Гепатопротекция тетрахлорметан-индуцированных повреждений у взрослых и старых крыс комплексным соединением янтарной кислоты с 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацилом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Габдрахманова Инга Данировна

• Габдрахманова Инга Данировна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Габдрахманова Инга Данировна

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Этиология и патогенез гепатотоксического действия ксенобиотиков и некоторые подходы к лекарственной коррекции повреждений печени

1.2 Окислительный стресс - патогенетическое звено при повреждениях печени ксенобиотиками. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах. Окислительный стресс как типовой патологический процесс при отравлении гепатотоксикантами

1.3 Возрастной аспект действия тетрахлорметана и принципы фармакологической гепатопротекции

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Объем и дизайн исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1. Биохимические методы

2.2.2. Исследование процессов свободно-радикального окисления и антиокислительной защиты

Глава 3. Влияние комплексных соединений метилпроизводных - 5-гидроксиурацила с натрия сукцинатом на резистентность стареющего организма к острой гипоксии и летальному действию хлорированных углеводородов

3.1. Оценка противогипоксической активности соединений 1,2,3 и мексидола на моделях острой гипоксии

3.1.1. Модель острой гипоксической (гипобарической) гипоксии

3.1.2. Модель острой гемической гипоксии

3.1.3. Модель острой гистотоксической гипоксии

3.1.4. Модель острой гипоксии с гиперкапнией

3.2. Оценка антитоксических свойств соединений урацила(1,2,3) и референтных антиоксидантов (мексидола и дибунола) на модели острой интоксикации тетрахлорметаном и дихлорэтаном

Глава 4. Гепатопротекция тетрахлорметан-индуцированных повреждений у взрослых и старых крыс комплексным соединением янтарной кислоты с 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацилом

4.1. Структурно-функциональные изменения в организме взрослых и старых крыс при действии тетрахлорметана

4.1.1. Сравнительная эффективность гепатозащитного действия комплексного соединения сукцината с 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацилом, сукцината, 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила и эталонного гепатопротектора силимарина на модели острого гепатита, моделируемого тетрахлорметаном

4.1.2. Влияние сукцината 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила и их сочетания на выживаемость крыс при остром отравлении тетрахлорметаном, дихлорэтаном и продолжительность жизни мышей при острой гипоксии

Глава 5. Исследование противогипоксической и антиокислительной активности метилпроизводных урацила (препараты 1 и 3) при экстремальных состояниях у животных разного возраста

5.1. Изучение противогипоксической активности препаратов 1 (сукцинат-1,3,6-триметил-5-гидроксиурацил) и 3 (6-метил-5-гидроксиурацил)

5.2. Влияние препаратов 1 и 3 на устойчивость организма к острой гипоксии в опытах на мышах

5.3. Моделирование острой гемической гипоксии

5.4. Изучение антиоксилительной и антиоксидантной активности метилпроизводных урацила (соединений 1 и 3) в модельных системах

5.4.1. Влияние препарата 1 и препарата 3 на перекисное окисление липидов в модельной системе из гомогенатов печени

5.4.2. Антиоксидантные свойства препаратов в модельной системе суспензии липосом

5.4.3. Антиоксидантные свойства препаратов 1 и 3 в модельной системе НАДФН-зависимого ПОЛ

Глава 6. Влияние комплексных соединений сукцината с 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацилом (соединение 1), 3,6-диметил-5-гидроксиурацилом (соединение 2) и других гепатопротекторов на метаболизм и гистологическую структуру печени взрослых и старых крыс при отравлении тетрахлорметаном

6.1. Биохимические показатели сыворотки крови взрослых и старых крыс, отравленных ТХМ и леченых препаратами 1 и

6.2. Масса печени, плоидность гепатоцитов у крыс, отравленных тетрахлорметаном и леченых соединениями 1,

6.3. Гистологическая структура печени у крыс, отравленных тетрахлорметаном и сравнительная эффективность препаратов, применявшихся для гепатопротекции (соединение 1 и 2)

Глава 7. Соединения янтарной кислоты с метилпроизводными урацила качестве антиоксидантных средств при активации ПОЛ гипоксическим фактором у крыс разного возраста

Обсуждение полученных результатов. Общее заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гепатопротекция тетрахлорметан-индуцированных повреждений у взрослых и старых крыс комплексным соединением янтарной кислоты с 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацилом»

ВВЕДЕНИЕ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

По данным С.Д. Подымовой (1998) патология гепатобилиарной системы в условиях прогрессивного увеличения продолжительности предстоящей жизни населения распространена широко, составляя до 60 случаев на 10 000 населения. Исходя из данных статистики, в Российской Федерации количество больных с вышеуказанной патологией возросла с 12% вплоть до 18,5%, в возрасте 60 лет и старше, среди населения в возрастной группе старше 75 лет выросла с 2,5% до 4,1% (Донцов В.М., 1999). Патология гепатобилиарной системы обусловлена воздействием примерно 80 000 ксенобиотиков, также более 200 лекарственных средств могут оказывать гепатотоксическое воздействие (Арчаков А.И., Корузина И.И., 1988; Шифф Юджин, 2012). Номенклатура гепатотоксических средств и объемы их производства растут из года в год и неизбежно будут расти еще неопределенное время.

Ежегодно на земном шаре погибает около 2 млн. человек с разными формами НВУ-инфекции, из них около 100 тысяч - от фульминантных форм вирусного гепатита, еще полмиллиона - от инфекций вызванных гепатотроп-ными вирусами, микроорганизмами и паразитарной инвазией, цирроз печени ежеголно уносит около 700 тысяч жизней, примерно 300 тысяч человек погибает от рака печени.

В России экономические потери, связанные с лечением больных гепатитами В и С, составляют более 700 млн. рублей в год (Онищенко Г.Г., 2003). Не менее серьезной проблемой в гепатологии являются лекарственные поражения печени, которые регистрируются у больных туберкулезом, бронхиальной астмой, психическими и эндокринными заболеваниями, у онкологических больных (Антонова Т.В., Радченко В.Г. и соавт., 2009).

Любая экзоагрессия, проявляющаяся инфекционным, химическим или другим воздействием на организм, сопровождается острым нарушением антитоксической функции печени (Радченко В.Г. и соавт., 2005; Шифф Юджин, 2011). Острая печеночная недостаточность токсического генеза быстро

приводит к гибели больного, если несвоевременно выявляются её ранние признаки или проводится неэффективная терапия (Лужников Е.А. и соавт., 2012).

В связи с этим медикаментозная терапия у людей пожилого возраста, перенесших гепатит, злоупотребляющих алкоголем, а также работников вредных производств со сниженными функциональными резервами ограничена и затруднена (Карамова Л.М., 2002; Фёклина Т.Ю. и соавт., 2003).

В связи с этим программа комплексной терапии печени включает патогенетическое звено, направленное на адекватное воздействие с целью коррекции универсальных звеньев патогенеза болезненных состояний (Ивашкин В.Г., 2005; Венгеровский А.И. и соавт., 2005; Оковитый С.В. и соавт., 2010).

Универсальность звеньев патогенеза поражений печени позволяет при различиях в этиологии заболеваний использовать сходную патогенетическую терапию, в основе которой стоят лекарственные средства с целенаправленным воздействием на печеночные клетки.

При большом ассортименте лекарственных средств, применяемых в комплексной терапии печени (более 1000 наименований), имеется лишь небольшая группа препаратов (гепатопротекторов), действующих избирательно на коррекцию гомеостаза печени, повышение устойчивости к действию патогенетических факторов, нормализацию функции и улучшение репаративно-ре-генераторных процессов (Радченко В.Г. и соавт. 2012; Есауленко Е.В., 2014; Оковитый С.В., 2002; 2010).

Однако известные гепатопротекторы не являются достаточно эффективными. Онтогенетический аспект этой проблемы практически не разработан (Филиппов С.В. и соавт., 2003, Зимницкий А.Н., 2005).

По мнению Саратикова А.С. и соавт. (1995), защитное действие многих применявшихся ранее препаратов, оказалось антиоксидантым. Роль свободных радикалов в патогенезе химического поражения печени оказалась важной в стареющем организме, способствуя повреждению и изнашиванию клеток.

Поэтому выявление у нового производного пиримидина-1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила выраженных свойств антиоксиданта (Мышкин В.А., 2010)

позволило предположить его эффективность в качестве гепатопротекторного средства, что в дальнейшем и было установлено на моделях поражения взрослых крыс дихлорэтаном, ПХБ-содержащим препаратом «Совтол-1» и алкоголем (Савлуков А.И., 2002; Мышкин В.А., 2010).

У старых крыс значение данного механизма было показано В.Н. Черновым (2007), изучавшим механизмы поражающего воздействия тетрахлорметана на печень. В то же время, основным патогенетическим механизмом усиления сво-боднорадикального окисления в гепатоцитах взрослых крыс при поражениях печени химическими факторами является гипоксия и ишемия (Голиков С.Н. и соавт., 1986; Ивницкий Ю.Ю. и соавт., 1989; Западнюк В.И., 1997).

Это определило перспективу исследований препаратов, сочетающих ан-тиоксидантную активность метилпроизводных урацила и противогипоксиче-ское действие применяющихся лекарственных препаратов. К числу лекарственных средств, показавших себя положительно при клиническом и экспериментальном использовании, относят препараты, в составе которых имеется янтарная кислота и ее производные (Кожока Т.Г., 2007).

Препараты янтарной кислоты (Кожока Т.Г., 2007) - «энергосберегающие средства - антигепоксанты - антиоксиданты», «регуляторы и субстраты энергетического обмена», универсальный энергообеспечивающий интерме-диат (продукт 5 и субстрат шестой реакций в цикл Кребса). К таким препаратам может быть отнесено и комплексное соединение сукцинат 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила, разработанное в Уфимском институте химии РАН А.Р. Гимадиевой (к.х.н.) при использовании метода комплексообразования (кла-трирования). Однако возможности этого комплексного препарата при структурно-функциональных нарушениях печени в результате воздействия тетрах-лорметана у животных поздних возрастных групп досконально не изучены, это и определило целесообразность проведения данного исследования.

Степень разработанности темы.

В настоящее время достаточно хорошо изучены функционально-морфологические нарушения в печени при действии ТХМ и коррекция их известным

препаратом сукцината с мексидолом, сукцината с оксиметилурацилом и др. В нашей работе исследовался совершенно новый комплексный препарат сукци-нат+1,3,6-триметил-5-гидроксиурацил, полученный методом клатрирования (комплексообразования) в Уфимском институте химии РАН, который уже в предварительных экспериментах показал большую гипатозащитную эффективность при отравлении ТХМ взрослых и старых крыс.

Целью данной работы явилось патогенетическое обоснование применения сукцината 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила для коррекции структурно-функциональных нарушений печени при поражении тетрахлорметаном взрослых и старых крыс.

Задачи исследования:

- изучить воздействие тетрахлорметана (ТХМ) на функцию и метаболические показатели в печени у взрослых и старых крыс;

- оценить гепатозащитную активность сукцината 1,3,6-триметил-5-гидрокси-урацила и отдельных его составляющих при остром токсическом поражения печени ТХМ в эксперименте;

- исследовать изменения структуры печени при действии тетрахлорметана (ТХМ) на фоне применения сукцината 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила;

- сравнить выраженность дисбаланса системы ПОЛ-АОЗ в печени, полушариях большого головного мозга и пуле эритроцитов периферической крови путем определения коэффициента для взрослых и старых крыс при отравлении тетрахлорметаном и на фоне применения сукцината 1,3,6-триметил-5-гидрок-сиурацила;

- изучить антитоксические эффекты сукцината 1,3,6-триметил-5-гидроксиу-рацила и отдельных его составляющих при остром токсическом поражении взрослых и старых крыс тетрахлорметаном (ТХМ);

- исследовать антигипоксическую активность сукцината 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила и отдельных его составляющих на моделях острой гипоксии; - изучить антиоксидантные/антирадикальные свойства сукцината 1,3,6-триме-тил-5-гидроксиурацила и отдельных его составляющих в модельных системах;

- сопоставить антиоксидантную и противогипоксическую активности сукци-ната 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила с его гепатопротективным действием у взрослых и старых крыс.

Научная новизна

Определенной новизной характеризуется вся совокупность полученных результатов. Впервые на экспериментальной модели тетрахлорметан-индуци-рованного поражения печени взрослых и старых крыс:

- изучено влияние комплексного соединения сукцината с 1,3,6-триме-тил-5-гидроксиурацилом на структурно-функциональное состояние печени крыс в позднем онтогенезе в комплексе с оценкой функционирования системы антиоксидантной защиты (перекисного окисления липидов) и влияния на процессы свободного радикального окисления;

- установлено благоприятное действие комплексного соединения на структурную целостность печени старых крыс и корригирующее влияние на деструктивно-некротические эффекты тетрахлорметана;

- выявлено определенное преимущество сукцината 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила по сравнению с отдельными его составляющими, выражающееся в наибольшей интенсивности гепатопротекции и эффективной коррекции метаболических нарушений у старых крыс;

- обнаружено, что в механизмах гепатопротекторного действия комплекса сукцината 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила у взрослых и старых крыс наибольшее влияние оказывается на протекающие в печени процессы пе-рекисного окисления липидов, в том числе на ферментные и неферментные системы антиоксидантной защиты;

- определены значимые интегральные показатели дисбаланса в системах перекисного окисления липидов и антиокислительной протекции печени, полушарий головного мозга и эритроцитов крови взрослых и старых крыс, в результате чего удалось сравнить их активность у взрослых и старых особей на начальном этапе токсогенеза.

Значение данной работы для теории и практики.

Результаты этой работы могут быть использованы для оценки патогенетической значимости свободнорадикальных механизмов действия химических факторов производственной среды на печень у лиц старших возрастных групп. Определение интенсивности перекисного окисления липидов, степени активности фермента уроканиназы одновременно с ферментами гамма-глутами-лтранспептидазой, щелочной фосфатазой, аспартатаминотрансферазой с целью выявления состояний, увеличивающих риск производственных поражений печени может быть использовано при реализации программ обследования лиц старших возрастных групп, контактирующих с потенциальными гепато-токсикантами. Обоснование возможности гепатопротекции с использованием комплексных соединений сукцината с метилпроизводными 5-гидроксиура-цила (на примере сукцината 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила) свидетельствует о перспективности дальнейшей экспериментальной и клинической разработки данного класса соединений с целью коррекции гепатотоксичности на поздних этапах онтогенеза.

Полученные данные дополняют представления о важной роли системы перекисного окисления липидов и активности систем антиоксидантной защиты в патогенезе гепатотоксических нарушений у крыс в позднем онтогенезе. Обнаруженное потенцирование сукцинатом антиоксидантных эффектов и противогипоксической активности метилпроизводных-5-гидроксиурацила позволяет на этой основе вести поиск новых эффективных препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нарушения в сбалансированной системе «перекисное окисление ли-пидов - антиоксидантная защита» является общим звеном токсогенеза у взрослых и старых крыс. Выявленные различия дисбаланса в органах и тканях образуют у взрослых крыс убывающий ряд в последовательности: печень > эритроциты > полушария головного мозга, а у старых крыс: эритроциты > печень > полушария головного мозга.

2. Два компонента: торможение активации перекисного окисления ли-пидов и предотвращение угенетения антиоксидантных систем обеспечивает антиоксидантное действие сукцината 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила при токсическом воздействие на печень у взрослых и старых крыс.

3. Предупреждению цитолиза, холестаза, гиперферментемии, ослаблению некроза гепатоцитов и сохранению целостной структуры печени способствует применение сукцината 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила для коррекции токсического воздействия на печень у взрослых и старых крыс. Данный препарат является эффективным средством восстановления баланса в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной протекции у крыс на позднем этапе онтогенеза.

4. В механизме гепатозащитного действия сукцината 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила имеют значение антиоксидантные свойства, антитоксическое действие и противогипоксическая активность препарата.

Внедрение результатов проведенного исследования.

Результаты проведенной диссертационной работы уже внедрены, используются в учебном процессе и научно-методической работе на кафедрах: патологической физиологии, биологической химии, фармакологии с курсом клинической фармакологии, мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, ЦНИЛ Башкирского государственного медицинского университета, УфИХ УФИЦ РАН.

Соответствие диссертационного исследования паспорту научной специальности: 14.03.03 - патологическая физиология.

В соответствие с п. 8 паспорта специальности 14.03.03 - патологическая физиология, очевидно, что научные положения проведенного диссертационного исследования соответствуют пункту: анализ взаимоотношений общего и частного, части и целого, единства и борьбы противоположностей в динамике развития патологического процесса. Также выявлено соответствие с п.10

научного паспорта данной специальности: разработка новых путей этиологической, патогенетической и саногенетической терапии с учетом взаимодействия терапевтических факторов с защитно - приспособительными механизмами организма.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на международных конференциях: Юбилейная научно-практическая конференция «90 лет НИИ ЭПИТ АНО» - 21-22 сентября 2017 г., г. Сухум, Абхазия, 85-я всероссийская научная конференция студентов и молодых ученых международного уровня: Вопросы теоретической и практической медицины, 6-7 апреля 2020 г., проводившаяся в г. Уфа:, также: всероссийская научно-практическая конференция «Типовые патологические процессы: современные тренды в науке», посвященная 130-летию кафедры патофизиологии Императорского Томского университета -Томского медицинского института - Сибирского государственно медицинского университета, 20-21 мая 2020 г., г. Томск, 23-я конференция молодых исследователей в СПбГУ - г. Санкт-Петербург, 26 сентября 2020 г., проблемная комиссия «Морфология и общая патология» (специальности 01.04, 03.01.04, 03.02.07, 14.03.01, 14.03.02, 14.03.03, 14.03.05) июнь 2020 г.

Степень достоверности работы.

О достоверности полученных результатов и обоснованности выводов диссертации свидетельствует непосредственное участие соискателя в получении данных проведенных экспериментальных исследований, использования разнообразных современных лабораторных методов и адекватная статистическая обработка. Также достоверность полученных результатов подтверждается публикациями в научных изданиях, входящих в список SCOPUS и ВАК РФ, монографией и патентом РФ.

Объем и структура диссертационного исследования.

Результаты проведенного исследования изложены на 163 страницах компьютерного текста, содержат 54 таблицы и 19 рисунков. Диссертация

изложена по стандартной схеме: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 7 глав собственных исследований, заключение, выводы и список литературы, содержащий 197 отечественных и 68 иностранных литературных источников.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 5 журнальных статьях, входящих в список SCOPUS и ВАК РФ, в монографии, в одном патенте РФ на изобретение, в главах 5 учебных руководств и пособий, в 4 статьях и тезисах российских и международных научных конференций.

Личный вклад автора.

Автором внесен существенный вклад во все этапы процесса выполнения диссертационной работы, в том числе разработка основной научной идеи, анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, планирование, дизайн исследования в рамках научного направления кафедры «Патофизиология экстремальных и терминальных состояний». При выполнении работы автор лично участвовал в постановке и проведении ключевых патофизиологических экспериментов, лабораторных и патоморфологических исследований, в анализе и сравнении полученных результатов с биохимическими и патоморфологическими данными, научной интерпретации, обсуждении результатов и формулировке выводов. Автор также участвовал в оформлении научных статей и заявки на патент РФ, делал устные и стендовые сообщения на конференциях.

Глава 1. Литературный обзор 1.1 Этиология и патогенез гепатотоксического действия ксенобиотиков и некоторые подходы к лекарственной коррекции повреждений печени

Отравления химическими веществами, поражающие печень, в настоящее время имеют тенденцию к учащению. Анализ числа госпитализированных больных с острыми химическими отравлениями показал, что, по данным МЗ России, число таких пациентов с 1998 по 2006 гг. не снижается, такая тенденция сохраняется и в последние годы.

В Российской федерации острые отравления химическими веществами (Остапенко Ю.Н. и соавт., 2008), являются основными неинфекционными заболеваниями, приводящими к преждевременной смерти населения, в том числе обусловленными поражением печени.

Куценко С.А. (2004) считает, что к ряд экзогенных факторов, таких как производственные токсиканты, медикаментозные средства, природные вещества, продуцируемые растениями, грибами, микроорганизмами, проникающие в организм, способны поражать печень. К таким экзогенным факторам относятся также минералы, продукты синтеза химической отрасли, производственные отходы, в совокупности - около сорока групп веществ. Отмечено, что свыше 290 фармацевтических препаратов имеют свойство поражать печень (Машковский М.Д., 2002), (таблица 1.1).

Понятие «токсическая гепатопатия» часто используется для характеристики поражения печени различными токсинами (Лужников Е.А. и соавт., 2006). При этой патологии характерно появление дегенеративных изменений дистрофии, некроза и некробиоза. Разделяют специфические и неспецифические токсические повреждения печени.

Некоторые химические соединения оказывают особенно сильное токсическое воздействие на печень, их относят к гепатотоксикантам. Такой эффект данных соединений объясняется тем, что все вещества, поступающие в желудочно-кишечный тракт всегда оказываются в печени - основного органа мета-болизирующего ксенобиотики. Кроме того, вещества содержащиеся в

кровеносном русле, попавшие туда из вне минуя желудочно-кишечный тракт, тоже метаболизируются в печени.

Свободнорадикальные соединения оказывающие токсическое воздействие на гепатоциты, возникают в ходе биотрансформация ксенобиотиков. Механизм патологического действия тотоксических веществ на гепатоциты может проявлятся цитотоксическими эффектами (стеатоз, канцерогеный эффект, некроз, фиброз) и холестатическим эффектом (вследствие нарушений секреции желчи развивается паренхиматозная желтуха).

Повреждения эндоплазматического ретикулума вызывают специфические повреждения паренхимы печени которые могут быть связаны также с нарушением клеточного метаболизма гепатоцитов и возникают при контакте токсического вещества с ними.

Вторичные повреждения, характерные для неспецифического токсического поражения печени вызваны, как правило, нарушениями регионального кровообращения (табл. 1.2).

Как специфические, так и неспецифические токсины в основе своего действия на гепатоциты имеют следующие механизмы (по Куценко С.А., 2004):

- прямое повреждение органелл гепатоцитов (в том числе эндоплазматиче-ского ретикулума и рибосом);

- повреждение транспортных механизмов мембран гепатоцитов;

- повреждение внутриклеточных энергетических механизмов клеток печени;

- нарушение белкового обмена в ядер гепатоцитов;

- нарушение секреции собственных метаболитов гепатоцитов [200].

Таблица 1.1 - Классификация веществ, обладающих гепатоксичностью

(Машковский М.Д., 2002)

1. Производственные токсиканты

Алифатические углеводороды: гептан_

Алкоголи: амиловый спирт, этиловый с?трт7 этиленхлоргидрин, гетшилоеый

спирт, зтилеъгликслъ и его производные_

Эфнры и эдоксисоединения: диокс.ан, эпихлоргидрин, этиленоксид. тиоловый эфир Ацетаты: метил-ацетат, ътилацетат. пропил-ацетат, изоприл-ацетсзп, бутил-

ацетат, амилацетат, 3miLtca.iiaiti.tam_

Алифатические галогенированные углеводороды: четыреххлористый углерод, хлороформ, дибромхлорпрошн, дихлорэтан, дибромэтан, этилендибромид, этиленди-хлорид, метилбромид, мепшлхлорид, пропиленхлорид, тетрахлорэтан, тетрахлор-

зтшеп, трихлорэтак, вин ¿¿^хлорид_

Карбоновые кислоты и их ангидриды: фталиевый ангидрид_

Алвфатические амины: этиноламин, этичендиачин

Цианиды и нитрилы: аиетонитрит., акрилонитрил_

Ароматические углеводороды: бензол, дифенил, нафтален. стирол, толуол, ксилол

Фенол и его производные: феъол, крезол_

Ароматические галогеннрованные углеводороды: бензилхлорид, хлорированные дифенилы, хлорированный бензол., хлорированные нафталины, полихлорированньге

бифенилы, полибромироеанные бифенилы_

Ароматические а.мины: 2-ацеталшнофлюоран, 3,3-дихлорбензидан, 4-димети-лаиино-азобензол, 4,4-мелшленбис

(2-хлорани1ин)_

Нвтросоедннення: динитробензсл, динитротолуол, динитрофенол, нитробензол, нитропарафины, нитрофенол, никриноеая кислота, нитрометин, тринитротолуол, 2-нитроУ1ропан_

Другие нитросо единения: диметилнитрозашн7 диметилформамид, зтиддиамин;

гидразин и его производные, пири.£*ин, д^иметилаце?каиид_

Различные органические соединения: 8-пропи.олпктон, сероуглерод, диметилсулъ-

фатТ меркаптаны, тет^аметилтиурам дисульфид_

Галогены: бром_

Металлы: мышьяк, бериллий, висмут, бор, кадмий, хром, медь, германий, железо,

никельТ фосфин. фосфор, пирогаллол, селен, таллий, олоео_

Пестициды: дипиридты (паракеат, дикват), ДЛ_

1. Природные соединения

Растительного происхождения: альбитоцин, циказин, икт&рогенин, сафрол, так-

ниноеая кислота_

Микотоксины: афлатоксины: охратоксины, рубратоксины, стеригматоцистины,

аманитш, фатгоидин и др._

Бактериальные токсины: экзотоксины группы клостридцум, гемолитического стрептококка этионины_

Таблица 1.1 - Классификация веществ, обладающих гепатоксичностью (Машковский М.Д., 2002), (продолжение)

3. Медикаментозные средства

Авгабжгшкв: хлорамфекиксх рифампицин, тетрациклин, нитрофураны, сулъ-

фо?тла.шдные препараты и др.__

Фунгициды: ¿ризесфулъфин, аифотерицин. ¿-флюороцияюзин и др._

Протозооциды: з.штин, .иетронидазсл и др._

Противотуберкулезные средства: цихлосерш, изониазид, рифампицин, р-ашно-

сашцилсеая кислота_

Противовирусные средства: щ&порабш. еидарабин_

Эндокринные препараты: антитиреоидные средства., стероидные препараты

Анестетики: гаю тан, метоксифлюран, эфиры: хлороформ, циклопропан_

Психотропные препараты: фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны, бензо-

диязепины.. ингибиторы ХЫО: трщиклические аюпидепрессанты_

Антиконвудьсадты: фенитопы: фенобарбитал, метадион_

Анальгетики и нестероидные против ов о се длительные средства: ацетаминофен,

сяшцшсвш, индоиетаиин, фенилбутазох, ибупрофен_

Сердечно-сосудвстые средства: антикоазулянты, хинидин, прокашомид, веропа-шп. нифедипин, метиядофа, каптоприл, диуретики, анпшангиалъные средства и

м___1___

Прошвоопухолевые препараты_

Разные: колхицин, аистрикол, щмета&ин, дисулъфираи, вшзшлат А, БАЛ, пени-иигтиин и др._

Неадекватная фармакотерапия различных заболеваний нередко приводит к химическому воздействию на печень, благодаря следующим механизмам: прямому воздействию липофильных молекул лекарственных средств на клетки печени; а также, опосредованному влиянию активных метаболитов на клетки печени, возникающих при биотрансформации лекарственных препаратов, под действием микросом; кроме того, в токсическом поражении печени может играть роль и индивидуальная непереносимость (аллергия) на некоторые лекарственные средства.

Такике авторы как Скакун Н.П. (1985, 1987), Саратиков А.С. и соавт. (1995) обнаружили антиоксидантные свойства у большинства применявшихся ранее гепатопротекторов.

Таблица 1.2 - Классификация токсической гепатопатии

(Лужников Е.А., 2000)

Вещество Биотрансформапня б орг аниз ме Патомор фоло-гнчешк изменения

Специфические поражения печени

Гйплтокснчйскне Еелщстъа: хлорированный ^тпеЕОДорвдь] Хлороформ. четырекхлориетЕсы углерод, ^нклюр^тан). аро^сатиче- .-T.-TTÉ. угтшьг. Tinji плрл ПКргш&пттгж} ^-r-ij-1 i^pг-т-_-Т4-п-тгтт^ тт.=и-ттпт-утп,т этиловый алю^тсль. фенолы Сщквро ф 5 н сл) _ альлегндь: (гшрлль- ДЕЗТИДО, ДМТГТГ--Т (рим^7ИЛНИТр03С313ш). ИеОрГаЖИЧЙСЕИЕ EemetlEi г^п-ьфгат- тг&пвсзэ nnr-nnil гггтв-гт.«-,та 1пчтщ--т Со-га-гсгас тггт- генез- ЕреслюЕНЕ, порчак. гелиотроп н др.У паращетоьнш. IViIeriOOnHSlJ 3 ПЕЧЕНА. аыгынахп-ся ■ лепгьтш синтез) с рэзрултеЕшеи Е НЛТГрПКЛ ET ОЧНЬСК! CrpTiTETyp ПЕЧЕНОЧНЬО^ ЕЛЕПЮК Жировая дистрофия. токсичесБлш ТЕПЕТОНефрОЗ

Гитэтпид^рптпггичагттм (г ЕИОПНТЖЧККНй) ЕЕЩВСТЕЯ: уКЦЫЯШЯ эссенаая .ъышьяхоеисгкый еосорсд, .иеЗкъгй iфпарас, бюромпж prtQTtiU и ср. То жа Пипсентньсй ге-патоз. таисглс-о [ пзур cd"] :-: vi НЕфрОЗ

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Габдрахманова Инга Данировна, 2022 год

Список литературы

1. Абдуллаев, Н.Х. Печень при интоксикациях гепатропными ядами / Н.Х. Аб-дуллаев, Х.Я. Каримов. - Ташкент: Медицина, 1989. - 96 с.

2. Абрамова, Ж.И. Человек и противоокислительные вещества / Ж.И. Абрамова, Г.И. Оксенгендлер. - Л., 1985. - 230 с.

3. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. - М., 1990. -

305 с.

4. Алексеева И.Н., Брызгина Т.М., Павлович С.И. и др. Печень и иммунологическая реак-тивность. Киев: Наук. думка, 1991. 168 с.

5. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геро-протекторы) / В.Н. Анисимов // Успехи геронтологии. - 2000. - № 4. - С.55-75.

6. Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Опарина Т.И. и др. Возрастные изменения активности свободнорадикальных процессов в тканях и сыворотке крови крыс // Рос. фи-зиол. журн. 1999. Т. 85. №4. 502-507 с.

7. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте / З.А. Суслина, Т.Н. Федорова, М.Ю. Максимова [и др.] // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2000. - № 10. - С. 34-38.

8. Арзяева, Е.А. Влияние пиримидиновых на течение гепатитов токсико-хими-ческой этиологии (в эксперименте) / Е.А. Арзяева // Материалы конференции по проблеме применения пиримидиновых производных в онкологии и других областях медицины. - Л., 1966. - С. 7-8.

9. Архипов, А.С. Совол и галовакс (клиника, лечение и профилактика заболеваний) / А.С. Архипов, Н.С. Соринсон. - Горький, 1951. - 19 с.

10. Арчаков, А.И. Окисление чужеродных соединений и проблемы токсикологии / А.И. Арчаков, И.И. Карузина // Вестник АМН СССР. - 1988. - № 1. - С. 14-24.

11. Ахатова, Г.Р. Антиокислительная активность производных урацила / Г.Р. Ахатова, И.В. Сафарова, А.Я. Герчиков // Кинетика и катализ. - 2011. - Т. 52, № 1. - С. 3-7.

12. Бакиров, А.Б. Сравнительный анализ гепатопротекторной активности окси-метилурацила и карсила при поражении печении промышленными токсикантами / А.Б. Бакиров, В.А. Мышкин, Э.Ф. Репина // Гигиена труда и медицинская экология. - 2014. - Т. 44, № 3. - С. 53-59.

13. Балтина, Л.А. Трансформация глицирризиновой кислоты. Поиск новых физиологически активных соединений: автореф. дис. ... д-ра хим. наук: 02.00.03 / Балтина Лидия Ашрафовна. - Уфа, 1995. - 52 с.

14. Баренбой, Г.М. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска / Г.М. Баренбой, А.Г. Маленков. - М., 1986. - 368 с.

15. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. - Л.: Медгиз, 1963. - 152 с.

16. Бережков Н.В. Структурные основы старения клеток печени и возрастные особенности их реактивности // Архив патологии. 1989. Т. 51. №11. 40-46 с.

17. Бережков Н.В. Ядерные тельца в гепатоцитах крыс: динамика появления и формирования при старении и функциональных воздействиях // Бюл. эксперим. биол. медицины. 1992. №2. 203-207 с.

18. Берхин, Е.Б. Фармакология почек и ее физиологические основы / Е.Б. Берхин.

- М.: Медицина, 1979. - 335 с.

19. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) / М.В. Биленко. - М.: Медицина, 1989. - 367 с.

20. Блюгер, А.Ф. Проблема перекисного окисления липидов в гепатологии / А.Ф. Блюгер, А.Я. Майоре // Успехи гепатологии. - Рига, 1978. - Вып. 7. - С. 22-54.

21. Блюгер, А.Ф. Исследование механизма влияния алкоголя на печень на примере острого алкогольного гепатита / А.Ф. Блюгер, Л.А. Максимова // Успехи гепатологии.

- Рига, 1978. - Вып. 7. - С. 202-219.

22. Блюгер, А.Ф. Практическая гепатология/ А.Ф. Блюгер, И.И. Новицкий - Рига: Звайгзне, 1984. - 405 с.

23. Бобырев, В.Н. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей - основа дифференцированной фармакотерапии антиоксидантами / В.Н. Бобырев, В.Ф. Почерняева, С.Г. Стародубцев // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1994. - Т. 57, № 1. - С. 47-54.

24. Болдырев, А.А. Прямое измерение взаимодействия карнозина и его аналогов со свободными радикалами / А.А. Болдырев, Е.Г. Курелла, А.М. Рубцов // Биохимия. - 1992.

- Т. 57, № 9. - С. 1360-1366.

25. Брауде, А.И. Экспериментально-цитологическое изучение стимулирующего влияния 1,8-меркапто-аденине и 4-метилурацила на клеточный метаболизм / А.И. Брауде, И.М. Смертенко, Э.Г. Щербакова // Применение пиримидиновых и пуриновых производных в хирургии и смежных областях медицины: тез. междунар. конф. - Ростов-н/Д., 1970.

- С. 41-48.

26. Буеверов, А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / А.О. Буеверов // Гастроэнтерология, гепатология, колопроктология. - 2002. - № 4. - С. 21-25.

27. Бурбелло, А.Т. Современные лекарственные средства. 3-е издание, переработанное и дополненное Клинико-фармацевтический справочник / А.Т. Бурбелло, А.В. Ша-бров, П.П. Денисенко. - СПб.: Нева, 2006. - 894 с.

28. Бурлакова, Е.Б. Биоантиоксиданты и синтетические ингибиторы радикальных процессов / Е.Б. Бурлакова // Успехи химии. - 1975. - Т. 44, Вып. 10. - С. 1871-1886.

29. Бурлакова, Е.Б. Репарация клеточных мембран и ее роль в лучевом поражении / Е.Б. Бурлакова, Л.Н. Шишкина // Проблемы природной и модификационной радиочувствительности. - М.: Наука, 1983. - С. 29-43.

30. Варшавский Б.Я. // Клиническая патофизиология почек и водно-солевого обмена: тез. докл. - Иркутск, 1983. - С. 79.

31. Венгеровский, А.И. Влияние гепатопротекторов на метаболизм липидов при гепатите / А.И. Венгеровский, В.С. Чучалин, О.В. Баулис // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1987. - № 4. - С. 430-432.

32. Виноградов, В.М. Фармакологические средства для профилактики и лечения гипоксии (кислородный гомеостаз и кислородная недостаточность) / В.М. Виноградов. -Киев: Наукова Думка, 1978. - С. 183-192.

33. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. - 1998. - № 7. - С. 43-51.

34. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Домушин, О.А. Колесников. - Челябинск, 2000. - 167 с.

35. Воронина, Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов применения ноо-тропных препаратов / Т.А. Воронина // Вестник РАМН. - 2000. - № 9. - С. 27-34.

36. Габдрахманова И.Д. «Гепатопротекция тетрахлорметан-индуцированных повреждений у взрослых и старых крыс комплексным соединением янтарной кислоты с 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацилом». В донцов кн.: Типовые патологические процессы: Современные тренды в науке: Сб. трудов, посвящ. 130-летию кафедры патофизиологии Императорского (государственного) Томского университета - Томского медицинского института - Сибирского государственного медицинского университета/ под ред. Член корр. РАН, О.И. Уразовой - Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2020, - 168 с., с. 33-34.

37. Габдрахманова И.Д., Мышкин В.А., Еникеев Д.А. Применение сукцината 1,3,6-три-метил-5-гидроксиурацила для гепатопротекции у крыс в позднем онтогенезе. // Аллергология и иммунология, 2017, т.18, № 3, с. 189

38. Габдрахманова И.Д., Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Гимадиева А.Р. Влияние сукцината 1,3,6-триметил-5-гидрокси-урацила на антиоксидантную систему и

свободнорадикальные процессы в печени взрослых и старых крыс при воздействии тетрах-лорметана.// Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 2018, т. 62, № 3, с. 56-60

39. Гаврилов, Л.А. Биология продолжительности жизни / Л.А. Гаврилов, Н.С. Гаврилова. - М: Наука, 1991. - 277 с.

40. Гайворская, В.В. Влияние биметила, этомерзола и яктона на процессы регенерации печени после частичной гепатоэктомии / В.В. Гайворская, С.В. Оковитый, Е.Б. Шустов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - № 5. - С. 34-36.

41. Гепатопротекторы / С.В. Оковитый, Н.Н. Безбородкина, С.Г. Улейчик, С.Н. Шуленин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 112 с.

42. Гериатрическая гематология: Метод. реком. / Сост. Лазебник Л.Б., Гриншпун Л.Д. М., 1999. 48 с.

43. Герчиков, А.Я. Ингибирование радикально-цепного окисления изопропило-вого спирта добавками некоторых урацилов / А.Я. Герчиков, Г.Г. Гарифуллина, И.В. Сул-танаева // Химико-фармацевтический берхин журнал. - 2000. - Т. 34, № 10. - С. 28-30.

44. Гимадиева, А.Р. 5-Амино-6-метилурацил - перспективный антиоксидант пи-римидиновой структуры / А.Р. Гимадиева, В.А. Мышкин, А.Г. Мустафин // Доклады Академии наук. - 2013. - Т. 448, № 4. - С. 1-3.

45. Гимадиева, А.Р. Получение и антигипоксическая активность комплексов производных урацила с дикарбоновыми кислотами / А.Р. Гимадиева, В.А. Мышкин, А.Г. Му-стафин // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48, № 2. - С. 25-28.

46. Гинецинский, А.Г. Современные проблемы физиологии почек / А.Г. Гинецин-ский // Терапевтический архив. - 1959. - Т. 31, № 6. - С. 21-36.

47. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М: Практика, 1999. - 455 с.

48. Голиков, С.Н. Избирательное и общее в механизмах токсического действия химических веществ / С.Н. Голиков // Актуальные вопросы общей и корабельной токсикологии: матер. науч.-практич. конф. - СПб., 1994. - С. 57-59.

49. Гонский, Я.И. Влияние ацетилцистина на антиокислительную систему при экспериментальном поражении печени / Я.И. Гонский, М.М. Корда, И.Н. Клищ // Фармакология и токсикология. - 1991. - № 5. - С. 44-46.

50. ГОСТ 12.1007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. - М.: Госкомитет СССР по стандартам, 1976. - 6 с.

51. Грех, И.Ф. Влияние некоторых производных пиримидина на развитие жировой дистрофии печени у белых крыс / И.Ф. Грех, З.М. Малеева // Материалы конференции

по применению пиримидиновых производных в онкологии и других областях медицины. -Л., 1963. - С. 28-29.

52. Губский, Ю.И. Коррекция химического поражения печени / Ю.И. Губский. -Киев: Здоровья, 1989. - 166 с.

53. Донцов, В.И. Профилактика старения, продление жизни и биоактивация: методические подходы / В.И. Донцов, В.Н. Крутько, А.А. Подколзин // Профилактика старения. - 1999. - № 2. - С. 12-19.

54. Дубинина, Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е.Е. Дубинина // Вопросы медицинской химии. - 2001. - № 6. - С. 561-581.

55. Дубинина, Т.Л. Введение в экспериментальную геронтологию / Т.Л. Дубинина, А.Н. Разумович. - Минск: Наука и техника, 1975. - 165 с.

56. Дудник, Л.Б. Изменение активности супероксиддисмутазы и глутатионперок-сидазы в процессе интенсификации перекисного окисления липидов при ишемии печени / Л.Б. Дудник // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1981. - № 4. - С. 451-453.

57. Дурнев, А.Д. Мутагены (скрининг и фармакологическая профилактика) / А.Д. Дурнев, С Б. Середенин. - М.: Медицина, 1998. - 328 с.

58. Дюмаев, К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС / К.М. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнова. - М., 1995. - 272 с.

59. Елькин, А.И. Влияние этомерзола на процессы реабилитации после отравления фосфорорганическими соединениями / А.И. Елькин, В.Г. Белых, В.Г. Иванов // Анти-гипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: матер. конф. - СПб., 1994. - Вып. 2. -С. 149.

60. Ерин, А.Н. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях /

A.Н. Ерин, Н.В. Гуляева, Е.В. Никушкин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1994. - Т. 118, № 10. - С. 343-348.

61. Еникеев Д.А. Морфофункциональные нарушения при токсическом поражении печени взрослых и старых крыс тетрахлорметаном и коррекция их комплексным соединением янтарной кислота с 1,3,6 -триметил-5-гидроксиурацилом». // Еникеев Д.А., Мышкин

B.А., Габдрахманова И.Д. В кн.: Типовые патологические процессы: Современные тренды в науке: Сб. трудов, посвящ. 130-летию кафедры патофизиологии Императорского (государственного) Томского университета - Томского медицинского института - Сибирского государственного медицинского университета/ под ред. Член- корр. РАН, О.И. Уразовой -Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2020, 168 с., с. 85-86

62. Зайцев, В.Г. Эффективность действия антиоксидантов и инверсия их антиок-

сидантного действия в прооксидантное в зависимости от длительности протекания

процесса перекисного окисления липидов / В.Г. Зайцев // Биология - наука 21-го века: 5-я Пущинская конференция молодых ученых: сб. тез. - Пущино, 2001. - С. 21-22.

63. Западнюк, В.И. Гериатрическая фармакология / В.И. Западнюк. - Киев: Здоровье, 1997. - 166 с.

64. Зарубина, И.В. Молекулярная фармакология антиоксидантов / И.В. Зарубина, П.Д. Шабанов. - СПб.: изд-во Н-Л, 2004. - 361 с.

65. Зацепин, Э.П. Влияние антиоксидантов на мембранотоксические эффекты ан-тихолинэстеразных средств / Э.П. Зацепин, Н.Н. Чураев, Т.А. Успенская // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1990. - № 12. - С. 623-624.

66. Зенков, Н.К. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньщикова // Успехи современной биологии. - 1993. - № 3. - С. 286-296.

67. Золотов, Н.Н. Определение антирадикальной активности химических соединений методом хемилюминесценции. II Производные пиримидина / Н.Н. Золотов, К.Ю. За-липов, В.Э. Мухтаров // Химико-фармацевтический журнал. - 1990. - № 1. - С. 15-16.

68. Иваницкая, Н.Ф. Методика получения разных стадий гемической гипоксии у крыс введением нитрита натрия / Н.Ф. Иваницкая // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1976. - № 3. - С. 69-71.

69. Ивницкий, Ю.Ю. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма / Ю.Ю. Ивницкий, А.И. Головко, Г А. Софронов. - СПб., 1998. - 97 с.

70. Измеров, Н.Ф. Профессиональные заболевания: руководство для врачей: в 2-х т. / Н.Ф. Измеров, А.М. Монаенкова, Л.А. Тарасова; под ред. Н.Ф. Измерова. - М.: Медицина, 1999. - Т. 1. - 334 с.

71. Изучение фармакотерапевтической эффективности, безопасности с оценкой риска неблагоприятных исходов включения ремаксола в терапию хронических поражений печени / Т.В. Антонова, В.Г. Радченко, Т.В. Сологуб [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2009. - № 2. - С. 116-124.

72. Интегральная оценка баланса перекисного окисления липидов и антиокси-дантной системы / Б.В. Давыдов, В.Ю. Полумисков, П.П. Голиков, А.П. Голиков // Клиническая лабораторная диагностика: тез. докл. 4 Всесоюз. съезда специалистов по лабораторной диагностике. - М., 1991. - С. 48-49.

73. Исследование гепатопротективных свойств «ксимедона» / А.Б. Выштакалюк, Н.Г. Назаров, И.В. Зуева [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2013. - № 5. - С. 595- 598.

74. Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vitro и in vivo: сб. науч. статей / Редкол.: Е.Б. Бурлакова (отв. ред.) [и др.]. - М.: Наука, 1992. - 112 с.

75. Каган, В.Е. Проблемы анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов / В.Е. Каган, О.Н. Орлов, Л.Л. Прилипко. - М.: ВИНИТИ, 1986. - 134 с.

76. Карамова, Л.М. Медико-биологические последствия диоксинов / Л.М. Кара-мова, Г.Р. Башарова, Ф.З. Пьянова. - Уфа: Гилем, 2002. - 248 с.

77. Каркищенко, Н.Н. Основы биомоделирования / Н.Н. Каркищенко. - М., 2004. - 608 с.

78. Карпищенко, А.И. Медицинская лабораторная диагностика / А.И. Карпи-щенко. - СПб., 1997. - 304 с.

79. Карташова О.Я., Терентьева Л.А., Асеев В.П. и др. Пато- и морфогенез поражения пече-ни, сопутствующего заболеваниям органов пищеварения // Успехи гепатоло-гии. 1988. Вып. 14. 101-122 с.

80. Касаткина, Т.Б. Этика экспериментальных исследований на животных в космической биологии и медицине / Т.Б. Касаткина // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2000. - Т.34, № 2. - С. 17-21.

81. Клиническая токсикология детей и подростков: в 2-х т. / под ред. И.В. Марковой [и др.]. - СПб.: Интермедика, 1998. - Т. 1. - 303 с.

82. Коваленко, А. Фармакологическая активность янтарной кислоты и ее лекарственные формы / А. Коваленко, Н. Белякова, М. Романцева // Врач.-2000.-№ 4. - С. 26-27.

83. Кожевников, Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии / Ю.Н. Кожевников // Вопросы медицинской химии. - 1985. - Т. 31, № 5. - С. 2-8.

84. Кожока, Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки / Т.Г. Кожока. - М., 2007. - 136 с.

85. Колосов, А.И. О перспективах применения редкого природного пиримидина 5-оксиметилурацила / А.И. Колосов // Применение пиримидинов и пуринов в хирургии и смежных областях медицины: тез. конф. - Ростов-н/Д., 1970. - С. 181-185.

86. Крылов А.А., Карпичник Н.Ф. Нейро- и психосоматические вспекты гепато-логии // Успехи гепатологии. 1988. Вып. 14. 169-175 с.

87. Кудрявцев Б.Н., Кудрявцева М.В., Сакута Г.А., Штейн Г.И. Кинетика клеточной популя-ции паренхимы печени человека в разные периоды его жизни // Цитология. 1991. Т. 33. №8. 96-109 с.

88. Кудрявцев Б.Н., Кудрявцева М.В., Сакута Г.А. и др. Исследование полиплои-дизации ге-патоцитов при некоторых хронических заболеваниях печени у человека // Цитология. 1993. Т. 35. №5. 70-83 с.

89. Устройство для моделирования отравления угарным газом на мелких лабора-

торных животных. Патент РФ №2584553 на изобретение от 22 апреля 2016г. на заявку №2015104229/14(006653) от 9.02.2015. Опубл. 20.05.2016 г. Бюл. №14 Башгосмедунивер-ситет. Кубатиев А.А., Александрин В.В., Еникеев Д.А., Гильманов А.Ж., Хисамов Э.Н., Байков Д.Э., Загидуллин А.А., Мышкин В.А., Фаткуллин К.В., Ряховский А.Е., Идрисова Л.Т., Фурсова А.Д., Рамазанов В.О., Потапова А.О., Утарбаева Г.Х., Хуппеева Г.Х., Габд-рахманова И.Д.

90. Комплексное соединение глицирризиновой кислоты с 2-тиоурацилом, проявляющее антидотную и антирадикальную активность: а.с. 1706180 СССР / В.А. Мышкин, Л.А. Балтина, Ю.И. Муринов.

91. Комплексное соединение глицирризиновой кислоты с 4-амино-2-тиоураци-лом, проявляющее антидотную и антирадикальную активность: а.с. 1707963 СССР / В.А. Мышкин, Л.А. Балтина, Ю.И. Муринов [и др.].

92. Комплексное соединение глицирризиновой кислоты с 5-аминоурацилом, проявляющее антидотную и антирадикальную активность: гасить а.с. 1587873 СССР / Л.А. Балтина, В.А. Мышкин, Ю.И. Муринов [и др.].

93. Комплексное соединение глицирризиновой кислоты с 6-амино-2-тиоураци-лом, проявляющее антидотную и антирадикальную активность: а.с. 1706179 СССР / Л.А. Балтина, В.А. Мышкин, Ю.И. Муринов [и др.].

94. Комплексное соединение глицирризиновой кислоты с 6-метил-2-тиоураци-лом, проявляющее антидотную и антирадикальную активность: а.с. 1706181 СССР / В.А. Мышкин, Л.А. Балтина, Г.А. Толстиков [и др.].

95. Кораблев, М.В. Противогипоксические средства / М.В. Кораблев, П.И. Луки-енко. - Минск, 1976. - 128 с.

96. Королева, Л.Р. Современные гепатопротекторы / Л.Р. Королева // Российский медицинский журнал. - 2005. - № 2. - С. 35-37.

97. Королюк, М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова // Лабораторное дело. - 1988. - № 5. - С. 61-63.

98. Кулинский, В.И. Поиски новых медикаментозных средств противогипокси-ческой защиты организма на основе изучения рецепторной регуляции кислородного обмена / В.И. Кулинский, И.А. Ольховский // Фармакологическая коррекция токсических состояний. - М., 1989. - С. 133-143.

99. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. - СПб.: Фолиант, 2004. - 720 с.

100. Лазарев, Н.В. Вредные вещества в промышленности / Н.В. Лазарев, Э.Н. Левина. - М.: Химия, 1976. - Ч. 3. - 590 с.

101. Липосомы в биологических системах / под ред. Г. Григориадиса, А. Аллисона. - М.: Медицина, 1983. - 383 с.

102. Логинов, А.С. Передовые рубежи гепатологии / А.С. Логинов // Терапевтический архив. - 1994. - Т. 66, № 2. - С. 3-6.

103. Лосев, А.С. Фармакологическая коррекция индивидуальной устойчивости адаптации к гипоксическому воздействию: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.С. Лосев. -М., 1987. - 24 с.

104. Лужников, Е.А. Медицинская токсикология / Е.А. Лужников. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 928 с.

105. Лужников, Е.А. Неотложные состояния при острых отравлениях (диагностика, клиника, лечение) / Е.А. Лужников, Ю.Н. Остапенко, Г.Н. Суходолова. - М.: Мед-практика-М, 2001. - 220 с.

106. Лукьянова, Л.Д. Современные проблемы гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН. - 2000. - № 9. - С. 3-12.

107. Львова С.П., Абаева Е.М. Антиоксидатная система тканей в раннем постна-тальном раз-витии крыс // Онтогенез. 1996. Т. 27. №3. 204-207 с.

108. Маршак Т.Л., Дунгенова Р.Е., Бродский В.Я. Синтез белка в печени и мозжечке у крыс, растущих с разной интенсивностью // Онтогенез. 1995. Т. 26. №6. 430-436 с.

109. Меньщикова, Е.Б. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания / Е.Б. Меньщикова. - Новосибирск: АРТА, 2008. - 282 с.

110. Меньщикова, Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньщикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков. - М.: Слово, 2006. - 556 с.

111. Меркулов, Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А. Меркулов. - Л.: Медицина, 1969. - 423 с.

112. Методические рекомендации по доклиническому изучению гепатозащитных средств ФК РФ. - М., 2005. - 32 с.

113. Методическим рекомендациям по отбору антигипоксантов / под ред. Л.Д. Лукьяновой. - М., 1991. - 27 с.

114. Милая Ю. Печень. Ростов н/Д: Феникс, 2000. 160 с.

115. Миронова, О.П. Антиоксидантная активность антигипоксантов, производных тиомочевины, тиадиазола и пиперазина в модельных системах in vitro / О.П. Миронова, И.В. Зарубина, А.В. Смирнов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2001. - Вып. 25. - С. 5-8.

116. Модуляция перекисного окисления липидов биогенными аминами в модельных системах / Е.Г. Бурлакова, А.Е. Губарева, Г.В. Архипова [и др.] // Вопросы медицинской химии. - 1992. - № 2. - С. 17-20.

117. Мозжухина Т.Г., Орличенко Л.С., Литошенко А.Я. Представленность мтДНК-подобных последовательностей в ДНК фракции хроматина печени крыс разного возраста // Изв. АН. Сер. биол. 1994. №5. 751-760 с.

118. Мондодоев, А.Г. Экспериментальная фармакотерапия повреждений почек растительными лекарственными средствами: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.25 / Мондодоев Александр Гаврилович. - Улан-Удэ, 2009. - 340 с.

119. Мышкин, В.А. Экспериментальная коррекция постинтоксикационных нарушений / В.А. Мышкин, Д А. Еникеев. - Уфа, 2005. - 349 с.

120. Мышкин, В.А. Антиоксидантная коррекция отравлений / В.А. Мышкин, Д.А. Еникеев. - Уфа, 2009. - 406 с.

121. Мышкин, В.А. Коррекция перекисного окисления липидов при повреждающих воздействиях (гепатотропные яды, гипоксия, стресс) / В.А. Мышкин, А.Б. Бакиров, Э.Ф. Репина. - Уфа, 2012. - 161 с.

122. Мышкин, В.А. Интегральная оценка окислительного стресса при отравлении гепатотоксическими средствами / В.А. Мышкин, А.Б. Бакиров, Э.Ф. Репина // Медицина труда и экология человека. - 2016. - № 4 (8). - С. 98-102.

123. Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Срубилин Д.В., Репина Э.Ф., Гимадиева А.Р., Габд-рахманова И. Д. Защита печени оксиметилурацилом и производными янтарной кислоты при воздействии тетрахлорметана в эксперименте. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 2017, т. 61, №3, с. 97-102.

124. Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Габдрахманова И.Д., Срубилин Д.В., Гимадиева А.Р., Репина Э.Ф. Влияние комплексных соединений метилпроизводных 5-гидроксиурацила с янтарной кислотой на антиоксидантную систему и морфофункциональное состояние печени старых крыс при воздействии тетрахлорметана. // Патогенез, 2017, т.15, №2, с. 52-56

125. Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Габдрахманова И.Д., Еникеев О.А., Срубилин Д.В., Гимадиева А.Р. Церебро-гепатопротекторная активность комплексного соединения янтарной кислоты с 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацилом при экспериментальной интоксикации натрия нитритом. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 2018, №4, с. 163-167.

126. Мышкин, В.А. Церебро-гепатопротекторная активность комплексного соединения янтарной кислоты с 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацилом при экспериментальной интоксикации натрия нитритом / В.А. Мышкин, Д.А. Еникеев, И.Д. Габдрахманова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2018. - № 4. - С. 163-167.

127. Мышкин, В.А. Полихлорированные бифенилы: моделирование и патогенез гепатотоксического действия / В.А. Мышкин, Д.А. Еникеев, Р.Б Ибатуллина // Вестник Российской академии естественных наук. - 2007. - Т. 7, № 2. - С. 46-51.

128. Мышкин, В.А. Гепатопротекторная активность комплексного соединения 5-окси-6-метилурацила с янтарной кислотой при экспериментальном перитоните / В.А. Мышкин, Д.А. Еникеев, Д.В. Срубилин // Общая реаниматология. - 2008. - Т. 4, № 5. - С. 26-30.

129. Мышкин, В.А. Мочевыделительная функция и состояние антиоксидантной системы почек крыс при моделировании некоторых форм патологии совтолом-1 / В.А. Мышкин, Д.А. Еникеев, Д.В. Срубилин // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 2. -С. 129-131.

130. Мышкин, В.А. Токсическая гепатопатия (экспериментальная разработка моделей и методов коррекции) / В.А. Мышкин, А.И. Савлуков, Р.Б. Ибатуллина. - Уфа, 2004. - 119 с.

131. Мышкин В.А. Применение сукцината 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила дляккоррекции токсического поражения у старых крыс.// Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Габдрахманова И.Д., Срубилин Д.В., Гимадиева А.Р., Репина Э.Ф. В со.: Материалы юбилейной научно-практ. конф «90 лет НИИ ЭПИТ АНА» 21-22 сентября 2017 г. Сухум, Абхазия, с. 512-521.

132. Мышкин В.А. Защита печени комплексным соединением сукцинат - 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила при тетрахлорметан-индуцированном повреждении у взрослых и старых крыс. // Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Габдрахманова И.Д. В кн.: Типовые патологические процессы: Современные тренды в науке: Сб. трудов, посвящ. 130-летию кафедры патофизиологии Императорского (государственного) Томского университета -Томского медицинского института - Сибирского государственного медицинского университета/ под ред. Член- корр. РАН, О.И. Уразовой - Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2020, 168 с., с. 35 - 36

133. Нацюк, М.В. Оценка тяжести токсических поражений печени при острых

отравлениях хлорированными углеводородами по изменению активности аминотрансфераз и сорбитдегидрогеназы / М.В. Нацюк, Г.Н. Липкан, Ф.С. Чернуха // Гигиена труда и профзаболевания. - 1974. - № 6. - С. 53.

134. Нейротропное средство, обладающее антиоксидантной, противогипоксиче-ской, нейропротекторной, антиамнестической, противоукачивающей активностью и способностью улучшать когнитивные функции: пат. 2394816 Рос. Федерация / В.В. Яснецов, С.Я. Скачилова, Т.А. Воронина. - № 2008146322; заявл. 25.11.2008; опубл. 20.07.2010.

135. Никитина, И.Л. Антитоксические свойства нового индуктора микросомаль-ной ферментной системы гепазана / И.Л. Никитина, И.Р. Газизова, Е.К. Алехин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - № 5. - С. 96-98.

136. Новиков, К.П. Перекисное окисление липидов в гепатоцитах / К.П. Новиков // Гепатоцит. Функционально-метаболические свойства: сб. статей / П.В. Гулак, А.М. Дуд-ченко, В.В. Зайцев [и др.]. - М., 1985. - С. 146-169.

137. Нужна ли антисекреторная терапия у больных с химическим ожогом пищевода? / М.М. Абакумов, Т.П. Пинчук, К.К. Ильяшенко, Л.Г. Ли // Хирургия. - 2007. - № 1.

- С. 20-24.

138. Орличенко Л.С., Береговская Н.Н., Литошенко А.В. Синтез мтДНК и кодируемых его белков во фракциях митохондрий печени крыс разного возраста // Украинских биохим. журн. 1994. Т. 66. №3. 33-39 с.

139. Павлов, Ч.С. Методы ранней диагностики фиброза и цирроза печени / Ч.С. Павлов, Е.А. Коган, Ю.О. Шульпекова // Клиническая медицина. - 2006. - № 24. - С. 53-55.

140. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин [и др.]. - СПб.: Наука, 1992. - 148 с.

141. Плацер, З. Процессы переокисления липидов при повреждении и ожирении печени / З. Плацер, М. Видланова, Л. Кушелева // Чехословацкое медицинское обозрение.

- 1970. - Т. 16, № 1. - С. 30-41.

142. Плотников, М.П. Антигипоксические и антиокислительные свойства беми-тила / М.П. Плотников, А.С. Саратиков, Т.М. Плотникова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1989. - Т. 107, № 5. - С. 583-585.

143. Подымова, С.Д. Болезни печени: руководство для врачей / С.Д. Подымова. -М.: Медицина, 1998. - 703 с.

144. Проблемы нормы в токсикологии / И.М. Трахтенберг, Р.Е. Сова, В.О. Шефтель, Ф.А. Оникиенко. - М.: Медицина, 1991. - 204 с.

145. Прочуханов, Р.А. Задачи и перспективы количественной гистохимии / Р.А. Прочуханов // Архив патологии. - 1975. - № 2. - С. 77-84.

146. Пучкова Л.В., Алейникова Т.Д., Захарова Е.Т. и др. Регуляция биосинтеза молекулярных форм церулоплазмина в онтогенезе крыс // Биохимия. 1994. Т. 59. №9. 13041311 с.

147. Радченко, В.Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и би-лиарной системы / В.Г. Радченко, А.В. Шабров, Е.Н. Зиновьева. - СПб.: Диалект; М.: БИНОМ, 2005. - 864 с.

148. Разработка и производство новых экологически чистых препаратов на основе янтарной кислоты и ее производных, обладающих защитным и оздоровительным действием / А.Г. Лиакумович, Я.Д. Самуилов, Ю.В. Чугунов [и др.] // Окружающая среда и здоровье: тез. докл. регион. науч. конф. - Казань, 1996. - С. 74-75.

149. Рогинский, Р.А. Фенольные антиоксиданты: реакционная способность и эффективность / Р.А. Рогинский. - М.: Наука, 1988. - 245 с.

150. Романенко Е.В., Леонидов Н.Б., Ванюшин Б.Ф. Антиоксидантная система мембран пече-ни и сердца млекопитающих в постнатальный период онтогенеза // Молек. биология. 1995. Т. 29. Вып. 6. 1391-1397 с.

151. Руководство по физиологии. Биология старения / отв. ред. В.В. Фролькис. -Л.: Наука, 1982. - 616 с.

152. Саватеева, Н.В. Перспективы развития фундаментальных и прикладных исследований в области неотложной медицинской помощи пораженным сильнодействующими ядовитыми веществами (обзор литературы) / Н.В. Саватеева, А.И. Андриянов, Э.Т. Василенко // Военно-медицинский журнал. - 1997. - № 10. - С. 20-24.

153. Саратиков, А.С. Новые гепатопротекторы природного происхождения / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - № 1. - С. 8-11.

154. Сизых Т.П., Печень: экология, стресс и клинические симптомы ее дезадаптации: Матер. Симп. Новосибирск-Иркутск // I Межреспубликанский симп. «Печень, стресс, экология», 23-25 мая, 1994. Иркутск. 48-58 с.

155. Скакун, Н.П. Поражение печени четыреххлористым углеродом / Н.П. Скакун, Г.Т. Писько, И.П. Мосейчук. - М.: НИИТЭхим, 1989. - 106 с.

156. Способ получения липосом: пат. 2071765 Рос. Федерация / А.И. Шанская, Е В. Булушева, Т.Е. Яковлева, Н А. Недачина. - № 94027344/14; заявл. 14.07.1994; опубл. 20.01.1997.

157. Способ получения липосом: пат. 2216315 Рос. Федерация / Г. Грегориадис, П.Н. Джайасекера, Б. Зади. - № 2001101910/14; заявл. 16.06.1999; опубл. 20.11.2003.

158. Сравнение антиокислительной активности карнозина с использованием химических и биологических моделей / А.А. Болдырев, Е.И. Дудина, А.М. Дупин [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1993. - Т. 117, № 6. - С. 607-609.

159. Сравнительная морфологическая характеристика изменений в печени у людей при отравлении спиртосодержащими жидкостями и у животных после подострого воздействия этиловым, пропиловым спиртами, этиленгликолем и их смесью / В.В. Бенеман-ский, Ю.В. Солодун, Г.Г. Юшков, [и др.] // Судебно-медицинская экспертиза. - 2010. - № 3. - С. 14-16.

160. Сравнительное изучение стресс-индуцированных свободнорадикальных реакций в лёгочной ткани, печени и сердце у разновозрастных белых крыс / Ю.В. Нестеров,

А.С. Чумакова, Е.В. Курьянова, А.В. Трясучев // Фундаментальные исследования. - 2014. -Т. 3, № 12. - С. 537-541.

161. Стальная, И.Д. Методы определения диеновой конъюгации высших ненасыщенных жирных кислот / И.Д. Стальная // Современные методы в биохимии / под ред. В.Н. Ореховича. - М., 1977. - С. 63-64.

162. Тарусов, Б.Н. Механизмы ингибирования радикалов и перекисей естественными тканевыми антиоксидантами / Б.Н. Тарусов, А.И. Поливода, А.И. Журавлев // Радиобиология. - 1961. - № 3. - С. 321-324.

163. Тиунов, Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты / Л.А. Тиунов // Вестник РАМН. - 1995. - № 3. - С. 9-13.

164. Турпаев, К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов / К.Т. Турпаев // Биохимия. - 2002. - Т. 67, № 3. - С. 339-352.

165. Тутельян, В.А. Полихлорированные бифенилы. Научные обзоры советской литературы по токсичности и опасности химических веществ / В.А. Тутельян, Н.В. Лаш-нева. - М.: Центр международных проектов ГКНТ, 1988. - 60 с.

166. Уланова, И.П. Состояние антиоксидантной защиты в организме при воздействии ароматических соединений и гигиеническое значение выявленных изменений / И.П. Уланова, А.И. Халепо // Актуальные вопросы теоретической и прикладной токсикологии: матер. науч.-практич. конф. - СПб., 1994. - С. 168.

167. Универсальные структурные маркеры гепатотоксического воздействия лекарственных препаратов / Г.И. Непомнящих, Г.А. Дюбанова, Д.Л. Непомнящих [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2008. - № 6. - С. 86-92.

168. Урюпов, О.Ю. Скрининг антигипоксических средств на модели гемической гипоксии / О.Ю. Урюпов // Итоги науки и техники. Серия Фармакология. Химиотерапевти-ческие средства. Антиоксиданты. - М.: ВИНИТИ, 1991. - Т. 27. - С. 140-147.

169. Урываева И.В., Делоне Г.В. Оценка уровня накопленных с возрастом и индуцированных генетических повреждений в клетках печени по продукции микроядер // Онтогенез. 1993. Т. 23. №4. 370-378 с.

170. Фархутдинов, Р.Р. Хемилюминесцентные методы исследования свободнора-дикального окисления в биологии и медицине / Р.Р. Фархутдинов, В.А. Лиховских. - Уфа, 1995. - 87 с.

171. Феклина, Т.Ю. Гигиенические аспекты использования труда лиц старших возрастных групп в химических производствах / Т.Ю. Феклина // Гигиена и санитария. -2003. - № 4. - С.57-60.

172. Фролькис В.В., Кобзарь А.Л., Парамонова Г.И. Интерторный механизм изменения состо-яния плазматических мембран гепатоцитов при индукции микросомных моно-оксигеназ у взрослых и старых крыс // Бюл. эксп. биол. медицины. 1994. 117. №1. 13-15 с.

173. Хавинсон, В.Х. Свободнорадикальное окисление и старение / В.Х. Хавинсон, В.А. Баранов А.В. Арутюнян. - СПб.: Наука, 2003. - 327 с.

174. Хавинсон В.Х., Голубев А.Г. Старение эпифиза // Успехи геронтологии. 2002. Вып. 9. 67-72 с.

175. Халепо, А.И. Исследование процессов повреждения механизмов защиты при воздействии химического фактора / А.И. Халепо, И.П. Уланова // Актуальные проблемы медицины труда: сб. тр. Института медицины труда РАМН. - М., 2001. - С. 25-73.

176. Характеристика противогипоксических свойств антиоксидантов из класса 3 -окспиридина / У.М. Тилекеева, Т.А. Воронина, В.И. Кузьмин, Ж.А. Сопыев // Фармакология и токсикология. - 1987. - № 1. - С. 74-77.

177. Хафизьянова, Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Алеева. - Казань: Медицина, 2006. - 373 с.

178. Хашен, Р. Очерки по патологической биохимии / Р. Хашен, Д. Шейх. - М.: Медицина, 1981. - 252 с.

179. Химически-индуцированные повреждения печени и их коррекция производными янтарной кислоты и урацила / В.А. Мышкин, Д.А. Еникеев, О.А. Еникеев, И.Д. Габд-рахманова. - Уфа, 2018. - 220 с.

180. Черешнев, В.А. Гепатопротекция при химических воздействиях / В.А. Череш-нев, В.А. Мышкин, Д.А. Еникеев. - Москва-Уфа, 2012. - 202 с.

181. Черницкий, Е.А. Структура и функции эритроцитарных мембран / Е.А. Чер-ницкий, А.В. Воробей. - М., 1981. - 213 с.

182. Чернобаева, Г.Н. Роль индивидуальной резистентности к гипоксическому фактору при поиске антиоксидантов к оценке эффективности их действия / Г.Н. Черноба-ева, Л.Д. Лукьянова // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. - М., 1989. - С. 160-164.

183. Чернов, В.Н. Влияние оксиметилурацила на перекисное окисление липидов и функционально-метаболические показатели печени при интоксикации старых крыс тетрах-лорэтаном / В.Н. Чернов, В.А. Мышкин, Р.Б. Ибатуллина // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2007. - № 4. - С. 29-30.

184. Чернышенко, Ю.Н. Синтез и антиоксидантная активность аминометилпроиз-водных 6-метилурацила / Ю.Н. Чернышенко, А.Г. Мустафин, А.Р. Гимадиева // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44, № 3. - С. 14-16.

185. Чиркова, Е.М. Четыреххлористый углерод / Е.М. Чиркова, под общ. ред. Н.Ф. Измерова. - (Серия: Научные обзоры советской литературы по токсичности и опасности химических веществ). - М.: Центр международных проектов ГКНТ, 1983. - 20 с.

186. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули. -М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. - 859 с.

187. Шифф, Ю.Р. Болезни печени по Шиффу. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания / Ю.Р. Шифф, М.Ф. Соррел, У.С. Мэддрей; пер. с англ. под ред. Н. А. Мухина [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 476 с.

188. Шифф, Ю.Р. Болезни печени по Шиффу. Цирроз печени и его осложнения. Трансплантация печени / Ю.Р. Шифф, М.Ф. Соррел, У.С. Мэддрей; пер. с англ. под ред. В. Т. Ивашкина [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 583 с.

189. Шляпитох, В.Я. Хемилюминесцентные методы исследования медленных химических процессов / В.Я. Шляпитох, О.Н. Карпухин, Л.П. Постников. - М.: Наука, 1966. - 300 с.

190. Шугалей, И.В. Некоторые клинические закономерности реакции автоокисления оксигемоглобина / И.В. Шугалей, Н.И. Лопатина, И.В. Целинский // Журнал общей химии. - 1988. - № 12. - С. 2748-2752.

191. Эйтингон, А.И. Дихлорэтан. Научные обзоры по токсичности и опасности химических веществ /А.И. Эйтингон.-М.: Центр международных проектов ГКНТ, 1983.-30 с.

192. Экспериментальная модель острых отравлений ГАМК-литиками / А.И. Ель-кин, В.Д. Гладких, С.П. Чушняков [и др.] // Второй съезд токсикологов России: тез. докл. -М., 2003. - С. 337-338.

193. Яковенко, Э.П. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев, Н.А. Агафонова // Фарматека. - 2003. - № 10. - С. 47-52.

194. Якупова, Л.Р. Ингибирующее влияние производных 6-метилурацила на свободно-радикальное окисление 1,4-диоксана / Л.Р. Якупова, А.В Иванова, Р.Л. Сафиуллин // Известия РАН. Сер. химия. - 2010. - № 3. - С. 507-511.

195. Яременко, К.В. Оптимальное состояние организма и адаптогены. Руководство для врачей / К.В. Яременко. - СПб: Элби-СПб, 2008. - 131 с.

196. Ястребов, А.П. Старение, перекисное окисление липидов и биовозраст / А.П. Ястребов, К.Н. Мещанинов. - Екатеринбург, 2005. - 217 с.

197. 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацил, проявляющий мембраностабилизирую-щую и антирадикальную активность: а.с. 1823445 СССР / В.П. Кривоногов, В.А. Мышкин, З.Г. Хайбуллина [и др.].

198. A comparison of apoptosis and necrosis induced by hepatotoxins in HepG2 cells / T. O' Drien, G. Babcock, J. Cornelius [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2000. - Vol. 164, № 3. - P. 280-290.

199. Acute carbon tetrachloride induced lysosomal membrane damage and the membrane protecting effect of a new dihydroquinoline-type antioxidant / H. Toncsev, Z. Pollac, A. Kis [et al.] // Int. J. Tissue React. - 1982. - Vol. 4. - P. 325-330.

200. Acute hepatic necrosis in a patient with cyproterone acetate / A. Lombardi, P. Fer-razza, F. Castaldi [et al.] // G. Chir. - 1998. - Vol. 19, № 4. - P. 161-163.

201. Acute hepatotoxicant exposure induces TNFR-mediated hepatic injury and cytokine / apoptotic gene expression / T.L. Horn, T.D. O' Brien, L.B. Schook, M.S. Rutherford // Toxicol. Sci. - 2000. - Vol. 54, № 1. - P. 262-273.

202. Arutjunyan, A.V. Disturbances of diurnal rhythms of biogenetic amines in hypothalamic nuclei as an evidence of neurotropic effect of 1,2-dimethylhydrazine / A.V. Arutjunyan, L.O. Kerkeshko, V.N. Anisimov // Neuroendocrinol. Lett. - 2001. - Vol. 22, № 4. - P. 229-237.

203. Babich, M M. Metformin-induced acute hepatitis / M M. Babich, I. Pike, M.L. Shiffman // Am. J. Med. - 1998. - Vol. 104, № 5. - P. 490-492.

204. Balance between oxidative damage and proliferative potential in an experimental rat model of CCL4-induced cirrhosis: protective role of adenosine administration / R. Hernandez-Munoz, M. Diaz-Mundoz, V. Lopez [et al.] // Hepatology. - 1997. - Vol. 26, № 5. - P. 1100-1110.

205. Barazzoni R., Short K.R., Nair K.S. Effects of ageing on mitochondrial DNA copy number and cytochrome C oxidase gene expression in rat skelwton muscule, liver and heart // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. №5. P 3343-3347.

206. Bauchamp, C. Super oxide dismutase: improved assay and applicable to acrilamide gels / C. Bauchamp, J. Fridovich // Anal. Biochem. - 1971. - Vol. 44, № 1. - P. 276-287.

207. Boelsterli, U.A. Idiosyncratic liver toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: molecular mechanisms and pathology / U.A. Boelsterli, H.J. Zimmerman, A. Kretz-Rommel // Crit. Rev. Toxicol. - 1995. - Vol. 25, № 3. - P. 207-235.

208. Bond, G.R. Population-based incidence and outcome of acetaminophen poisoning by type of ingestion / G.R. Bond, L.K. Hile // Acad. Emerg. Med. - 1999. - Vol. 6, № 11. - P 1115-1120.

209. Cellular oxygen toxicity. Oxidant injury without apoptosis / J.A. Kazzaz, J. Xu, T.A. Palaia [et al.] // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271, № 25. - P. 15182-15186.

210. Cohen, S.D. Selective protein arylation and acetaminophen-induced hepatotoxicity / S.D. Cohen, E.A. Khairallah // Drug Metab. Rev. - 1997. - Vol. 29, № 1-2. - P. 59-77.

211. Cotgreave, I.A. Host biochemical defense mechanisms against prooxidants / I.A. Cotgreave, P. Moldens, S. Ovrenius // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1988. - Vol. 28. - P. 189212.

212. Cullinun, S.B. PERK-dependent activation of Nrf 2 contributes to redox homeostasis and cell survival following endoplasmic reticulum stress / S.B. Cullinun, J.A. Diehl // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 20108-20117.

213. Cytotoxic effects of N-hydroxyparacetamol in suspensions of isolated rat hepato-cytes / J.A. Holme, P.J. Wirth, E. Dubing, S.S. Thorgeisson // Acta Pharmacol. Toxicol. - 1982. -Vol. 51, № 2. - P. 87-95.

214. Dinkova-Kostova, A.T. Extremely potent triterpenoid inducers of the phase 2 response: correlation of protection against oxidant and inflamatory stress / A.T. Dinkova-Kostova, KT. Liby, K.K. Stephenson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102. - P. 4584-4589.

215. Drug-induced liver disease: experiences of the Swiss Center for Adverse Drug Effects 1989-91 / B. Werth, M. Kuhn, K. Hartmann [et al.] // J. Suisse Med. - 1993. - Vol. 123, № 1. - P. 203-206.

216. Ein Beitrag zur Frag der antihepatoxischen Wirkung von Silymarin auf den durch Phaloidin intoxication gestorten Lipidstoffwechsel der Ratte / H. Schriewer, W. Kastrup, W. Wiemann [et al.] // Arzneimittel-Forsch. - 1975. - Bd. 25. - S. 188-194.

217. Fluorescent products and membrane fluidity in peroxidized rat liver microsomes / F. Iton, T. Horient, M. Hayashi [et al.] // J. Pharmacol. - 1987. - Vol. 10, № 5. - P. 127.

218. Free radicals and reactive oxygen species in programmed cell death / K.M. Anderson, T. Seed, D. Ou, J E. Harris // Med. Hypotheses. - 1999. - Vol. 52, № 5. - P. 451-463.

219. Fridovich, J. Superoxide radical and superoxide dismutase / J. Fridovich // Accounts Chem. Soc. - 1972. - Vol. 5, № 10. - P. 321-326.

220. Fridovich, J. Superoxide dismutase / J. Fridovich // Ann. Rev. Biochem. - 1975. -Vol. 44. - P. 147.

221. Fried, R. Enzymatic and nonenzymatic assay of superoxide dismutase / R. Fried // Biochimie. - 1975. - Vol. 54, № 54. - P. 657-680.

222. Gomes, J. Hepatic injury and disturbed amino acid metabolism in mise following to organophosphorus pesticides / J. Gomes, A.H. Dawodi, D.M. Revitt // Hum. Exp. Toxicol. -1999. - Vol. 18, № 1. - P. 33-37.

223. Gomi F., Matsuo M. Effects of Aging and food restriction on the antioxidant enzyme activity of rat livers // J. Gerontol. Biol. Sci. 1998. Vol. 53A. №3. P. B161-B167.

224. Halliwell, B. The impotence of free radicals and catalytic metal ions in human clesease. Chapter 3. Lipid peroxidantion: it measurement and siguificance / B. Halliwell // Mol. Aspects Med. - 1985. - Vol. 8, № 2. - P. 119-133.

225. Hepatotoxicity due to mitochondrial dysfunction / D. Pessayre, A. Mansouri, D. Haouzi [et al.] // Cell Biol. Toxicol. - 1999. - Vol. 15, № 6. - P. 367-373.

226. Hryhorczuk, D.O. A morbidity study of former pentachlorphenol-production workers / D.O. Hryhorczuk, W.H. Wallace, V. Persky // Environ. Health Perspect. - 1998. - Vol. 106, № 7. - P. 401-408.

227. Inhibitory effect of riboflavin tetrabutyrate on the lipid peroxidation by pentachlo-rophenol / W. Satoshi, K. Yasuko, M. Kazuyoshi, K. Saji // Jap. J. Toxicol. Environ. Health. -1994. - Vol. 40, № 5. - P. 433-439.

228. Itoh, F. Fluorescent products and membrane fluidity in peroxidized rat liver microsomes / F. Itoh, T. Horie, Hayashy // J. Pharmacol. - 1987. - Vol. 10, № 5. - P. 127.

229. Itoh, K. Regulatory mechanisms of cellular response to oxidative stress / K. Itoh, T. Ishii, N. Wakabayashi // Free Radic. Res. - 1999. - Vol. 31. - P. 319-324.

230. Jaremenko, K.V. The optimum condition of the body and adaptogens. Guidelines for doctors / K.V. Jaremenko. - St. Petersburg: Elbi-SPb, 2008. - 131 p.

231. Kalandarishvili F, Wheeler K T Accumulation of DNA damage in pre- and posthe-patomized liver af aged rats // Mech. Ageing Dev. 1999.Vol. 110. №1-2. P. 25-35.

232. Kaplowitz, N. Mechanisms of liver cell injury / N. Kaplowitz // J. Hepatol. - 2000. - Vol. 32, № 1. - P. 39-47.

233. Kappus, H. Oxidative stress in chemical toxicity / H. Kappus // Arch. Toxicol. -1987. - Vol. 60, № 1-3. - P. 144-149.

234. Khalepo, A.N. Disorders of antioxidant defense and their correction in experimental diisopropylphenylisocyanate intoxication / A.N. Khalepo, I.P. Ulanova, T.A. Tkacheva // Russian journal of occupational health and industrial ecology. - 2002. - № 2. - P. 1-6.

235. Kondo, T. Regulation of y-glutamgleysteine synthetase expression in response to oxidative stress / T. Kondo, J. Higashigama, S. Loto // Free Radic. Res. - 1999. - Vol. 31. - P. 325-334.

236. Kozhoka, T.G. The medicaments in pharmacotherapy of cell pathology / T.G. Ko-zhoka. - Moscow, 2007. - 136 p.

237. Lammert, F. Hepatic diseases caused by drugs / F. Lammert, S. Matern // Rundsch. Med. Prax. - 1997. - Vol. 86, № 29-30. - P. 1167-1171.

238. Lee, W.M. Drug-induced hepatotoxicity / W.M. Lee // N. Engl. J. Med. - 1995. -Vol. 333, № 17. - P. 1118-1127.

239. Lewis, J.H. Drug-induced liver disease / J.H. Lewis // Curr. Pract. Med. - 1999. -№ 2. - P. 49-58.

240. Lius, D. Intracellular oxidation/reduction status in the regulation of transcription factors NF - Kappa B and AP-1 / D. Lius, A. Botero, S. Shah // Toxicol. Lett. - 1999. - Vol. 106.

- P. 93-106.

241. Matsuo M. Age-related alterations in antioxidant defense // Free radicals and aging / Ed. B. P. Yu. Boca Raton, FL: CRC Press, 1993. P. 143-181.

242. Metabolism of (14C) carbon tetrachloride to exhaled, excreted and bound metabolism. Dose-response, time-course and pharmacokinetics / E.S. Reynolds, R.J. Treinen, H.H. Far-rish [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 1984. - Vol. 33, № 21. - P. 3363-3374.

243. Methoden der Ensymatischen Analysa. - Berlin: Springer, 1974. - 156 s.

244. Murphy, M P. Nitric oxide and cell death / M P. Murphy // Biochem. Biophys. Acta.

- 1999. - Vol. 1411, № 2-3. - P. 401-414.

245. Nebert, D.W. Multiple forms of inducible drug-metabolizing enzymes: A reasonable mechanism by which any organism can cope with adversity / D.W. Nebert // Mol. Cell Biochem. - 1979. - Vol. 27, № 1. - P. 27-46.

246. Niki, E. x-tocopherol / E. Niki, E. Cadenas, L. Packer // Handbook of antioxidant.

- Elsevier, 1996. - P. 3-25.

247. Paradies G., Ruggiero F. M. Effect of aging on the activity of the phosphate carrier and on the lipid composition in rat liver mitochondrial Arch. Biochem. Biophys. 1991. Vol. 284. №2. P. 332-337

248. Protective effect of aminoguanidine, a nitric oxide synthase inhibitor, against carbon tetrachloride induced hepatotoxicity in mice / O.A. Al-Shabanah, K. Alam, M.N. Nagi [et al.] // Life Sci. - 2000. - Vol. 66, № 3. - P. 265-270.

249. Protective effect of stiripentol on acetaminophen-induced hepatotoxicity in rat / A. Tran, J.M. Treluyer, E. Rey [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2001. - Vol. 170, № 3. - P. 145-152.

250. Protein measurement with the Folin phenol ragent / O.H. Lowry, N.J. Rosen Grough, A.L. Farr [et al.] // J. Biol. Chem. - 1951. - Vol. 195. - P. 265-275.

251. Regev A., Shiff E. R. Liver disease in the elderly // Gastroenterol. Clin. North Am. 2001. Vol. 30. №2. P. 547-563.

252. Roderts M. S., Magnusson B. M., Burczynski F. J., Weiss M. Enterohepatic circulation: physio-logical, pharmacokinetic and clinical implications // Clin. Pharmacokinet. 2002. Vol. 41. №10. P. 751-790.

253. Role of nitric oxide in acetaminophen-induced hepatotoxicity in the rat / C.R. Gardner, D.E. Heck, C.S. Yang [et al.] // Hepatology. - 1998. - Vol. 27, № 3. - P. 748-754.

254. Roth G. S. Age changes in signal transduction and gene expression // Mech. Ageing Dev. 1997. Vol. 98. №3. P. 15-24.

255. Sakurai, K. Oxidative stress and cytotoxicity induced by ferricnitrilotrieacetate in HepG2 cells that express cytochrome P450 2E1 / K. Sakurai, A.I. Cederbaum // Mol. Pharmacol. - 1998. - Vol. 54, № 6. - P. 1024-1035.

256. Sanz N., Diez-Fernandez C., Alvarez A. M. et al. Age-related changes on parameters of experi-mentally-induced liver injury and regeneration // Toxicol Appl. Pharmacology. 1999. Vol. 154. №1. P. 40-49.

257. Schenk, H. Distinet effects of thioredoxin and antioxidants on the activation of transcription factors NF-KB and AP-1 / H. Schenk, M. Klein, W. Erdbrugger // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91. - P. 1672-1676.

258. Schmucker D. L. Hepatocyte fine structure during maturqtion and senescence || J. Electron. Mi-crosc. Tech. 1990. Vol. 14. №2. P. 106-125.

259. Schmucker D. L. Liver function and phase I drug metabolism in the elderly: a paradox Drugs Aging. 2001. Vol. 18. №11. P. 837-851.

260. Sigal S. H., Rajvanshi P., Gorla G. R. et al. Partial hepactomy-induced polyploidy attenuates hepatocyte replication and activates cell aging events Il Am. J. Physiol. 1999. Vol. 276. G1260-G1272.

261. Silaeva, S.A. Effect of carnosine and 4-methyluracil on development of experimental hepatitis in rats / S.A. Silaeva // Biochemistry (Moscow). - 1992. - Vol. 57, № 9. - P. 1366-73.

262. Sturgill, M.G. Xenobiotic-induced hepatotoxicity: mechanism of liver injury and methods of monitoring hepatic function / M.G. Sturgill, G.H. Lambert // Clin. Chem. - 1997. -Vol. 43, № 8. - P. 1512-1526.

263. Sun, J. Redox regulation of transcriptional activators / J. Sun, L.W. Oberley // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Vol. 21. - P. 335-348.

264. The role of peroxidation in endotoxin-induced hepatic and the protective effect of antioxidants / S. Kugino, K. Dohui, K. Yamada [et al.] // Surgery. - 1987. - Vol. 101, № 6. - P. 746-752.

265. Zimmerman, H.J. Toxic and drug-induced hepatitis / H.J. Zimmerman, W.C. Mad-drey // Diseases of the liver / ed. by E.R. Schiff. - Springer, 1993. - P. 707-783.