели классических и современных методов этиологической верификации туберкулеза.

Определена эффективность и проведено сравнение результатов выявления микобактерий культуральным методом исследования костного операционного материала, выявления и типирования микобактерий при молекулярно-генетическом исследовании операционного материала, полученного из костно-деструктивных очагов, а также депарафинизированного архивного гистологического материала костной ткани взрослых, больных туберкулезным спондилитом и детей с БЦЖ-оститом.

Показана зависимость эффективности выявления методом посева ткани операционных биоптатов при туберкулезном спондилите от фазы активности процесса и отсутствие подобной зависимости при молекулярно-генетическом исследовании.

Показана высокая эффективность этиологической верификации туберкулезного спондилита у взрослых и туберкулезного остита у детей при

молекулярно-генетическом исследовании архивного гистологического материала, что имеет особое значение для диагностики поствакцинального костного поражения у детей.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Полученные данные могут быть использованы в работе практических лабораторий противотуберкулезных учреждений, а также в учебном процессе медицинского ВУЗа, включающем обучение ординаторов, курсантов факультетов повышения квалификации врачей и последипломной переподготовки специалистов.

Показана необходимость комплексного использования классических и современных молекулярно-генетических методов исследования для этиологической верификации морфологически диагностированного туберкулезного спондилита у взрослых и остита у детей, при этом доказана высокая эффективность ПЦР-исследования образцов операционной ткани, в том числе, архивного депарафинизированного материала.

Апробированная методика выделения ДНК микобактерий из ткани, залитой в парафин, позволяет провести отложенное исследование повысить эффективность этиологической верификации туберкулезного поражения костей у детей и взрослых в случаях отсутствия положительных результатов культурального и ПЦР-исследования операционного материала костной ткани.

Разработанные алгоритмы способствуют совершенствованию этиологической верификации морфологически диагностированного туберкулезного спондилита у взрослых и БЦЖ-остита у детей.

Внедрение результатов исследования в практику.

Практические рекомендации, содержащие основные положения диссертации, внедрены в практическую работу ФГБУ «УНИИФ» Минздрава России, ГБУЗ СО «ПТД», г. Екатеринбург, методические рекомендации включены в учебный план кафедры фтизиатрии и пульмонологии ГБОУ ВПО

«УГМУ» Минздрава России и в учебный план ФГБУ «УНИИФ» Минздрава России, кафедры фтизиатрии ГБОУ ВПО «ИГМА» Минздрава России, ГБОУ ВПО «ТюмГМА» Минздрава России. Результаты данной работы нашли отражение в проекте концепции этиологической (микробиологической и молекулярно-биологической) диагностики туберкулеза в Российской Федерации, в частности, в разделе, посвященном этиологической диагностике внелегочных форм туберкулеза (п. 3.2, п. 3.5).

Публикации

Автор имеет 38 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликованы 24 научные работы общим объемом 6,3 печатных страниц, в том числе 7 статей в научных журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов для опубликования основных научных результатов диссертаций, а также 4 работы в зарубежных научных изданиях. Получен патент на промышленный образец №83318 (схема «Дифференциальная диагностика оститов с морфологической картиной туберкулеза у детей»), 9 работ опубликовано в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов; имеется 3 публикации в электронных научных изданиях.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 171 странице, проиллюстрирована 37 таблицами, 9 рисунками; состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием клинического материала и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 216 источников, в том числе 125 отечественных и 91 зарубежных.

Глава 1. КОСТНО-СУ СТАВНОЙ ТУБЕРКУЛЕЗ ВЗРОСЛЫХ И ДЕТЕЙ. ОСЛОЖНЕНИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ВАКЦИНАЦИИ-БЦЖ-ОСТИТ. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

(обзор литературы)

1.1. Костно-суставной туберкулез взрослых и детей

Этиологическим фактором развития туберкулеза у человека являются микобактерии, относящиеся к группе Mycobacterium tuberculosis complex (МТС), которая включает в себя М. tuberculosis - человеческий вид, являющийся наиболее частым этиологическим агентом, М. bovis - бычий вид, вызывающий туберкулез у крупного рогатого скота, М. bovis BCG (вакцинный штамм), М. africanum, М. microti, М. canetti, М. pinnipedii и М. саргае, являющиеся облигатно патогенными для человека микроорганизмами. Как было сказано выше, преобладают туберкулезные процессы, вызванные М. tuberculosis, однако в регионах с неблагоприятной эпидемиологической ситуацией по туберкулезу животных, в число которых входят некоторые регионы Россия, велика этиологическая значимость микобактерий бычьего вида, способных вызывать от 0,5 до 20% от всех случаев туберкулеза у людей, характеризующегося более частыми внелегочными локализациями [9].

Микобактерии являются аэробными микроорганизмами и представляют собой тонкие прямые или слегка изогнутые палочковидные структуры с характерным свойством кислото- и спиртоустойчивости. При окраске по Граму окрашиваются слабоположительно, неподвижны, спор, капсул не образуют. Культивируются на плотных белковых питательных средах, рост медленный или очень медленный. Так при оптимальной температуре 37°С видимые колонии появляются спустя 7-60 суток, розовато-желтого, оранжевого или желтого цвета. Поверхность колоний обычно матовая (S-тип) или шероховатая (R-тип). Нередко

микобактерии растут в виде слизистых или морщинистых колоний. На жидких питательных средах микобактерии растут на ее поверхности. В микроколониях М. tuberculosis (на ранних сроках роста) образуются структуры, напоминающие жгуты или косы - признак, который связывают с корд-фактором [4, 95, 115].

Микобактерии туберкулеза окрашиваются карболовым фуксином Циля и в окрашенном препарате определяются в виде палочек малиново-красного цвета, содержащих различное количество гранул. Длина микобактерий составляет от 1 до 10 мкм, (чаще 1-4 мкм), а ширина - 0,2-0,7 мкм. Иногда можно обнаружить изогнутые или извитые варианты, кокковидные кислотоустойчивые формы возбудителя, округлые сферические или мицелиеподобные структуры. Клеточная стенка микобактерий имеет сложное строение. Наружные слои в основном представлены липидами, большинство из которых - миколовые кислоты и их производные. Первичный каркас клеточной стенки образован перекрестно связанными между собой пептидогликанами. Слой арабиногалактанов повторяет слой пептидогликанов, формируя полисахаридную строму клеточной стенки. Миколовые кислоты присутствуют в клеточной стенке в виде свободных сульфолипидов и корд-фактора, с наличием которого на поверхности клеток связано характерный рост колоний М. tuberculosis в виде жгутов. Слой гликолипидов называемый «микозидами» иногда сравнивают с микрокапсулой. Микозиды подобно корд-фактору и сульфолипидам определяют образование гранулем. Еще одним компонентом клеточной стенки микобактерий является липоарабиноманнан, неспецифически подавляющий активацию Т-лимфоцитов и лейкоцитов периферической крови. Это приводит к нарушению иммунного ответа на антигены микобактерий [4, 95, 115].

Лабораторные эксперименты, проводившиеся in vitro и in vivo, показали, что бактерицидные препараты изониазид и пиразинамид инактивируют микобактерии только в фазе размножения. В фазе низкой метаболической активности, когда бактериальный рост почти полностью приостановлен, микобактерии представляют собой дормантные («дремлющие») клетки, устойчивые к

бактерицидным препаратам. В действительности они могут сохранять чувствительность к лекарственным средствам [115].

Факторами, определяющими переход клеток микобактерий в подобное состояние, являются противотуберкулезные препараты, а также воздействие иммунной системы хозяина. В таком состоянии персистенции микобактерии способны сохраняться в очагах поражения годами, трансформируясь в L-формы, проявляющие крайне низкую метаболическую активность, которая, прежде всего, направлена, на увеличение толщины клеточной стенки. Кроме того, в микобактерии накапливают генетический материал, обеспечивающий при наступлении благоприятных условий воссоздание нормально функционирующей клетки. Стандартными микробиологическими методами выявить L-формы достаточно трудно [4, 16, 95, 115]. Вновь приобретающие метаболическую активность и начинающие размножаться микобактерии, при воздействии на них противотуберкулезных препаратов быстро инактивируются. При завершении химиотерапия, «ожившие» микобактерии размножаясь, определяют развитие рецидива заболевания [115].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Камаев, Евгений Юрьевич, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксенова, В.А. Внелегочные формы туберкулеза у детей в России (эпидемиология, клинические формы и их наблюдение) / В. А. Аксенова, Т. И. Сенькина // Проблемы туберкулеза. - 2001. - № 4. - С. 6-9.

2. Аксенова, В.А. БЦЖ-оститы у детей: эпидемиологические показатели некоторых регионов Российской Федерации / В.А. Аксенова, А.Ю. Мушкин, К.Н. Коваленко и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2007. - №1. - С. 912.

3. Аксенова, В.А. Современные подходы к вакцинации против туберкулеза /

B.А. Аксенова // Вакцинация. Информационный бюллетень. - 2002. - Т. 19, №1. -

C. 6-7.

4. Аксенова, В.А. Туберкулез у детей и подростков : учебное пособие / Аксенова В.А. - Москва : Гэотар-Медиа, 2007. - 272 с.

5. Аксенова, В.А. Современные подходы к проблеме применения противотуберкулезной вакцинации / В.А. Аксенова // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2004. - № 4. - С. 13-16.

6. Аксенова, В.А. Мониторинг осложнений вакцинации БЦЖ / В.А. Аксенова, Е.В. Фонина, Д.Т. Леви и др. // Туберкулез в России год 2007 : материалы VIII Российского съезда фтизиатров; под ред. акад. М.И. Перельмана. - Москва : Идея, 2007. - С. 273.

7. Алаторцев, A.B. Оценка информативности биопсий позвонков для дифференциальной диагностики туберкулезного спондилита / A.B. Алаторцев, А.Ю. Мушкин, Е.В. Зварич // Вестник Всероссийской гильдии протезистов-ортопедов. - 2010. - Т.41, № 3. - С. 5.

8. Альварес Фигероа, М.В. Использование метода ПЦР для обнаружения микобактерий туберкулеза в парафиновых блоках / М.В. Альварес Фигероа, Е.А. Долгова, Д.М. Флигиль и др. // сборник трудов VII Всероссийской науч.-прак. конференции с международным участием «Молекулярная диагностика 2010». -Т.1.-С.100-103.

9. Альварес Фигероа, М.В. Разработка ПЦР тест-системы с гибридизационно-флуоресцентной детекцией продуктов амплификации для видового дифференцирования Mycobacterium tuberculosis complex / М.В. Альварес Фигероа, Е.А. Долгова, Г.А. Шипулин // Молекулярная диагностика-2007 : сб. тр. 6-ой Всероссийской науч-прак. конференции с международным участием / под ред. акад. В.И. Покровского. - Москва : Университетская книга, 2007. - Т.З. - 430 с.

Ю.Альварес Фигероа, М.В. Дифференцирование видов М. tuberculosis complex методом ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией продуктов амплификации / М.В. Альварес Фигероа, Е.А. Ященко, Г.А. Шипулин // Туберкулез в России год 2007 : материалы VIII Российского съезда фтизиатров / под ред. акад. М.И. Перельмана. Москва: Идея, - 2007. - С. 138-139.

11. Анисимова, Н.А. Патоморфология туберкулезных оститов у детей : автореф. дис.... канд. мед.наук / Н.А. Анисимова. - Челябинск, 2009. - 21 с.

12. Анисимова, Н.А. Патомофология туберкулезных оститов у детей / Н.А. Анисимова, JI.M. Гринберг, Н.Г. Камаева и соавт. // Уральский медицинский журнал. - 2009. - Т.58, №4. - С. 71-76.

13. Блум Б. Р. Туберкулез: патогенез, защита, контроль : пер. с англ. / Б. Р. Блум. - Москва: Медицина, 2002. - 678 с.

14. Беллендир, Э.Н. Теоретическое обоснование, разработка и применение пластических операций при костно-суставном туберкулезе / Э.Н. Беллендир // Травматология и ортопедия России. - 1995. - №6. - С. 7.

15. Берестова, А.В. Туберкулез: медико-социальные аспекты / А.В. Берестова // Архив патологии. - 1999. - Т.61, №5. - С. 81-84.

16. Бобченок, А.П. Частота выявления и клинико-диагностическое значение L-форм возбудителя у больных туберкулезом органов дыхания и внелегочной локализации / А. П. Бобченок, JI. Н. Стеклова, Е. Б. Вишневская и др. // Проблемы туберкулеза и болезни легких. - 2002. - № 4. - С. 19-22.

17. Борисов, С.Е. Диагностика туберкулеза: возможности и пределы / С.Е. Борисов // Проблемы туберкулеза. - 2001. - №3. - С. 5-10.

18. Васильев, H.A. Туберкулез. / H.A. Васильев. - Москва : Медицина, 1990. -279 с.

19. Васильев, A.B. Внелегочный туберкулез. / A.B. Васильев. - Санкт-Петербург : Фолиант, 2000. - 568 с.

20. Вишневский, A.A. О клеточном и гуморальном иммунитете при туберкулезном спондилите / А. А. Вишневский, С. В. Бурлаков, В. Н. Гусева, и др. // Вестник Санкт-Петербургского университета,- 2012 - С. 56-65. - (Сер. 11 ; Вып.

4).

21. Вишневский, A.A. Неспецифический остеомиелит позвоночника у взрослых (клиника, диагностика, лечение) : автореф. дис. ... д-ра.мед.наук / A.A. Вишневский. - Санкт-Петербург, 2008. - 40 с.

22. Вишневский, A.A. Причины осложнений хирургического лечения туберкулезного спондилита / A.A. Вишневский, C.B. Бурлаков. В.В. Олейник и др. // Актуальные проблемы и перспективы развития противотуберкулезной службы в Российской Федерации : материалы 1-го Конгресса Ассоциации «Национальная Ассоциация фтизиатров». - Санкт-Петербург, 2012. - С. 81-82.

23. Вишневский, A.A. Клинические особенности диагностики туберкулезного спондилита / А. А. Вишневский, С. В. Бурлаков, Е. В. Решетнева и др. // Вопросы травматологии и ортопедии. - 2012. - № 4. - С. 47-53.

24. Вишневский, Б.И. Частота и структура лекарственной устойчивости микробактерий туберкулеза при различных локализациях заболевания / Б. И. Вишневский, JI. Н. Стеклова // Проблемы туберкулеза и болезни легких. - 2008. -№12.-С. 5-8.

25. Вязовая, A.A. Молекулярно-генетическая характеристика штаммов Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих в Псковской области / A.A. Вязовая, И.В. Мокроусов, Т.Ф. Оттен и др. // Проблемы туберкулеза и болезни легких. -2011.-№4.-С. 35-39.

26. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: электронная версия : пер. с английского Ю.А. Данилова / под ред. Н.Е. Бузикашвили и Д.В. Самойлова. -

Москва : Практика, 1999. - 459 с. - Режим доступа: http://mirknig.com/2007/Q6/17/stenton glane, medikobiologicheskaia_statistika.html

27. Глик, Б. Молекулярная биотехнология. Принципы и применение : пер. с англ. / Б. Глик, Пастернак Дж. / под ред. д.б.н. Н.К. Янковского. - Москва : Мир, 2002.-589 с.

28. Гринберг, JI.M. Проблема патоморфоза туберкулеза в современных условиях / JI.M. Гринберг, Т.И. Казак // Материалы IV съезда научно-медицинской ассоциации фтизиатров. - Йошкар-Ола, 1990. - С. 227-228.

29. Гринберг, JI.M. Патологическая анатомия и современные аспекты патоморфоза туберкулеза / JI.M. Гринберг, Т.И. Казак // Оптимизация работы фтизиатрической службы в новых социально-экономических условиях промышленного региона: сб. тр. научной сессии. - Екатеринбург, 1996. - С. 29.

30. Гринберг, JI.M. Динамика патоморфоза туберкулеза по материалам патологоанатомических вскрытий в Екатеринбурге / JI.M. Гринберг, Т.И. Казак // Материалы III съезда научно-медицинской ассоциации фтизиатров. -Екатеринбург, 1997.-С. 105.

31. Гринберг, JI.M. Актуальные вопросы патологии и патоморфоза туберкулеза в России / JI.M. Гринберг // Актуальные вопросы патологической анатомии : сб. науч. работ. - Орел, 2005. - С. 104-106.

32. Гринберг, JI.M. Актуальные вопросы патологии и патоморфоза микобактериальных инфекций / JI.M. Гринберг, Е.Ю. Баранова, Д.Л. Кондратов // Уральский медицинский журнал. - 2005. - Спец. вып. - С. 44-48.

33. Гринберг, Л.М. Актуальные вопросы патологии во фтизиатрии / Гринберг Л.М. // Актуальные вопросы лечения туберкулеза различных локализаций : сб. науч. трудов Всероссийской науч.-прак. конференции. - Санкт-Петербург, 2008. - С. 224-227.

34. Грицай, Н.П. Особенности диагностики и лечения BCG- остеомиелитов у детей раннего возраста / Н.П. Грицай, А.Г. Печерский, А.Н. Линенко и др. // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом : материалы Всероссийской науч.-практ. конф. - Санкт-Петербург, 2011. - С. 288-289.

35. Долгова, Е.А. Определение диагностической чувствительности и специфичности набора реагентов для обнаружения ДНК микобактерий туберкулеза «Амплисенс® МТС-РЬ» у больных ВИЧ-инфекцией в стадии вторичных заболеваний / Е.А. Долгова, М.В. Альварес Фигероа, Ю.Р. Зюзя и др. // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом : материалы Всероссийской науч.-практ. конф. - Санкт-Петербург, 2011. - С. 434-436.

36. Дорожкова, И.Р. Технология ускоренной диагностики лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза к препаратам I и II ряда / И.Р. Дорожкова, З.П. Абрамова, Г.Е. Фрейман и др. // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом : материалы Всероссийской науч.-практ. конф. - Санкт-Петербург, 2011. - С. 437-438.

37. Ермилова, И.В. Патоморфология туберкулезных спондилитов взрослых / И.В. Ермилова // Актуальные проблемы и перспективы развития противотуберкулезной службы в Российской Федерации : материалы 1-го Конгресса Ассоциации «Национальная Ассоциация фтизиатров». - Санкт-Петербург, 2012. - С. 363.

38. Ерохин, В.В. Современные представления о туберкулезном воспалении / В.В. Ерохин, З.С. Земскова // Проблемы туберкулеза. - 2003. -№3. - С. 11-20.

39. Журавлев, В.Ю. Молекулярно-генетические технологии в верификации диагноза и оптимизации терапии туберкулезного спондилита / В.Ю. Журавлев, Г.Ю. Васильева, И.Н. Васильева и др. // Сборник трудов VII Всероссийской науч,-прак. конференции с международным участием «Молекулярная диагностика 2010».-Т.1.-С. 143-145.

40. Журавлев, В.Ю. Технологии «ТБ-Биочип» в верификации диагноза туберкулезного спондилита / В. Ю. Журавлев, Г. Ю. Васильева, И. Н. Васильева и др. // Проблемы туберкулеза и болезни легких. - 2011. - №4. - С. 144-145.

41. Журавлев, В.Ю. Легитимизация молекулярно-генетических подходов (МГП) в верификации туберкулезного спондилита (ТС) / В.Ю. Журавлев, Н. С. Соловьева, В.В. Олейник // Актуальные проблемы и перспективы развития противотуберкулезной службы в Российской Федерации : материалы 1-го

Конгресса Ассоциации «Национальная Ассоциация фтизиатров». - Санкт-Петербург, 2012. - С. 296-297.

42. Зыков, М.П. Микробиология туберкулеза / М.П. Зыков. - Ленинград : Медицина, 1976.-С. 159.

43. Иванов, В.М. Клинико-лабораторные особенности при туберкулезе и остеомиелите позвоночника / В.М. Иванов, В.Н. Гусева, Р.И. Шендерова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2003. - №10. - С. 34-37.

44. Иртуганова, O.A. Ускоренная культуральная диагностика туберкулеза с использованием автоматизированных систем ВАСТЕС MGIT 960 и МВ/ВАСТ / O.A. Иртуганова, Н.С. Смирнова, А.М Мороз и др. // Проблемы туберкулеза. - 2002. -№1. - С. 58-62.

45. Казачков, Е.А. Патоморфоз туберкулеза: с 80-х годов XX века по наши дни / Е.А. Казачков, О.Н. Егоров, И.П. Еловских и др. // Приоритетные направления в обеспечении результативности системы противотуберкулезных мероприятий в современных эпидемиологических условиях : сб. науч. трудов. / Екатеринбург : Полиграфист, 2008. - 400 с.

46. Казьмина, Е.А. Клинико-лабораторные данные и показатели туберкулинодиагностики у больных туберкулезными и БЦЖ-оститом / Казьмина Е.А., Мушкин А.Ю., Ватутина В.В и др. // Туберкулез в России год 2007 : материалы VIII Российского съезда фтизиатров / под ред. акад. М.И. Перельмана. - Москва : Идея, 2007. - С. 232-233.

47. Казьмина, Е.А. Особенности эпидемиологии, диагностики и хирургического лечения БЦЖ-оститов у детей : автореферат ... канд. мед. наук. / Е.А. Казьмина. - Санкт-Петербург, 2007. - 20 с.

48. Камаева, Н.Г. Дифференциальная диагностика оститов туберкулезной и БЦЖ-этиологии у детей : дис. ... канд. мед.наук / Н.Г. Камаева. - Москва, 2010. -179 с.

49. Киселевич, O.K. Новые возможности в дифференциальной диагностике осложнений вакцинации БЦЖ у детей раннего возраста / O.K. Киселевич, Т.А.

Севостьянова, М.В. Альварес Фигероа, и др. // Проблемы туберкулеза и болезни легких. -2011.- №4. -С. 191-192

50. Коваленко, К.Н. БЦЖ-оститы у детей: алгоритмы диагностики и лечения / К.Н. Коваленко, А.Ю. Мушкин, В.В. Ватутина и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004. - №1. - С. 21-24.

51. Коваленко, К.Н. Костно-суставной туберкулез у детей (современное состояние проблемы) / К.Н. Коваленко // БЦЖ «Большой Целевой Журнал о туберкулезе». - 1999. - №2. - С. 24-26.

52. Кондрашов, Д.Л. Патологоанатомическая и танатогенитическая характеристика туберкулеза по данным судебно-медицинской экспертизы : дисс. ... канд.мед.наук. / Д.Л. Кондрашов. - Екатеринбург, 2006. - 186 с.

53. Корнев, П.Г. Хирургия костно-суставного туберкулеза / П.Г. Корнев. -Ленинград : Медицина, 1971. - ЗТ. -398 с.

54. Кривошеева, Ж.И. Клинико-эпидемиологическая характеристика осложнений вакцинации БЦЖ у детей / Ж.И. Кривошеева, Н.С. Морозкина, П.С. Кривонос и др. // XVIII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. тр. Конгресса / под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. - Екатеринбург : Березовская типография ГУП СО «МЩЗ», 2008. - С. 152.

55. Кривошеева, Ж.И. Вакцинопрофилактика туберкулеза у детей: эффективность и осложнения / Ж.И. Кривошеева, Н.С. Морозкина, П.С. Кривонос и др. // Туберкулез у детей и подростков. Год 2009: сб. материалов науч.-прак. конференции. - Москва, 2009. - С. 63-66.

56. Кульчавеня, Е.В. Динамика заболеваемости экстраторакальными формами туберкулеза в Сибири и на Дальнем Востоке / Е.В. Кулъчавеня, И.И Жукова, Е.Ю. Ковешникова и др. // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с международным участием. - Санкт-Петербург, 2010. - С. 52-53.

57. Лавров, В.Н. Новые технологии в хирургическом лечении туберкулезного спондилита / В.Н. Лавров // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2002. - № 2. - С. 20.

58. Ларионова, Е.Е. Спектр мутаций в геноме штаммов M.tuberculosis с одновременной устойчивостью к рифампицину, изониазиду и фторхинолонам / Е. Е. Ларионова, Т.Г. Смирнова, С.Н. Андреевская и др. // Актуальные проблемы и перспективы развития противотуберкулезной службы в Российской Федерации : материалы 1-го Конгресса Ассоциации «Национальная Ассоциация фтизиатров». - Санкт-Петербург, 2012. - С. 134-135.

59. Литвинов, В.И. Молекулярно-генетические технологии при туберкулезе / В.И. Литвинов, Е.Ю. Носова, М.В. Макарова и др. // Актуальные вопросы лечения туберкулеза различных локализаций : науч. тр. Всероссийской научно-практической конференции ; под ред. Ю.Н. Левашева. - Санкт-Петербург : Ника, 2008.-С. 252-254.

60. Литвинов, В.И. Клинические исследования по применению кожной пробы с препаратом «ДИАСКИНТЕСТ®» / В.И. Литвинов, П.П. Сельцовский, Л.В. Слогоцкая // Кожная проба с препаратом «Диаскинтест» - новые возможности идентификации туберкулезной инфекции / под ред. Академика РАН и РАМН М.А. Пальцева. - Москва: Медицина, 2010. - С. 89-97.

61. Малярова, Е.Ю. Лечение множественных костных поражений у ребенка с генерализованной БЦЖ-инфекцией / Е.Ю. Малярова, А.Ю. Мушкин, К.Н. Коваленко и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - №11. - С. 34-36.

62. Митусова, Г.М. Магнитно-резонансная томография в комплексной диагностике туберкулезного спондилита у взрослых / Г.М. Митусова, H.A. Советова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 1999. - №3. - С. 19-22.

63. Михайлович, В.М. Использование методов гибридизации и ПЦР на специализированном ТБ-микрочипе для обнаружения римфамцинрезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis / В.М. Михайлович, С.А. Лапа, Д.А. Грядунов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2001. - Т. 131, №1. - С. 112-117.

64. Мокроусов, И.В. Геноидентификация эпидемиологически и клинически значимого варианта Mycobacterium tuberculosis Beijing B0/W148 / И.В.

Мокроусов, O.B. Нарвская, A.A. Вязовая, и др. // Туберкулез и болезни легких. -2012.-№ 10.-С. 33-36.

65. Мушкин, А.Ю. По поводу публикации «О костных осложнениях при вакцинации БЦЖ новорожденных: причины и пути их профилактики» / А.Ю. Мушкин, К.Н. Коваленко, В.В. Ватутина // Педиатрия. - 1999. - №2. - С. 82-84.

66. Мушкин, А.Ю. Костно-суставной туберкулез у детей: экстраполяция данных специализированной клиники на ситуацию в Российской Федерации / А.Ю. Мушкин, К.Н. Коваленко // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004.-№1.-С. 14-16.

67. Мушкин, А.Ю. БЦЖ-оститы в Северо-западном федеральном округе / А.Ю. Мушкин, Е.А. Казьмина, К.Н. Коваленко / Актуальные вопросы выявления, диагностики и лечения внелегочного туберкулеза. - Санкт-Петербург, 2006. - С. 98-101.

68. Мушкин, А.Ю. Костно-суставной туберкулез у детей: экстраполяция данных специализированной клиники на ситуацию в Российской Федерации / А.Ю. Мушкин, К.Н. Коваленко // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004. -№1. - С. 14-16.

69. Мушкин, А.Ю. Туберкулез костей и суставов у детей - современные особенности патологии / А.Ю. Мушкин, К.Н. Коваленко, Е.Ю. Малярова и др. // Туберкулез у детей и подростков. Год 2009 : сб. мат. науч.-прак. конференции. -Москва, 2009. - С. 204-206.

70. Мушкин, А.Ю. Костно-суставной туберкулез у детей: современная ситуация и прогноз / А.Ю. Мушкин // Приоритетные направления в обеспечении результативности системы противотуберкулезных мероприятий в современных эпидемиологических условиях: сб. научных трудов. - Екатеринбург : Полиграфист, 2008. - 400 с.

71. Мушкин, А.Ю. Костно-суставной туберкулез у детей: современная ситуация и прогноз / Мушкин А.Ю. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2007.-№1.- С. 13-16.

72. Мушкин, А.Ю. Вторичные специфические осложнения после операций при костно-суставном туберкулезе у детей / А.Ю. Мушкин, A.A. Першин, В.А. Евсеев и др. // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом : материалы Всероссийской науч.-практ. конф. - Санкт-Петербург, 2010. - С. 284286.

73. Наконечный, Г.Д. Роль туберкулезного остита / Г.Д. Наконечный // Проблемы туберкулеза. - 1968. - №8. - С. 74-80.

74. Наконечный, Г.Д. Сравнительный анализ методик восстановительных пластических операций при туберкулезных артритах и пограничных заболеваниях / Г.Д.Наконечный, М.С. Сердобинцев, H.A. Советова // Проблемы туберкулеза. - 1994. - №4. - С. 38.

75. Нарвская, О.В. Молекулярно-генетическая характеристика популяции Mycobacterium tuberculosis в интересах развития противотуберкулезной службы / О.В. Нарвская. И.В. Мокроусов, A.A. Вязовая и др. // Актуальные проблемы и перспективы развития противотуберкулезной службы в Российской Федерации : материалы 1-го Конгресса Ассоциации «Национальная Ассоциация фтизиатров». - Санкт-Петербург, 2012. - С. 100-101.

76. Нечаева, О.Б. Туберкулез у детей Свердловской области / О.Б Нечаева, Г.Г. Попкова, E.H. Скачкова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2005.-№5.-С. 16-19.

77. Новицкая, Т.А. Морфологические особенности туберкулезных оститов у детей в возрасте до 5 лет / Т.А. Новицкая // Актуальные проблемы и перспективы развития противотуберкулезной службы в Российской Федерации : материалы 1-го Конгресса Ассоциации «Национальная Ассоциация фтизиатров». - Санкт-Петербург, 2012.-С. 211-212.

78. Носова, Е.Ю. Возможности ускоренной диагностики микобактериальной инфекции / Е.Ю. Носова, М.А. Краснова, К.Ю. Галкина и др. // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом : материалы Всероссийской науч.-практ. конф. - Санкт-Петербург, 2011. - С. 452-454.

79. Олейник, B.B. Туберкулез позвоночного столба / В.В. Олейник, В.Н. Гусева, H.A. Советова // Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу. -Санкт-Петербург, 2006. - С. 262-273.

80. Оттен, Т.Ф. Применение комплекса культурально-биохимических методов для идентификации культур, выделенных у детей, больных костно-суставным туберкулезом / Т.Ф. Оттен, Ю.С. Потапова, Е.Ю. Малярова и др. // Туберкулез у детей и подростков. Год 2009: сб. мат. научно-практической конференции. - Москва, 2009. - 252 с.

81. Оттен, Т.Ф. Исследование состояния видовой идентификации микобактерий в Российской Федерации / Т.Ф. Оттен, H.H. Трофимова, Б.И. Вишневский и др. // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом : материалы Всероссийской науч.-практ. конф. - Санкт-Петербург, 2011.-С. 454-456.

82. Перецманас, Е.О. Причины появления инвалидизирующих форм туберкулезного спондилита / Е.О. Перецманас // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2002. - № 8. - С. 6-7.

83. Пинхасик, М.И. Туберкулезный коксит у детей. / М.Т. Пинхасик // Свердловское книжное издательство, 1963. - 272 с.

84. Поддубная, JI.B. Осложнения прививки БЦЖ на территории Сибирского федерального округа. Туберкулез у детей и подростков / Поддубная, JI.B., Силайкина С.Т., Егошина И.Ю. и др. // Туберкулез у детей и подростков. Год 2009 : сб. материалов науч.-прак. конференции. - Москва, 2009. - С. 83-86.

85. Поддубная, JI.B. Вакцинация БЦЖ и ее эффективность у детей / JI.B. Поддубная // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2006. - №1. - С. 13-16.

86. Позднякова, A.C. Частота и характеристика осложнений противотуберкулезной вакцинации в Беларуси./ A.C. Позднякова, И.В. Бабченок, Е.И. Катибникова и др. // Туберкулез у детей и подростков. Год 2009 : сб. материалов науч.-прак. конференции. - Москва, 2009. - С. 87-88.

87. Позднякова, А. С. Современные аспекты костно-суставного туберкулеза у детей Беларуси / A.C. Позднякова, Е.С. Хитева, Е.И. Катибникова и др. //

Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом : материалы Всероссийской науч.-практ. конф. - Санкт-Петербург, 2011. - С. 309-310.

88. Попкова, Г.Г. Туберкулез внелегочных локализаций у детей. / Г.Г. Попкова // Туберкулез в России год 2007 : материалы VIII Российского съезда ; под ред. акад. М.И. Перельмана. - Москва : Идея, 2007. - С. 239.

89. Потапова, Ю.С. Бактериологическая диагностика и идентификация возбудителей BCG-оститов у детей / Ю.С. Потапова, Т.Ф. Оттен, Е.Ю. Малярова и др. // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 7. - С. 41-45.

90. Приказ №109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации : приказ М-ва здравоохранения Рос. Федерации №109 от 21 марта 2003г. - Москва, 2003. - 105 с.

91. Проект концепции этиологической (микробиологической и молекулярно-биологической) диагностики туберкулеза в Российской Федерации. // МедАльянс. - 2013. - № 1. - С. 22-37.

92. ПЦР «в реальном времени» / под ред. д.б.н. Ребрикова Д.В. - Москва : БИНОМ, 2009-223 с.

93. Рачинский, C.B. О костных осложнениях при вакцинации БЦЖ новорожденных: причины и пути их профилактики (по материалам судебного процесса) / C.B. Рачинский, В.П. Сухановский, A.A. Гаврилов и др. // Педиатрия.

- 1998.-№1.-С. 104-109.

94. Решетнева, Е.В. Клинические и диагностические особенности туберкулезного спондилита у больных ВИЧ-инфекцией / Е.В. Решетнева, A.A. Вишневский, Н.С. Соловьева и др. // Вопросы травматологии и ортопедии. - 2012.

- № 4. - С. 43-46.

95. Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу / под. ред. член-корр. РАМН, проф. Ю.Н. Левашова, проф. Ю.М. Репина. - Санкт-Петербург : ЭЛБИ, 2008. - 544 с.

96. Саркисов, Д.С. Микроскопическая техника (руководство для врачей и лаборантов) / Д.С. Саркисов, Ю.Л. Петров. - Москва : Медицина, 1996. - 542 с.

97. Салина, Т.Ю. Распространенность мутаций в генах katG, inhA, ahpC, кодирующих лекарственную устойчивость к изониазиду на территории саратовской области / Т.Ю. Салина, Т.И. Морозова // Актуальные проблемы и перспективы развития противотуберкулезной службы в Российской Федерации : материалы 1-го Конгресса Ассоциации «Национальная Ассоциация фтизиатров». - Санкт-Петербург, 2012. - С. 26-27.

98. Сердобинцев, М.С. Туберкулез костей и суставов конечностей / М.С. Сердобинцев, Н.А. Советова // Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу. - Санкт-Петербург, 2006. - С. 246 - 262.

99. Серов, В.В. Воспаление. Руководство для врачей. - Москва: Медицина, 1995.-640 с.

100. Серов, В.В. Учение о патоморфозе: прошлое и настоящее / В.В. Серов // Архив патологии. - 1997. - №4. - С. 3-5.

101. Скотникова, О.И. Использование метода НЕСТЕД-ПЦР в диагностике туберкулеза / О.И. Скотникова, А.Ю. Соболев, В.В. Демкин // Бюллетень экспериментальной биологии медицины. - 2000. - Т. 129, №6. - С. 717-720.

102. Скотникова, О.И. Молекулярно-генетические методы выявления рифампицинрезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis / О.И. Скотникова, А.Ю. Соболев, В.М. Михайлович // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2002. - №2. - С. 36-39.

103. Скотникова, О.И. Типирование штаммов Mycobacterium tuberculosis, резистентных к рифампицину и изониазиду, с помощью молекулярно-биологических методов / О.И. Скотникова, Е.Ю. Носова, О.В. Маркова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Т. 136, №9. - С. 312-314.

104. Скотникова, О.И. Молекулярно-биологические методы во фтизиатрии / О.И. Скотникова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - №5. - С. 59.

105. Советова Н.А. Лучевые методы диагностики - Костно-суставной туберкулез / под ред. Ю.Н. Левашева и А.Е. Гарбуза. - М., 2003. - С.54 - 74.

106. Соловьева, Н.С. Биологические свойства Mycobacterium tuberculosis, выделенных от больных туберкулезным спондилитом и туберкулезом органов дыхания / Н.С. Соловьева, О.А. Маничева, А.А. Вязовая и др. // Актуальные проблемы и перспективы развития противотуберкулезной службы в Российской Федерации : материалы 1-го Конгресса Ассоциации «Национальная Ассоциация фтизиатров». - Санкт-Петербург, 2012. - С. 220-221.

107. Станиславлева, Е.Н. Клинико-морфологические сопоставления при распространенных старых формах костно-суставного туберкулеза / Е.Н. Станиславлева, В.И. Брауде // Проблемы туберкулеза. - 1973. - №2. - С. 39-41.

108. Струков, А.И. Морфология туберкулеза в современных условиях / А.И. Струков, И.П. Соловьева. - Москва : Медицина, 1976. - 256с.

109. Струков, А.И. Морфология туберкулеза в современных условиях / А.И. Струков, И.П. Соловьева. - Москва : Медицина, 1986. - 232с.

110. Тихов, П.И. Туберкулез костей и суставов / П.И. Тихов. - Москва : Медгиз, 1909.-257 с.

111. Ткач, П.С. Радикально-восстановительные операции при туберкулезном гоните / П.С. Ткач // Проблемы туберкулеза. - 1965. - №6. - С. 27.

112. Ткачук, В.И. К вопросу о путях прогрессирования туберкулем легкого и частоте гистологической выявляемости микобактерий туберкулеза в казеозе / Ткачук В.И. // Проблемы туберкулеза. - 1971. - №7. - С. 71-75.

113. Фахртдинова, А.Р. Клинико-лучевая картина туберкулезного спондилита на современном этапе / А.Р. Фахртдинова // Травматология и ортопедия России. - 2006. - Т.39, №1. - С. 16-20.

114.06 иммунопрофилактике инфекционных болезней : Федеральный закон №157-ФЗ от 17 июля 1998 года.

115. Фтизиатрия. Национальное руководство / под ред. акад. РАМН М.И. Перельмана. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 512 с.

116. Херрингтон, С. Молекулярная клиническая диагностика. Методы. : пер. с англ. / С. Херрингтон, Дж. Макги. - Москва : МИР», 1999. - 412 с.

117. Хирургическое лечение костно-суставного туберкулеза / под ред. чл. корр. РАМН, проф. Ю.Н. Левашева, проф. А.Ю. Мушкина. - Санкт-Петербург, 2008.-226 с.

118. Хоменко, А.Г. Современные представления о патогенезе туберкулеза / А.Г. Хоменко // Русский медицинский журнал. - 1998. - Т.6, №17. -С. 1126-1128.

119. Цинзерлинг, A.B. Обработка и окраска мазков и срезов для выявления микроорганизмов / A.B. Цинзерлинг // Архив патологии. - 1992. - №5. - Т.54. -С. 35-40.

120. Черноусова, Л.Н. Изучение особенностей антигенной структуры разных видов микобактерий (эпитопное картирование) с помощью моноклональных антител / Л.Н. Черноусова, В.И. Голышевская, O.A. Калинина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1998. - Т. 125, №3. - С. 329-331.

121. Черноусова, Л.Н. Молекулярно-генетические методы в структуре этиологической диагностики во фтизиатрии / Л.Н. Черноусова // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом : материалы Всероссийской науч.-практ. конф. - Санкт-Петербург, 2011. - С.466-467.

122. Чистович, А.Н. Патологическая анатомия и патогенез туберкулеза / А.Н. Чистович. - Москва : Медгиз, 1961. - 120 с.

123. Чулочникова, М.В. Клинико-морфологическая характеристика периферических лимфатических узлов в разных фазах активности процесса : дисс. ... канд. мед. наук / М.В. Чулочникова. - Екатеринбург, 2005. - 159 с.

124. Чулочникова, М.В. Место хирургической биопсии в диагностике туберкулеза периферических лимфатических узлов / М.В. Чулочникова // Актуальные вопросы лечения туберкулеза различных локализаций: сб. науч. трудов Всероссийской научно-практической конференции. - Санкт-Петербург, 2008.-С. 184-187.

125. Шебанов, Ф.В. Туберкулез / Ф.В. Шебанов. - Москва : Медицина, 1976. - 464 с.

126. Afanas'ev, M.V. Molecular typing of Mycobacterium tuberculosis circulated

in Moscow, Russian Federation / M.V. Afanas'ev, L.N. Ikryannikova, E.N. Il'ina, et al // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2011. -Vol. 30, № 2. - P. 181-191.

127. Aftimos, S. BCG osteitis: a case report / S. Aftimos, R. Nicol // NZ Med. J. -1986.-Vol. 99, №800.-P. 271-273.

128. Ahn, H.Y. Parasternal mass revealing as a postvaccinal Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-elicited sternal osteomyelitis / H.Y. Ahn, Y.D. Kim, S.E. Jeon et al // Thorac Cardiovasc Surg. - 2013. - P. 69-73

129. Akaihata, M. A case with severe combined immunodeficiency diagnosed with disseminated BCG infection by detecting specific RD gene deletion / M. Akaihata, K. Hashimoto, Y. Kawasaki et al // Kansenshogaku Zasshi. - 2011. - Vol. 85, №2. -P.176-179.

130. Al-Arabi, K. Osteitis of the humerus following BCG vaccination / K. Al-Arabi, M. Al-Khinder, S. Sadiq // Tubercle. - 1984. - Vol. 65. - P. 305-307.

131. Al-Jassir, F.F. Osteomyelitis following Bacille Calmette-Guerin vaccination / F.F. Al-Jassir, R.A. Aldeeri, A.M. Alsiddiky et al // Saudi Med J. - 2012. - Vol. 33, №1. - P.87-90.

132. Yamada, A.F. Osteitis after BCG vaccination / A.F. Yamada, J.B. Pellegrini, L.M. Cunha et al // J. Bras. Pneumol. - 2009. - Vol. 35, №3. - P. 285-289.

133. Arias, F.G. Osteomyelitis deriving from BCG-vaccination / F.G. Arias, M. Rodriguez, J.G. Hernandez et al. // Pediatr. Radiol. - 1987. - Vol. 17. - P. 166-167.

134. Afzal, A. Psoas abscess secondary to Pott's Disease - an unusual presentation in a young child / A. Afzal, M. Arshad, O. Ashraf // J. Pak. Med. Assoc. -2006.-Vol. 56, №4.-P. 191-192.

135. Bachmann, L. PCR diagnostics of Mycobacterium tuberculosis in historic human long bone remains from 18 century burials in Kaiserebersdorf, Austria / L. Bachmann, B. Daubl, C. Lindqvist et al // BMC Res. Notes. - 2008. - Vol. l.-P. 83.

136. Bedwell, J. Identification of substrains of BCG vaccine using multiplex PCR / J. Bedwell, S.K. Kairo, et all // Vaccine. - 2001. - Vol. 19. - P. 2146-2151.

137. Bergdahl, S. BCG osteomyelitis: experience in the Stockholm region over

the years 1961-1974 / S. Bergdahl, M. Fellander, B. Robertson // J. Bone Joint Surg. [Br]. - 1976. -Vol. 58. - P. 212-216.

138. Beyers, N. Transmission of tuberculosis to children in a high incidence area / N. Beyers, I. Michaelis, R.P. Gie // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2001. - Vol. 5. - P. 185.

139. Bolger, T. Complications associated with the Bacille Calmette-Guerin vaccination in Ireland / T. Bolger, M. O'Connell, A. Menon et al. // Arch. Dis. Child. -2006.-Vol. 91.-P. 594-597.

140. Bottiger, M. Osteitis and other complications caused by generalized BCG-itis. Experiences in Sweden / M. Bottiger, V. Romanus, C. Del Verdier et al. // Acta Paediatr. Scand. - 1982. - Vol. 71, №3. - P. 471-478.

141. Carragee E.J. Pyogenic vertebral osteomyelitis / E.J. Carragee // J. Bone Joint Surg. - 1997. - Vol. 79A, №6. - P. 874-880.

142. Castro-Rodriguez, J.A. Osteitis caused by bacille Calmette-Guerin vaccination: an emergent problem in Chile? / J.A. Castro-Rodriguez, R. Gonzalez, G. Girardi // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 1997. - Vol. 1, №5. - P. 417-421.

143. Chen, S.C. Nonspinal tuberculous osteomyelitis in children / S.C. Chen, S.C. Huang, C.T. Wu // J. Formos. Med. Assoc. - 1998. - Vol. 97. - P. 26-31.

144. Cheng, V. C. C. Clinical evaluation of the polymerase chain reaction for the rapid diagnosis of tuberculosis / V. C. C. Cheng, W. C. Yam, I. F. N. Hung et al // J Clin Pathol. - 2004. - Vol. 57. - P. 281-285.

145. Chernyaeva, E. Molecular genetic analysis of Mycobacterium tuberculosis strains spread in different patient groups in St. Petersburg, Russia / E. Chernyaeva, P. Dobrynin, N. Pestova et al. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2012. - Vol. 31, №8. -P. 1753-1757.

146. Cormican, L. Current difficulties in the diagnosis and management of spinal tuberculosis / L. Cormican, R. Hammal, J. Messenger et al. // Postgrad. Med. J. - 2006. -Vol. 82, №963.-P. 46-51.

147. Dahlstrom, G. Side effects of BCG-vaccination / J. Sjorgen // Bull. int. Un. Tuberc. - 1976. - Vol. 51, № 1. - P. 247.

148. Daneshjou, Kh. BCG osteitis / M. Farzan, M.R. Giti, A. Zamani // Acta

Medica Iranica. - 2004. - Vol. 42, №1. - P. 73-77.

149. Degitz, K. Detection of Mycobacterial DNA in the skin. Etiologic insights and diagnostic perspectives / K. Degitz // Arch. Dermatol. - 1996. - Vol. 132. - P. 7175.

150. Dessai, S.S. Early diagnosis of spinal tuberculosis by MRI / S.S. Dessai // J. Bone Joint Surg. [Br]. - 1994. - Vol. 76 (B). - P. 863-869.

151. Dhillon, M.S. Tuberculosis of the foot and ankle / M.S. Dhillon, O.N. Nagi // Clin. Orthop. - 2002. - Vol. 398. - P. 107-113.

152. Dittmann, S. Immunological preparations. Meyer's side effect of drugs / S. Dittmann // 12th Ed. MNG Dukes ed. Elsevier Science Publishers, 1992. - P. 791-840.

153. Enarson, D.A. Bone and joint tuberculosis: a continuing problem / D.A. Enarson, M. Fujii, E.M. Nakielna et al. // Can. Med. Assoc. J. - 1979. - Vol.120, №2. -P. 139-145.

154. Fakruddin, M.D. Nucleic Acid Sequence Based Amplification (NASBA)-prospects and applications / M.D. Fakruddin, R.M. Mazumdar, A. Chowdhury et al. // International Journal of Life science and Pharma Research. - 2012. - Vol. 2, №1. - P. 106-121

155. Fisher, C.S. Spinal Tuberculosis: A Diagnostic Problem / C.S. Fisher, P.K.V. Peteghem // C. F. Physician. - 1989. -№35. - P. 545-546.

156. Fuller, C.L. Reinhart in situ study of abundant expression of prion flammatory chemokines and cytokines in pulmonary granulomas that develop in cynomolgus macaques experimentally infected with mycobacterium tuberculosis / C.L. Fuller, J.L. Flynn, A. Todd // Infection and Immunity. - 2003. - Vol. 71, № 12. - P. 7023-7034.

157. Garg, R.K. Spinal tuberculosis: A review / R.K. Garg, D.S. Somvanshi // J Spinal Cord Med. - 2011. - Vol. 34, №5. - P. 440-454.

158. Gormsen, H. On the occurrence of the epitheliod cell granulomas of the organs of BCG vaccinated human beings / H. Gormsen // Acta. Path. Microbiol. Scand. - 1956.-Vol.3, №111.-P. 117-120

159. Gunasekera, T.M.R. A rare presentation of tuberculous osteomyelitis in

childhood / T.M.R. Gunasekera, D.H. Karunathilake, E.M.N.W. Wickramasinghe et al. // Sri Lanka Journal of Child Health. - 2008. - Vol. 37. - P. 61-62.

160. Gwo-Chang, S. Adverse events induced by BCG immunization in Taiwan / S. Gwo-Chang, Y. Su-Lin, L. Cheng-Dow et al. // Taiwan Epidemiology Bulletin. -Vol. 24, № 5. _ 2008. - P. 357-369.

161. Harrold, A.J. Tuberculosis off the spine: a reassessment of the problem and the results of conservative treatment / A. J. Harrold // Postgrad. Med. J. - 1955. - Vol. 31, №360.-P. 495-499.

162. Hatakenaka, Т. Экспериментальное изучение влияния оперативных вмешательств на тазобедренный сустав молодых кроликов / Т. Hatakenaka // МРЖ.

- 1978.-Vol. 4, №5.-С. 71.

163. Hillemann, D. Real-time PCR assay for improved detection of Mycobacterium tuberculosis complex in paraffin-embedded tissues / D. Hillemann, J. Galle, E. Vollmer et al // Int J Tuberc Lung Dis. - 2006. - Vol. 10, №3. - P. 340-342.

164. Hodgson, A.R. Spinal Tuberculosis / A.R. Hodgson // Br. Med. J. - 1962. -Vol. 2 (5304), №1.-P. 610.

165. Hoppe, J.E. Costal BCG osteomyelitis presenting as a tumor / J.E. Hoppe, Т. Orlikowsky, Т. Klingebiel et al. // Infection. 1992. - Vol. 20, №2. - P. 94-96.

166. Iqbal, S. Importance of polymerase chain reaction in diagnosis of pulmonary and extra-pulmonary tuberculosis / S. Iqbal, R. Ahmed, S.U. Adhami et al. // J Ayub Med Coll Abbottabad. - 2011. - Vol. 23, № 1. - P.73-76.

167. Jackson, J.W. Spinal tuberculosis / J.W. Jackson // Postgrad. Med. J. - 1971.

- Vol. 47, № 553. - P. 723-724.

168. Jackson, P.J. PCR analysis of tissue samples from the 1979 Sverdlovsk anthrax victims: The presence of multiple Bacillus anthracis strains in different victims / Jackson P.J., Adair D.M., Green G., Hill K.K., Kuske C.R., Hugh-Jones M.E., Grinberg L.M., Keim P., Abramova F.A. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1998. - Vol. 95, № 3. - P. 1224-1229.

169. Jeon, do W. A case of postoperative tuberculous spondylitis with a bizarre course / Jeon do W., B.S. Chang, U.O. Jeung et al. // Clin Orthop Surg. - 2009. - Vol.

1, № l.-P. 58-62.

170. Joung, M.H. Epiphysial infarction in growing long bone on experimental study in the rabbit / M.H. Joung // Journ. Bone Joint. Surg. - 1966. - Vol. 48 (B), № 4. -P. 826.

171. Kahla, I.B. Evaluation of a simplified IS6110 PCR for the rapid diagnosis of Mycobacterium tuberculosis in an area with high tuberculosis incidence / I.B. Kahla, W.B. Selma, M. Marzouk et al // Pathologie Biologie. - 2011. - Vol. 59. - P. 161-165.

172. Kamerbeek, J. Simultaneous detection and strain differentiation of Mycobacterium tuberculosis for diagnosis and epidemiology / J. Kamerbeek, J. Embden, L. Schouls // J. Clin. Microbiol. - 1997. - Vol. 35. - P. 907-914.

173. Kim, S.H. BCG osteomyelitis caused by the BCG Tokyo strain and confirmed by molecular method / Kim S.H., Kim S.Y., Eun B.W. et al. // Vaccine. -2008.-Vol. 26.-P. 4379-4381.

174. Kleppe, K. Studies on polynucleotides: XCVI. Repair replication of short synthetic DNA's as catalyzed by DNA polymerases / K. Kleppe, E. Ohtsuka, I. Molineux et al. //Journ. Mol. Biol. - 1971. - Vol.56. - P. 341-361.

175. Koyama, A. Osteitis as a complication of BCG vaccination / A. Koyama, I. Toida, S.Nakata // Kekkaku. - 2009. - Vol. 84(3). - P. 125-132.

176. Kröger, L. Osteitis after newborn vaccination with three different Bacillus Calmette-Guerin vaccines: twenty nine years of experience / L. Kröger, Brander E., Korppi M., et al. // Pediatr. Infecti. Dis. J. - 1994. - Vol. 13. - P. 113-116.

177. Kröger, L. Osteitis caused by bacille Calmette-Guerin vaccination: a retrospective analysis of 222 cases / L. Kröger, M. Korppi, E. Brander et al. // J. Infect. Dis. - 1995. - Vol. 172, №2 - P. 574-576.

178. Kwon, H.J. Severe osteomyelitis as a complication of Tokyo-172 BCG vaccination / H.J. Kwon, B.H. Chung, B.M. Choi et al. // J Korean Med Sei. - 2012. -Vol. 27, №2. -P. 221-224

179. Lee, A.S. Tuberculosis of the knee in children / A.S. Lee, J.A.B. Campbell, E.B. Hoffman // J. Bone Joint Surg. [Br]. - 1995. - Vol. 77 (B). - P. 313-118.

180. Lee, H.S. Rapid, sensitive, and specific detection of Mycobacterium

tuberculosis complex by real-time PCR on paraffin-embedded human tissues / H.S. Lee, K.U. Park, J.O. Park et al II J Mol Diagn. - 2011. - Vol. 13, № 4. - P. 390-394.

181. Lin, C.J. Mycobacterium bovis osteomyelitis as a complication of Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccination: rapid diagnosis with use of DNA sequencing analysis: a case report / C.J. Lin, W.S. Yang, J.J. et al. // J. Bone Joint Surg. [Am]. -1999. - Vol. 81, №9. - P. 1305-1311.

182. Lotte, A. Second IUATLD study on complications induced by intradermal BCG vaccination / A. Lotte, H.G. Dam, R. Henderson // Bull. Int. Union Tuberc. Lung Dis. - 1988. - Vol. 63. - P. 47-59.

183. Mahairas, G.G. Molecular analysis of genetic differences between Mycobacterium bovis BCG and virulent M. bovis / G. G. Mahairas, P. J. Sabo, M. J. Hickey et al. // Journal of bacteriology. - 1996. - Vol.178. - P. 1274-1282.

184. Merino, P. Microbiological diagnosis of spinal tuberculosis / P. Merino, F.J. Candel, I. Gestoso et al. // Int Orthop. - 2012. - Vol. 36, №2. - P.233-238.

185. Milstien, J.B. Quality control of BCG vaccine by WHO: a review of factors that may influence vaccine effectiveness and safety / J.B. Milstien, J.J. Gibson // Bull. World Health Organ. - 1990. - Vol. 68. - P. 93-108.

186. Mittal, R. Spinal tuberculosis / R. Mittal, S. Bhan // Postgrad. Med. J. -1997. - Vol. 73, № 862. - P. 525.

187. Mokrousov, I. Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype in Russia: in search of informative Variable-Number Tandem-Repeat loci / I. Mokrousov, O. Narvskaya, A. Vyazovaya et al. // Journal Of Clinical Microbiology. - 2008. - Vol. 46, № 11.-P. 3576-3584.

188. Moore, S.L. Imaging of musculoskeleta and spinal tuberculosis / S.L. Moore, M. Rafii // Radiol. Clin. North. Am. - 2001. - Vol. 39. - P. 329-342.

189. Neriich, A.G. Molecular evidence for tuberculosis in an ancient Egyptian mummy / A.G. Neriich, C.J. Haas, A. Zink et al II Lancet. - 1997. - Vol. 350, № 9088. -P. 1404.

190. Nikaido, T. Mycobacterium bovis BCG Vertebral Osteomyelitis after Intravesical BCG Therapy, Diagnosed by PCR-Based Genomic Deletion Analysis / T.

Nikaido, K. Ishibashi, K. Otani et al. // J. Clin. Microbiol. - 2007. - Vol. 45, № 12. - P. 4085-4087.

191. Otachbjian, M. Tuberculosis of bone / Otachbjian M // Pediatric orthopedic: 2nd ed. Philadelphia : Saunders, 1990. - P. 1127-1128.

192. Parviz, Tabatabaie Fatemeh Mahjoub Osteomyelitis due to BCG Vaccination / Parviz Tabatabaie Fatemeh Mahjoub, Mehrzad Mehdizadeh, Farnaz Tabatabaie. // Indian Pediatrics. - 2008. - Vol. 45. - P. 930-932.

193. Peltola, H. BCG vaccination as a cause of osteomyelitis and subcutaneous abscess / H. Peltola, I. Salmi, V. Vahvanen et al. // Arch. Dis. Child. - 1984. - Vol. 59, №2.-P. 157-161.

194. Rasool, M.N. Osseous manifestations of tuberculosis in children / M.N. Rasool, M. Noor // Journal of Pediatric Orthopaedics. - 2001. - Vol. 21, № 6. - P. 749755.

195. Rasool, M.N. Cystic tuberculosis of bone in children / M.N. Rasool, S. Govender, K.S. Naidoo // J. Bone Joint Surg. [Br]. - 1994. - Vol. 76 (B). - P. 113-117.

196. Sarangapani, A. Atypical presentation of spinal tuberculosis / A. Sarangapani, A. Fallah, J. Provias et al. // Can. J. Surg. - 2008. - Vol. 51, № 6. - P. 121.

197. Scorpio, A. Rapid differentiation of bovine and human tubercle bacilli based on a characteristic mutation in the bovine pyrazinamidase gene / A. Scorpio, D. Collins, D. Whipple et al. // J. Clin. Microbiol. - 1997. - Vol. 35. - P. 106-110.

198. Solovieva, N. A etiological diagnostics of tuberculous spondylitis in HIVpositive and HIV-negative patients / N. Solovieva, E. Reshetneva, V. Zhuravlev, et al. // Abstracts of the 22nd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, London, United Kingdom, 31 March - 3 April 2012 // J.Clinical Microbiology and Infection. - 2012. - Vol. 18, № 3. - P. 828.

199. Talbot, E.A. Disseminated bacilli Calmette-Guerin disease after vaccination: case report and review / E.A. Talbot, M.D. Perkins, S.F. Silva // Clin. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 24. - P. 1139-1146.

200. Talbot, E.A. PCR Identification of Mycobacterium bovis BCG / E.A. Talbot, D.L. Williams, R. Frothingham // Clin. Microbiol. - 1997. - №3. - Vol. 135. -P. 566-569.

201. Trevenen, C.L. Disseminated tuberculoid lesions in infants following BCG vaccination / C.L. Trevenen, R.D. Pagtakhan // Can. Med. Assoc. J. - 1982. - Vol. 127, №6,№ 15.-P. 502-504.

202. Urovitz, E.P. Tuberculous dactylitis: a rare entity / E.P. Urovitz // Can. J. Surg. - 1982. - Vol. 25, № 6. - P. 689-690.

203. Vallejo, J.G. Clinical features, diagnosis and treatment of tuberculosis in infants / J.G. Vallejo, L.T. Ong, J.R. Starke // Paediatrics. - 1994. - Vol. 941. - P. 1-7.

204. Van, R.A. Exogenous reinfection as a cause of recurrent tuberculosis after curative treatment / R.A. Van, R. Warren, M. Richardson // N Engi. J. Med. - 1999. -Vol. 341.-P. 1174-1179.

205. Versveld, G.A. A diagnostic approach to tuberculosis of bones and joints G.A. Versveld, A. Solomon // J. Bone Joint Surg. [Br]. - 1982. - Vol. 64 (B). - P. 446449.

206. Vohra, R. Tuberculous osteomyelitis / Vohra R., Kang H.S., Dogra S. et al. // Br. J. Bone Surg. - 1997. - Vol. 79. - P. 562-566.

207. Wang, Jann-Yuan. Performance Assessment of a Nested-PCR Assay (the RAPID BAP-MTB) and the BD ProbeTec ET System for Detection of Mycobacterium tuberculosis in Clinical Specimens / Wang Jann-Yuan, Li-Na Lee, Chin-Sheng Chou et al. // Clin. Microbiol. - 2004. - Vol. 42, №10. - P. 4599-4603.

208. Wasz-Hockert, O. Further Studies on chronic Osteitis in Infancy caused by BCG-vaccination in Newborn / O. Wasz-Hockert, A. Backman, E. Brander et al. // Bull, int. Med. Un. Tuberc. - 1976. - Vol. 51, № 1. - P. 251.

209. World Health Organization. Supplementary information on vaccine safety by World Health Organization. Part 2: Background and rates of adverse events following immunization. Geneva: The Organization, 2000.

210. Yeboah-Manu, D. Application of a simple multiplex PCR to aid in routine work of the mycobacterium reference laboratory / D.Yeboah-Manu , M.D. Yates, S.M.

Wilson // J. Clin. Microbiol. - 2001. - Vol. 39. - P. 4166-4168.

211. Zakham, F. Evaluation of conventional molecular diagnosis of Mycobacterium tuberculosis in clinical specimens from Morocco / F. Zakham, H. Bazoui, M. Akrim et al. // J Infect Dev Ctries. - 2012. - Vol. 6, № 1. - P. 40-45

212. Zakham, F. Comparison of a DNA based PCR approach with conventional methods for the detection of Mycobacterium tuberculosis in Morocco / F. Zakham, O. Lahlou, M. Akrim et al. // Mediterr J Hematol Infect Dis. - 2012. - Vol. 4, №1.

213. Zehra, W. Widespread skeletal tuberculosis in a two years old girl / W. Zehra, T. Hazir, Y.B. Nisar et al. // Journal Of Pakistan Medical Association. - 2003. -Vol. 53, № 10.-P. 498-499.

214. Zhuravlev, V. Specific pulmonary lesion in patients with tubercular spondylitis (TS). / V. Zhuravlev, G. Vasilieva, P. Gavrilov // Abstract 21st ERS Annual Congress Amsterdam, The Netherlands 24-28 Sept. 2011. European Respiratory Journal. - 2011. - Vol. 38, № 55. - P. 491-492.

215. Zhuravlev, V. Actual technologies in etiologic diagnostics of tuberculous spondylitis (TS)./ V. Zhuravlev,, G. Vasilieva, I. Vasilieva // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2011.-Vol. 15, № 11.-P. 269.

216. Zink, A.R. Molecular strain identification of the Mycobacterium tuberculosis complex in archival tissue samples / A.R. Zink, A.G. Nerlich // Clin. Pathol.-1999.-Vol. 57, № 11.-P. 1185-1192.