Гетариламинозамещенные 3,6-диарилпиридины и 1,2,4-триазины тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Штайц Ярослав Константинович

• Штайц Ярослав Константинович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Штайц Ярослав Константинович

Оглавление

Введение

1 Синтез а-гетариламинопиридинов и их 1,2,4-триазиновых аналогов (литературный обзор)

1.1 Реакции кросс-сочетания

1.2 Реакции #-гетарилирования 2-аминопиридина или пятичленных гетероциклических аминов

1.3 Реакции построения цикла

1.3.1 1,3 -Диполярное циклоприсоединение

1.3.2 Построение пирролов

1.3.3 Построение диазолов, тиа- и оксазолов

1.3.4 Построение триазолов, тиа- и оксадиазолов

1.3.5 Построение пиридинов

1.4 1,2,4-Триазины как прекурсоры пиридинов и олигопиридинов

1.4.1 [4+2]-Циклоприсоединение 1,2,4-триазинов как метод получения пиридинов

1.4.2 Функционализация положения С5 1,2,4-триазинов путем нуклеофильного замещения уходящей группы на остатки #-нуклеофилов и возможности дальнейшего превращения триазинового цикла в пиридиновый

1.5 Неожиданные процессы при взаимодействии 1,2,4-триазинов и их производных с N нуклеофилами

1.6 Заключение

2 Обсуждение результатов

2.1 Общая стратегия синтеза

2.2 Исследование применимости различных аминосодержащих пятичленных гетероциклов в «1,2,4-триазиновой» стратегии синтеза замещенных пиридинов

2.2.1 Исследование применимости различных аминотиофенов

2.2.2 Исследование применимости 2-аминофурана

2.2.3 Исследование применимости 2-аминопиррола

2.2.4 Исследование применимости аминопиразолов

2.2.5 Исследование применимости имидазолов

2.2.6 Исследование применимости 2-аминотиазолов

2.2.7 Исследование применимости 2-амино-4-арилоксазолов

2.2.8 Исследование применимости 5-амино-3-фенилизоксазола

2.2.8 Исследование применимости бензо[^]тиазолов, бензо[^]оксазолов и бензо[^]имидазолов

2.2.9 Исследование применимости аминотриазолов

2.2.11 Исследование применимости 2-амино-1,3,4-оксадиазолов

2.2.12 Исследование применимости 5-амино-1Н-тетразолов

2.3. Изучение прикладных свойств полученных пиридинов и их 5-(гетарил)амино-1,2,4-триазиновых прекурсоров

2.3.1 Изучение противораковой активности #-(1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-2-аминов, N (1Н-пиразол-3-ил)-пиридин-2-аминов и #-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-пиридин-2-аминов

2.3.2 Оценка фотофизических свойств #-(1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-2-аминов

2.3.3 Оценка фотофизческих свойств #-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-пиридин-2-аминов

Заключение

3 Экспериментальная часть

Список условных обозначений и сокращений Список использованной литературы

115

175

176

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гетариламинозамещенные 3,6-диарилпиридины и 1,2,4-триазины»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Моно- и бипиридины, имеющие гетариламиновый заместитель, содержащий пятичленный гетероцикл, в а-положении, а также их 1,2,4-триазиновые аналоги представляют интерес своей биологической активностью, а также они могут выступать в роли лигандов для катионов различных металлов.

Синтез функционализированных пиридинов реакцией Боджера их 1,2,4-триазиновых прекурсоров является перспективным подходом, позволяющим варьировать заместители в составе целевых соединений в широких пределах. В частности, возможна эффективная функционализация 1,2,4-триазинов посредством нуклеофильного замещения водорода или легкоуходящих групп (например, цианогруппы в положении С5; данный вариант перспективен за счет синтетической доступности 5-циано-1,2,4-триазинов). Однако, анализ литературных данных показал, что в рамках данного подхода в качестве #-нуклеофилов ранее были использованы лишь аммиак, алифатические амины, анилины, а также (арил)гидразины (в последнем случае в ходе реакции Боджера имеют место параллельные процессы). При этом гетероциклические амины, в частности, пятичленные, в данной методологии ранее не были изучены. Необходимо отметить, что существующие подходы к таким пиридинам зачастую требуют использования Рё-катализируемых реакций кросс-сочетания, малодоступных реагентов; они не всегда позволяют обеспечить необходимое разнообразие заместителей в составе целевых соединений и, следовательно, достижение желаемых свойств. Таким образом, разработка новых эффективных методов синтеза а-гетариламинозамещенных (би)пиридинов, лишенных вышеуказанных недостатков, является безусловно актуальной задачей.

Целью работы является поиск удобных методов синтеза 3,6-ди(гет)арилпиридинов, имеющих в альфа-положении гетариламиновый заместитель, содержащий пятичленный гетероцикл, и изучение прикладных свойств новых соединений. Для реализации поставленной цели необходимо решение следующих задач:

■ Изучение границ применимости реакций ипсо-замещения цианогруппы в положении С5 1,2,4-триазинов на фрагменты пятичленных гетероциклических аминов как #-нуклеофилов, а также последующей реакции Боджера для синтеза соответствующих (2,2'-би)пиридинов.

■ Выявление и изучение параллельных/конкурентных процессов, протекающих в ходе реакций ипсо-замещения цианогруппы и Боджера. Установление структуры продуктов.

■ Изучение прикладных свойств некоторых полученных соединений.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые изучены границы применимости реакции ипсо-замещения цианогруппы в положении С5 1,2,4-триазинов при использовании различных пятичленных гетероциклических аминов в качестве N нуклеофилов. Для полученных 5-гетариламино-1,2,4-триазинов изучена возможность их трансформации в соответствующие пиридины по реакции Боджера с такими диенофилами, как 2,5-норборнадиен и 1-морфолиноциклопентен.

В ряде случаев обнаружено протекание параллельных и конкурентных процессов при реализации замещения цианогруппы в положении С5 1,2,4-триазинов. Так, найдено, что 2-амино-3-этоксикарбонилтиофен вступает в данную реакцию как С- и #-нуклеофил с образованием смеси продуктов. Изучено влияние природы заместителя в положении С3 5-циано-1,2,4-триазина на характер взаимодействия, а именно показано, что при использовании 6-арил-3 -(пиридин-2-ил)-5-циано- 1,2,4-триазинов наблюдается

значительное увеличение выхода продукта реакции с 2-амино-3-этоксикарбонилтиофеном как С-нуклеофилом.

Обнаружено, что при взаимодействии 6-арил-3-(пиридин-2-ил)-5-циано-1,2,4-триазинов с 2-амино-4-арилоксазолами вместо ожидаемой реакции нуклеофильного ипсо-замещения реализуется [4+2]-циклоприсоединение с последующей ароматизацией полученного интермедиата с образованием 3-гидрокси-2,2'-бипиридин-6-карбонитрилов.

Показано, что при взаимодействии 5-циано-1,2,4-триазинов с 2-аминосодержащими бензо[^]тиазолом, бензо[^]оксазолом и бензо[^]имидазолом возможно протекание конкурентных реакций нуклеофильного ипсо-замещения цианогруппы и нуклеофильного присоединения аминов к цианогруппе с образованием 1,2,4-триазин-5-карбоксиимидамидов. Показано, что в условиях реакции Боджера с 2,5-норборнадиеном полученные продукты присоединения распадаются, в результате чего образуются соответствующие а-цианопиридины и 2-аминобензо[^]тиазолы. При этом действие 1-морфолиноциклопентена в отсутствие растворителя позволяет получить ожидаемые продукты реакции Боджера с низким выходом.

Найдено, что при взаимодействии 3-амино-5-меркапто-1,2,4-триазола с 5-циано-1,2,4-триазинами имеет место десульфирование в 1,2,4-триазольном фрагменте.

Показано, что взаимодействие 5-циано-1,2,4-триазинов с 1#-тетразол-5-амином вместо ожидаемых продуктов ипсо-замещения цианогруппы приводит к образованию 1,2,4-триазоло[1,5-^]1,2,4-триазин-2-аминов.

Найдено, что взаимодействие цианотриазинов с 5-амино-3-фенилизоксазолами, 2-аминобензо[^]оксазолами, 4-амино-1,2,4-4#-триазолами и 2-амино-1,3,4-тиадиазолами приводит к образованию соответствующих 5-амино-1,2,4-триазинов.

Приведены предполагаемые механизмы обнаруженных превращений.

Кроме этого, при проведении реакции Боджера были получены неожиданные результаты, в частности, имело место образование производных 2-аминопиридинов при взаимодействии 3-(пиридин-2-ил)-5-((3-фенилизоксазол-5-ил)амино)-1,2,4-триазинов с 2,5-норборнадиеном в условиях автоклава.

Изучены люминесцентные свойства новых ^(1Н-пиразол-4-ил)- и N-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-аминов. Так, в ряду ^(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-аминов значения абсолютного квантового выхода люминесценции достигают 19.2%, а для N-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-аминов - 41.6%.

Для полученных ^(1Н-пиразол-3(4)-ил)пиридин-2-аминов был выполнен in silico и in vitro скрининг противораковой активности. В результате было выявлено три соединения с выраженной цитотоксичностью против линий опухолевых клеток A-172 (глиобластома) и HepG2 (карцинома печени человека) при отсутствующей цитотоксичности против клеток почки эмбриона человека (HEK-293).

Выполнен in vitro скрининг противораковой активности ^(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-аминов. Соединения продемонстрировали цитотоксический эффект против клеточных линий A-172 (глиобластома) и A-549 (карцинома легкого человека), однако при этом они обладают выраженным цитотоксическим эффектом против клеток почки эмбриона человека (HEK-293).

Личный вклад автора состоял в подборе, анализе и систематизации литературных данных в соответствии с целями и задачами исследования; подготовке литературного обзора на их основе; планировании, осуществлении и описании синтезов; обработке и обсуждении полученных экспериментальных данных; подготовке публикаций на их основе; представлении результатов на конференциях.

Степень достоверности полученных результатов обеспечена применением набора инструментальных методов доказательства структуры органических соединений (1H, 13C и 19F ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии, элементного анализа, для ряда соединений: РСА, абсорбционной и флуоресцентной спектроскопии). Исследования проведены при использовании оборудования ЦКП «Лаборатория комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов» ХТИ УрФУ, ЦКП «САОС» ИОС УрО РАН и ЦКП «Испытательный центр нанотехнологий и перспективных материалов» ИФМ УрО РАН.

Положения, выносимые на защиту:

1. Методы получения 1,2,4-триазинов и пиридинов, содержащих гетариламиновый заместитель, включающий пятичленный гетероцикл, в положении С5 и С2/С6 соответственно.

2. Новые параллельные или конкурентные процессы, протекающие в ходе взаимодействия 5-циано-1,2,4-триазинов с гетероциклическими аминами.

3. Новые параллельные или конкурентные процессы, имеющие место при реализации реакции Боджера с 5-гетариламино-1,2,4-триазинами.

4. Результаты in silico и in vitro исследований биологической активности полученных соединений.

5. Анализ фотофизических свойств полученных соединений.

Апробация работы. Основное содержание работы изложено в 9 статьях, опубликованных в рецензируемых научных журналах и изданиях, индексируемых в базах данных Scopus и Web of Science, а также в 3 тезисах докладов на международных конференциях. Результаты работы представлены на III и VI Международных конференциях «MOSM» (Екатеринбург, 2019 и 2022 гг.) и Всероссийском конгрессе "KOST-2021" (Сочи, 2021 г.).

Объем и структура работы. Диссертация включает следующие разделы: введение, аналитический обзор литературы, обсуждение результатов, экспериментальную часть и заключение. Объем работы составляет 194 страницы. Диссертация содержит 134 схемы, 28 таблиц и 33 рисунка. Библиографический список состоит из 196 наименований.

Благодарность. Автор выражает сердечную благодарность и глубочайшую признательность за наставничество и поддержку научному руководителю д.х.н. Д.С. Копчуку; д.х.н., профессору РАН Г.В. Зырянову; к.х.н. А.П. Криночкину, к.х.н. И.А. Халымбадже, к.х.н. Ю.М. Шафрану, к.х.н. Н.А. Беляеву, к.х.н. Т.В. Глухаревой, к.х.н. К.В. Саватееву, к.х.н. Е.С. Ильиных (ЮУрГУ), к.х.н. М.И. Валиевой, E.C. Старновской, Е.Д. Ладину, К.Д. Красноперовой; И.И. Буторину за выполнение молекулярного докинга; к.м.н. В.В. Мелехину за выполнение МТТ-тестов; к.х.н. О.С. Ельцову и всему коллективу лаборатории структурных исследований и физико-химических методов анализа ХТИ УрФУ за проведение спектроскопии ЯМР; к.х.н. П.А. Слепухину, к.ф.-м.н. В.С. Гавико (ИФМ УрО РАН) и д.х.н. В.В. Шарутину (ЮУрГУ) за выполнение РСА; В.П. Брускову за проведение квантово-химических расчетов; д.х.н. В.А. Островскому (СПбГТИ(ТУ)) и д.х.н. В.А. Мамедову (ИОФХ ФИЦ КазНЦ РАН) за помощь в обсуждении механизмов; заведующему кафедрой органической и биомолекулярной химии ХТИ УрФУ, д.х.н., чл.-корр. РАН В.Л. Русинову; директору ХТИ УрФУ, д.х.н. М.В. Вараксину; директору НОиИЦ ХФТ ХТИ УрФУ, д.х.н., профессору АН. Козициной; директору ИОС УрО РАН,

д.х.н., профессору РАН Е.В. Вербицкому; д.х.н., академику В.Н. Чарушину; д.х.н., академику О.Н. Чупахину, а также коллективам кафедры органической и биомолекулярной химии ХТИ УрФУ и ИОС УрО РАН за помощь и поддержку при проведении исследований.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ в рамках государственного задания (тема № гос. рег. 124020200072-0), а также Российского научного фонда (грант № 25-73-30016).

1 Синтез «-гетариламинопиридинов и их 1,2,4-триазиновых аналогов (литературный обзор)

Производные 2-аминопиридина, функционализированные фрагментами пятичленных гетероциклов по аминогруппе, представляют значительный интерес как фармакофоры [1,2,3,4] и лиганды для катионов различных металлов [5,6]. В данном обзоре рассмотрены различные подходы к введению остатков аминосодержащих пятичленных гетероциклов в положение С2 пиридина и положения С3/С5 1,2,4-триазинов как синтетических предшественников пиридинов. Данный обзор не претендует на полный охват литературных данных в этом аспекте, его целью является рассмотрение основных методов получения таких структур.

Кроме этого, в соответствие с тематикой диссертации в рамках обзора рассмотрено использование реакции Боджера для направленного синтеза пиридинов на основе соответствующих 1,2,4-триазинов. Также рассмотрены конкурентные процессы и/или примеры неожиданных трансформаций при взаимодействии 1,2,4-триазинов или их N оксидов с #-нуклеофилами.

1.1 Реакции кросс-сочетания

Наиболее широко распространенным методом введения остатков различных, в том числе гетероциклических, аминов в положение С2 пиридинов является реакция кросс-аминирования по Бухвальду-Хартвигу, впервые описанная в 1994 г. [7,8]

В случае функционализации пиридина возможны два варианта реализации данного процесса: путем взаимодействия 2-галогенпиридина Ь1 с пятичленным гетероциклическим амином Ь2, а также путем взаимодействия 2-аминопиридина Ь3 с гетероциклическим галогенидом Ь4 (Схема 1.1). [9,10,11,12]

N____X

H

Pd+L Base

60-120 °C

R L5

70-95%

R

X = Cl, Br, I

R' = Пятичленный гетероцикл

Схема 1.1

Реакция проводится при умеренном нагревании (60-120 °С) в инертной атмосфере с использованием толуола или простых эфиров (ТГФ, диоксан, ДМЭ) в качестве

растворителя. При этом могут быть использованы в т.ч. и хлорпроизводные гетероциклов, что значительно расширяет возможности для применения данной реакции. [13,14] Лигандом для палладиевого катализатора чаще всего выступают Xantphos или XPhos и его производные; в качестве основания наиболее распространены i-BuONa и Na2CO3. Следует отметить, что подбор катализаторов и оптимизация условий данной реакции с участием пятичленных гетероциклов не теряет своей актуальности и в настоящее время. [15,16,17]

В работе Garnier и коллег было выполнено замещение атома хлора в положении С5 6-этоксикарбонил-1,2,4-триазинов L6 на остатки различных азолов с одновременной реакцией присоединения-отщепления эфирной группы с образованием конденсированных трициклических гетероциклов L8 ^хема 1.2). [18]

Г*

Cl

I IN

L6

X = С, N Y = С, N R = H, CN, NOz

Ц. />—NH2

rx

R L7

Pd(OAc)2 xantphos K2C03

диоксан, 100 °C

HN'

hn"VX

Y=V

" R

A.

H

L8

62-71%

Схема 1.2

Наряду с Pd-катализируемыми реакциями кросс-сочетания актуальным способом формирования C-N связи являются Cu-катализируемые кросс-сочетания, такие как реакции Ульмана-Голдберга [19,20] и Чана-Лама [21]. В частности, с использованием реакции Ульмана между 3-бромтиофеном L9 и #-пиридилформамидом L10 с последующим щелочным гидролизом интермедиата L11 был получен соответствующий 3-амино-#-(пиридин-2-ил)-тиофен L12. (Схема 1.3). [22]

Fitzgerald и коллегами была выполнена и оптимизирована фукционализация аминогруппы 1,6-дигидропиразоло[3,4-^]пирроло[2,3-й]пиридин-4-амина L13 остатком 1,5-диметил-Ш-пиразол-3-ила L14 (Схема 1.4). [23]

Си1, РМЕРА МЗиОМа_^

толуол, 100 °С, 20 ч

Схема 1.4

Patel и коллегами было выполнено гетероарилирование аминогруппы 4-цианопиридин-2-амина Ь16 остатками пиразола и имидазола с использованием микроволнового облучения. [24] (Схема 1.5).

Ч1Г ,

N N42

N Мб

„N^N142

N1^

Д ДМФА, 160 °С, 1 ч, М\Л/

Х°

1.20

12%

Схема 1.5

В работе Вег^а^оп, наряду с примером функционализации аминогруппы в положении С2 пиридина остатком тиазола, также показано взаимодействие между 2-бромпиридином и аминопиразолами (Схема 1.6). [25]

Н0Й

HN О

,N^,N42

(J * -

Het

Cul, К2СОэ, Ц^

H

L22 ДМСО, 120 °C, 16 ч

(J

Het

НО

N,

HN^O

^N^ ^Br Cul, K2C03 ,

+ H2N-Het

L24

L25

ДМСО, 120 °C, 16 ч

/ / Het= N'Nn N'\

O' iJ

L23

90%

O. ,N____

Het

L26

84-99%

Схема 1.6

Главным преимуществом реакции Чана-Лама является ее протекание при комнатной температуре в открытом сосуде, в отличие от реакции Бухвальда-Хартвига, требующей инертной атмосферы и нагревания. [21]. В частности, Nageswar Rao и коллегами было показано взаимодействие 2-аминопиридина с (тиофен-3-ил)борной кислотой. [26] (Схема 1.7).

он н

fjé-ОН j-V""' Cu(OAc); ^"VS

s ДХЭ, к.т., 12 ч S ^^

L27 L28 L29

72%

Схема 1.7

Дальнейшая оптимизация условий данной реакции с использованием фотокатализа, выполненная Di и коллегами, позволила увеличить выход до 95%. (Схема 1.8).

Голубой LED Cu/P-CN

,N^NH2 K2C03 R'

R-B(OH)2 +

О

R =

н

meoh, k.t., 8 ч L30 L28 L31

95%

Актуальным направлением развития реакций кросс-сочетания является использование никелевых катализаторов. Являясь более экологичной альтернативой палладиевым, они также расширяют ряды как доступных электрофилов, позволяя использовать арилхлориды, так и нуклеофилов. [27] В литературе представлен пример функционализации аминогруппы в положении С2 тиазола ЬЭЭ остатком 2-пиридила. (Схема 1.9). [28]

95%

Схема 1.9

Помимо этого, показан пример арилирования аминогруппы в 3 -аминопиразоле ЬЭб остатком 3-пиколина. (Схема 1.10) [29]

L35 L36 L37

83%

Схема 1.10

Интерес с точки зрения синтеза целевых продуктов представляют также кросс-сочетания, в которых одним из синтонов является соединение, способное генерировать нитрен. Так, Das и коллегами было обнаружено, что тетразоло[1,5-а]пиридин L38 при радикальной активации феррокатализатором способен вступать в реакцию кросс-сочетания с борными кислотами с образованием соответствующих N-функционализированных 2-аминопиридинов. Таким образом были получены производные, содержащие остатки тиофена, бензо[£]тиофена и бензо[£]фурана (Схема 1.11). [30]

а.

N^N

нсх^он u v

в 5,0 mol% Fe(TPP)CI \\ -NH

30,0 mol% Zn пыль N 1

X = S, O

^X

PhCIdry; 60 °C, 16 h

Схема 1.11

L38 L39 L40

54-62%

Roscales и коллегами было предложено безметаллическое кросс-сочетание между гетероарильными нитрозосоединениями и борными кислотами, катализируемое триэтилфосфином. В том числе, данным способом был получен 2-амино-4-метилпиридин L43, функционализированный по аминогруппе остатком 3-бензо[й]тиофена (Схема 1.12). [31]

L41 L42 L43

81%

Схема 1.12

1.2 Реакции ^-гетарилирования 2-аминопиридина или пятичленных гетероциклических аминов.

Наиболее распространенным методом гетероарилирования аминогруппы в 2-аминопиридине, не использующим катализ переходными металлами, является взаимодействие между 2-аминопиридином и гетарилгалогенидами с использованием сильных оснований для активации реакции. Так, в работе Bilodeau и коллег показан пример #-арилирования 2-аминопиридил-3-метанола Ь44, с терт-бутилдиметилсилильной (ТББМБ) защитой атома кислорода, остатком 2-тиазола. (Схема 1.13) [32]

H,N

Rí

TBDMSÓ L44

clvN

+ sJ

NaH

R2 L45

H*

NyS HIVL ^N..

ТГФ, 60 °C, 2 ч

Rl' TBDMSO

L46

79%

Rí = H, Me R2 = Ph, CN

В случае серосодержащих пятичленных гетероциклов использование их ^-оксидов облегчает протекание подобного рода реакций ввиду повышения электрофильности. Так, в литературе представлен пример взаимодействия 3-хлорбензо[^]изотиазол-1,1-диоксида Ь47 с 2-аминопиридином с использованием триэтиламина в качестве основания. (Схема 1.14) [33]

L47 О

CI N +

HN

HoN. ,N

NEt,

"о

L28

■диоксан.ЮО °С, 2 ч

Схема 1.14

w //

N'

N

фо

L48

60%

Также представлен пример реакции аминирования 3,4-диамино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диоксида Ь49 путем кипячения с 2-аминопиридином в пиридине. (Схема 1.15) [34]

N

о

60%

О jl

H2N N пиридин НгМ^Л

II ,N + if 1 ---NH

H2N^ KS 115 °C, 72 ч JW

LSoVV

L49

NH2

L28

75%

Схема 1.15

Подобное превращение также наблюдалось в случае 2,5-диаминобензо[с]пиррола L51. (Схема 1.16) [35]

н-бутанол .

-~ N Н " \

117 °С, 7 ч V Н N

R^

L53

40-88%

R = I, Н

Схема 1.16

Naguib и коллегами представлен пример замещения атома брома в 4-бром-3-метил-1#-пиразол-5-оле Ь54 на остаток 2-амино-3-гидроксипиридина. (Схема 1.17) [36]

Br H2N N

N=N

+ 2 y 1 н"6утанол . hvn«,

ХУ°н HO^ 1170C,44 TJ

N HO^^

L54 L55 LS6

91%

Схема 1.17

В литературе представлен ряд примеров гетероарилирования 2-аминопиридина остатками бензоанелированных азолов. Так, Sang и коллегами была выполнена функционализация аминогруппы в составе 2-аминопиридина остатком бензо[^]имидазола с использованием основного катализа. (Схема 1.18) [37]

15% (85%)

/. (7-Pr)2NH, толуол, 120 °С, 48 h //'. LiOÍBu, 120 °С, 48 h

Схема 1.18

Следует отметить, что хорошая конверсия была достигнута только при использовании трет-бутилата лития в качестве основания, тогда как значительно более мягкий диизопропиламин не дал удовлетворительного выхода целевого продукта.

В работе Caleta и коллег показана функционализация аминогруппы в 2-аминопиридине остатком бензо[^]тиазола в различных метилсодержащих 2-аминопиридинах, а также в составе 2-амино-5-хлорпиридина. (Схема 1.19) [38]

H2N N NaH S^N N

+ XJ ТГФ, 50-60 °C, 4 ч <^Cn XJ

-N ^R W R

L59 L60 L61

87-97%

R = 3-Me, 4-Me, 5-Me, 6-Me, 5-CI

Схема 1.19

Также описано взаимодействие между иодосодержащим имидазо[1,2-а]пиридином L62 и 2-аминопиридином, катализируемое Ag(I). (Схема 1.20) [39]

H2Nk ^N

L62

x;

L28

AgN03

N.N-DMEDA

i-BuOK

ДМСО, 160 °c

L63

81%

Схема 1.20

и коллегами был предложен способ аминирования 2-хлорбензо[^]имидазола Ь64 различными аминами, в том числе и 2-аминопиридином, без использования сильных оснований под действием микроволнового облучения. (Схема 1.21) [40]

н н

h2ny"N^| 2-пентанол ^ _N^N N

(Г^С^ /)-С| + 150 °С, MW, 2.5 h ^ ^—N

L64 L28 L65

89%

Схема 1.21

Реакция проводилась в шестикратном избытке аминопиридина с добавлением 2-пентанола в качестве растворителя.

Подобное превращение описано также для 2-хлорбензо[^]тиазола Ь66, однако в данном случае оптимизация выхода целевого продукта происходила с использованием гидрида натрия. (Схема 1.22) [41]

схк х^

L66 L28

/. neat, Аг, 100 °С, 12 h ii.neat, Аг, NaH, 120 °C, 12 h

Схема 1.22

L67

25% (75%)

В работе Беаи и коллег представлен пример замещения метилсульфогруппы в положении С2 имидазол-5-онов Ь68 на остаток 2-аминопиридина при нагревании в закрытой системе при облучении ультрафиолетом. При этом при достаточно жестких условиях реакции выход продукта составил лишь 9%. (Схема 1.23). [42, 43]

s>

HN

+

L28

ТГФ, 220 C, 2 ч

UV

HN

ч

О L69

9%

О

Схема 1.23

Другим путем получения #-гетероарилзамещенных 2-аминопиридинов являются реакции нуклеофильного замещения уходящей группы, чаще всего галогена, в положении С2 пиридина. В литературе представлен ряд примеров реализации данного процесса для получения различных #-пиразоло-2-аминопиридинов. Morgentin и коллегами описано замещение хлора в положении С2 пиридина на остатки 1,3-диметилпиразолацетамидов L71 с последующим их гидролизом с образованием 2-амино-#-(1,3-диметил-1#-пиразол)-пиридинов L72. (Схема 1.24) [44]

Наличие электроноакцепторных заместителей в составе 2-галогенпиридина облегчает течение данной реакции. Так, замещение атома хлора на остаток 3-амино-1#-пиразола Ь73 в 2,6-дихлор-3-нитропиридине протекает при комнатной температуре в присутствии более мягких оснований. Аналогичным образом было выполнено замещение атома хлора на остаток 3-амино-5-метил-1#-пиразола в 2,6-дихлор-3-цианопиридине. (Схема 1.25) [45, 46]

L70

L71

L72

69-72%

Схема 1.24

1.73 1.74 1.75 К

60-95%

I *

= см, 1чо2

/: 01РЕА, СН3СМ, к.т., 24 ч //: ЫЕ^, СН3СМ, к.т„ 24 ч ///: 01РЕА, ДМСО, 100 °С

Схема 1.25

В случае 3-амино-11#-пиразола в литературе так же представлено большое число примеров нуклеофильного замещения атома фтора в положении С2 пиридина. Реакция поводится как с использованием мягких оснований (DIPEA) при нагревании, так и с жестким NaHMDS при комнатной температуре. (Схема 1.26) [46, 47]

/)-т2 т || И - м'-

м

1.76 1.77 1.78

60%

/: 01РЕА, ТГФ, 55 °С, 8 ч, N2 //: 01РЕА, ИПС, 75 °С, 16 ч, Ы2 /77: №НМОв, ТНР, к.т., 2 ч, N2

Схема 1.26

х$

...... Н1Ч N

/ или II или III ■

В работе Trani и коллег было выполнено замещение атома хлора в 2,6-дихлор-4-фенилсульфонилпиридине Ь79 на остатки различных аминосодержащих пиразолов и имидазола. (Схема 1.27) [48]

Ä^1

N _^

у

CK "N' "Cl

L79 L82 L83

31%

СГ N N H

/: DIPEA, ДМСО, 100-120 °C, до 36 ч /7: DIPEA, ДМСО, 150-165 °С, MW, до 6 ч

Схема 1.27

Авторами также была осуществлена неудачная попытка введения остатка 2-аминотиазола данным способом [48]. Такой результат они объясняют его низкой нуклеофильностью, не позволяющей провести реакцию с DIPEA в качестве основания. При попытке депротонирования 2-аминотиазола гидридом натрия произошло замещение сульфанильной группы в положении С4.

Пример замещения атома хлора в положении С2 пиридина на остаток 3-аминоизотиазола представлен в работе Mohamed и коллег. В отличие от вышеописанных превращений, в данном случае реакция проводилась в кислой среде в смеси этанола и уксусной кислоты. (Схема 1.28) [49]

Lei и коллегами были получены 2-аминопиридины L89 и L91, с остатками 5-аминотетразола. (Схема 1.29) [50]

Г2 NEt3

ТУ * HN N " "

YY

r n nh

ii i MIN IN i

r-^n^CI n=N ТГФ, 60 °c, 3-4 ч ^

l87 l88 l89 N=N

67-73%

r = NH2, H

OzN^^/NO, NH2 NEt3 J^ X

T 1 + X -~ HN^N^NH

n^iAri HN N ТГФ, 60 °C, 3-4 ч 1 1

Cl N Cl N=N HN N HN^N

2 экв. N=N N=N

l90 l88 l91

84%

Схема 1.29

В литературе представлено ограниченное число примеров использования других уходящих групп, помимо атомов галогенов. Так, Wang и коллегами была показана возможность нуклеофильного аминирования алкоксипроизводных азотсодержащих гетероциклов аминами под действием бис(триметилсилил)амида калия в качестве основания. [51] Среди описанных примеров интерес представляет замещение метоксигруппы в 2-метокси-5-хлорпиридине L92b на остаток 1-фенил-1#-пиразол-4-амина L93b, а также получение пиридина с остатком аналога антипирина в положении C2 L94a. (Схема 1.30)

1,5 eq KHMDS

" """^l + R -

mh2 THF, N2, 100 °C, 16 h ^n^nh N' ^O R

L92a,b L93a,b L94a,b

51-69%

X = H (a), Cl (b)

rr° О

R = N-N (a), N-N4 (b)

ь ь

Схема 1.30

Нуклеофильное замещение уходящей группы также является одним из основных методов функционализации 1,2,4-триазинов, позволяющим получать 3- и 5-гетариламино-1,2,4-триазины, являющиеся прекурсорами соответствующих пиридинов.

К примеру, в работе Garnier и коллег путем замещения метилсульфогруппы в положении С3 1,2,4-триазина были получены 3-амино-1,2,4-триазины, ссодержащие остатки 3-амино-5-нитро-2#-1,2,4-триазола L96, 5-аминотетразола L88 и 5-амино-4-нитро-Ш-пиразола L101. (Схема 1.31) [52]

Л. (Г>

П J + N 1 KTMP (NaTMP) N NM + .

02N ' ' N=( N=

S ~У ТГФ, к.т., 8 ч HN 4 N HN'^N

NO, n°2

L95 L96 L97 L98

15% (54%) 48% (0%)

,N. . .....NH

Г"'" Л

ГЦ ♦ j^Y^ KTMP (NaTMP) kN^NH + HN N" S

N S N'N ТГФ, к.т., 8 ч HN N HN ^N

I N=N N=N

L95 L88 L99 L100

0% (45%) 64% (0%)

Л*

NH, IL А

(X + Tf N Г

N S ТГФ, к.т., 8 ч

L95 L101 L102

36% (53%)

Схема 1.31

s

2

В качестве основания авторами были использованы калиевая и натриевая соли TMP. В случае 5-амино-3-нитро-Ш-1,2,4-триазола L96 и 5-аминотетразола L88 наблюдалась конкуренция между реакциями нуклеофильного замещения группы SMe в положении С3 и водорода в положении С5 триазина. При этом соотношение продуктов в смеси зависело от используемого основания, в обоих случаях использование KTMP способствовало реакции Snh, тогда как NaTMP способствовало замещению метилсульфогруппы. При использовании 5-амино-4-нитро-1#-пиразола L101 продукта Snh выделено не было.

Thoma и коллеги осуществили замещение атома хлора в положении С5 1,2,4-триазина на остаток 7-аминоиндола L104. (Схема 1.32) [53]

L103 L104 L105

84%

Схема 1.32

1.3 Реакции построения цикла

1.3.1 1,3-Диполярное циклоприсоединение

Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения различных 1,3-диполей по двойной или тройной связи является одним из распространенных и удобных методов синтеза пятичленных гетероциклов. В частности, Marchalin и коллеги изучали реакцию пиридин -2-изотиоцианатов с азоимидом и диазометаном. (Схема 1.33) [54, 55].

аиензш I ..

Э'Ч .N1. .N03 1,4-диоксан (| Ну-и

^ > -^- (у + нм3 -► а/

N М-^М 4^1 к.т., 24 ч N N N

н ^ н

1.107' и 06 1.107

80%

.N^,N05 бензол (Г^Ч^^К^ми + {^П N

[Г Т + -- I 3 I ^Т-Ч

к.т., 24 ч, N2 ^ Н мм2

и 06 и 08 гч=/ и 09

26%

М___ЫСв 1,4-диоксан

[Г Т + сн2м2-► ^кАм А/

к.т„ 24 ч NN

1.106 ию

58%

Схема 1.33

Авторами не было выделено ожидаемого в качестве продукта 5-(2-пиридиламино)-1,2,3,4-тиатриазола Ы07'. При проведении реакции с добавлением полярного 1,4-диоксана в качестве растворителя был выделен #-(тетразол-5-ил)-2-аминопиридин Ь107, предположительно образующийся после реакции продукта деструкции ожидаемого 1,2,3,4-тиатриазола Ь107' с избытком азоимида.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Штайц Ярослав Константинович, 2025 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Gamo, F.J. Thousands of chemical starting points for antimalarial lead identification / F.J. Gamo, L.M. Sanz, J. Vidal, C. Cozar, E. Alvarez, J.L. Lavandera, D.E. Vanderwall, D.V.S. Green, V. Kumar, S. Hasan, J.R. Brown, C.E. Peishoff, L.R. Cardon, J.F. Garcia-Bustos // Nature. - 210. - Vol. 465. - P. 305.

2. Lombardo L.J. Discovery of N-(2-Chloro-6-methyl- phenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4- ylamino)thiazole-5-carboxamide (BMS-354825), a Dual Src/Abl Kinase Inhibitor with Potent Antitumor Activity in Preclinical Assays / L.J. Lombardo, F.Y. Lee, P. Chen, D. Norris, J.C. Barrish, K. Behnia, S. Castaneda, L.A.M. Cornelius, J. Das, A.M. Doweyko, C. Fairchild, J.T. Hunt, I. Inigo, K. Johnston, A. Kamath, D. Kan, H. Klei, P. Marathe, S. Pang, R. Peterson, S. Pitt, G.L. Schieven, R.J. Schmidt, J. Tokarski, ML. Wen, J. Wityak, R.M. Borzilleri // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47. - № 27. - P. 6658.

3. Das J. 2-Aminothiazole as a Novel Kinase Inhibitor Template. Structure-Activity Relationship Studies toward the Discovery of N-(2-Chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazinyl)]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino)]-1,3-thiazole-5-carboxamide (Dasatinib, BMS-354825) as a Potent pan-Src Kinase Inhibitor / J. Das, P. Chen, D. Norris, R. Padmanabha, J. Lin, R.V. Moquin, Z. Shen, L.S. Cook, A.M. Doweyko, S. Pitt, S. Pang, D R. Shen, Q. Fang, H.F. de Fex, K.W. McIntyre, D.J. Shuster, KM. Gillooly, K. Behnia, G.L. Schieven, J. Wityak, J.C. Barrish // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 49. - № 23. - P 6819.

4. Holla B.S. Synthesis of some new 2,4-disubstituted thiazoles as possible antibacterial and antiinflammatory agents / B.S. Holla, K.V. Malini, B.S. Rao, B.K. Sarojini, N.S. Kumari // Eur. J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 38. - P. 313.

5. Addison A.W., Burke P.J. Synthesis of some imidazole- and pyrazole- derived chelating agents // J. Het. Chem. - 1981. - Vol. 18. - № 4. - P. 803.

6. Langlotz B., Wadepohl H., Gade L. Chiral Bis(pyridylimino)isoindoles: A Highly Modular Class of Pincer Ligands for Enantioselective Catalysis // Angew. Chem. Int. Ed. - 2008. - Vol. 47. - P. 4670.

7. Paul F., Patt J., Hartwig J.F. Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds. Reaction intermediates and catalyst improvements in the hetero cross-coupling of aryl halides and tin amides // J. Am. Chem. Soc. - 1994. - Vol. 116. - P. 5969.

8. Guram A.S., Buchwald S.L. Palladium-Catalyzed Aromatic Aminations with in situ Generated Aminostannanes // J. Am. Chem. Soc. - 1994. - Vol. 116. - P. 7901

9. Yin J. Pd-Catalyzed N-Arylation of Heteroarylamines / J. Yin, MM. Zhao, M.A. Huffman, J.M. McNamara // Org. Lett. - 2002. - Vol. 4. - № 20. - P. 3481.

10. Su M., Hoshiya N., Buchwald S.L. Palladium-Catalyzed Amination of Unprotected Five-Membered Heterocyclic Bromides // Org. Lett. - 2014. - Vol. 16. - № 3. - P. 832.

11. Fan R. A General C-N Cross-Coupling to Synthesize Heteroaryl Amines Using a Palladacyclic N-Heterocyclic Carbene Precatalyst / R. Fan, M. Kuai, D. Lin, F. Bauer, W. Fang // Org. Lett. - 2022. - Vol. 24. - № 47. - P. 8688.

12. Begouin A. Palladium-Catalyzed Buchwald-Hartwig Coupling of Deactivated Aminothiophenes with Substituted Halopyridines / A. Begouin, S. Hesse, M.-J.R.P. Queiroz, G. Kirsch // Eur. J. Org. Chem. - 2007. - Vol. 2007. - P. 1678.

13. Littke A.F. Fu G.C. Palladium-Catalyzed Coupling Reactions of Aryl Chlorides // Angew. Chem. Int. Ed. - 2002. - Vol. 41. - P. 4176.

14. Ouyang J.S. A Bulky and Electron-Rich ^-Heterocyclic Carbene-Palladium Complex (SIPr)Ph2Pd(cin)Cl: Highly Efficient and Versatile for the Buchwald-Hartwig Amination of (Hetero)aryl Chlorides with (Hetero)aryl Amines at Room Temperature / J.S. Ouyang, S. Liu, B. Pan, Y. Zhang, H. Liang, B. Chen, X. He, W. Ting Kwok Chan, A.S.C. Chan, T.Y. Sun, YD. Wu, L. Qiu // ACS Catalysis. - 2021. - Vol. 11. - № 15. - P. 9252.

15. Li D.-H. Buchwald-Hartwig Amination of Coordinating Heterocycles Enabled by Large-but-Flexible Pd-BIAN-NHC Catalysts / D.-H. Li, X.-B. Lan, A-X. Song, M. M. Rahman, C. Xu, F.D. Huang, R. Szostak, M. Szostak, F.-S. Liu // Chem. Eur. J. - 2022. - Vol. 28. - P. e202103341.

16. Zhou F. A general catalyst for Buchwald-Hartwig amination to prepare secondary five-membered heteroaryl amines with breaking the base barrier / F. Zhou, L. Zhang, W. Hu, B. Yuan, J. Shi // J. Catal. - 2023. - Vol. 422. - P. 36.

17. Moss T. Room-Temperature Palladium-Catalyzed Coupling of Heteroaryl Amines with Aryl or Heteroaryl Bromides / T. Moss, M. Addie, T. Nowak, M. Waring // Synlett. - 2012. - Vol. 2. - P. 285.

18. Garnier E. New Polynitrogen Materials Based on Fused 1,2,4-Triazines / E. Garnier, F. Suzenet, D. Poullain, B. Lebret, G. Guillaumet // Synlett. - 2006. - Vol. 3. - P. 0472.

19. Ulmann F.; Bielecki J. Ueber Synthesen in der Biphenylreihe // Chem. Ber. - 1901. - Vol. 34. - P. 2174.

20. Goldberg I. Ueber Phenylirungen bei Gegenwart von Kupfer als Katalysator // Chem. Ber. -1906. - Vol. 39. - P. 1691.

21. J.Q. Chen, J.H. Li, Z.B. Dong, A Review on the Latest Progress of Chan-Lam Coupling Reaction // Adv. Synth. Catal. - 2020. - Vol. 362. - P. 3311.

22. Jiang K., Exploring novel poly(thiophene-3-yl-amine) through facile self acid assisted-polycondensation / K. Jiang, X. Cheng, X Cai, S. Yanagida, J. Xia // J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. - 2017. - Vol. 55. - P. 4003.

23. Fitzgerald M.A. Ni-Catalyzed C-H Functionalization in the Formation of a Complex Heterocycle: Synthesis of the Potent JAK2 Inhibitor BMS-911543 / M.A Fitzgerald, O. Soltani, C. Wei, D. Skliar, B. Zheng, J. Li, J. Albrecht, M. Schmidt, M. Mahoney, R.J. Fox, K. Tran, K. Zhu, M.D. Eastgate // J. Org. Chem. - 2015. Vol. - 80. - № 12. - p. 6001.

24. Patel S. Scaffold-Hopping and Structure-Based Discovery of Potent, Selective, And Brain Penetrant #-(1#-Pyrazol-3-yl)pyridin-2-amine Inhibitors of Dual Leucine Zipper Kinase (DLK, MAP3K12) / S. Patel, S.F. Harris, P. Gibbons, G. Deshmukh, A. Gustafson, T. Kellar, H. Lin, X. Liu, Y. Liu, Y. Liu, C. Ma, K. Scearce-Levie, A.S. Ghosh, Y.G. Shin, H. Solanoy, J. Wang, B. Wang, J. Yin, M. Siu, J.W. Lewcock // J. Med. Chem. - 2015. Vol. 58. - № 20. - P. 8182.

25. Bernhardson D.J., Widlicka D.W., Singer R.A. Cu-Catalyzed Couplings of Heteroaryl Primary Amines and (Hetero)aryl Bromides with 6-Hydroxypicolinamide Ligands // OPRD. -2019. - Vol. 23. - № 8. - P. 1538.

26. Nageswar Rao D. Base and ligand free copper-catalyzed N-arylation of 2-amino-N-heterocycles with boronic acids in air / D. Nageswar Rao, S. Rasheed, S. Aravinda, R.A. Vishwakarma, P. Das // RSC Adv. - 2013. - Vol. 3. - P. 11472.

27. Ghosh I. General cross-coupling reactions with adaptive dynamic homogeneous catalysis / I. Ghosh, N. Shlapakov, T.A. Karl, J. Düker, M. Nikitin, J.V. Burykina, V.P. Ananikov, B. König // Nature. - 2023. - Vol. 619. -P. 87.

28. Clark J.S.K. PAd2-DalPhos Enables the Nickel-Catalyzed C-N Cross-Coupling of Primary Heteroarylamines and (Hetero)aryl Chlorides / J.S.K. Clark, M.J. Ferguson, R. McDonald, M. Stradiotto //Angew. Chem. Int. Ed. - 2019. - Vol. 58. - P. 6391.

29. Martinek N. Comparative Screening of DalPhos/Ni Catalysts in C-N Cross-couplings of (Hetero)aryl Chlorides Enables Development of Aminopyrazole Cross-couplings with Amine Base / N. Martinek, K.M. Morrison, J.M. Field, S.A. Fisher, M. Stradiotto // Chem. Eur. J. -2023. - Vol. 29. - P. e202203394.

30. Das S. Iron-Catalyzed Intermolecular C-N Cross-Coupling Reactions via Radical Activation Mechanism / S. Das, A.W. Ehlers, S. Patra, B. de Bruin, B. Chattopadhyay // J. Am. Chem. Soc. - 2023. - Vol. 145. - № 27. - P. 14599.

31. Roscales S., Csaky A.G. Synthesis of Di(hetero)arylamines from Nitrosoarenes and Boronic Acids: A General, Mild, and Transition-Metal-Free Coupling // Org. Lett. - 2018. - Vol. 20. - № 6. -P. 1667.

32. Bilodeau M.T. Potent N-(1,3-Thiazol-2-yl)pyridin-2-amine Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors with Excellent Pharmacokinetics and Low Affinity for the hERG Ion Channel / M.T. Bilodeau, A.E. Balitza, T.J. Koester, P.J. Manley, L.D. Rodman, C. Buser-Doepner, K.E. Coll, C. Fernandes, J.B. Gibbs, D.C. Heimbrook, W.R. Huckle, N.Kohl, J.J. Lynch, X. Mao, R.C. McFall, D. McLoughlin, CM. Miller-Stein, K.W. Rickert, L. Sepp-Lorenzino, J.M. Shipman, R. Subramanian, K.A. Thomas, B.K. Wong, S. Yu, G.D. Hartman // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47. - № 25. - P. 6363.

33. Kamble D. P, Characterization and Antimicrobial Evaluation of New 3- (Alkyl/Arylamino) benzo [d] isothiazole 1,1- Derivatives Synthesis / D.P. Kamble, A.G. Shankarwar, Y. Mane, R. Tigote, Y.P. Sarnikar, B.R. Madje // Orient. J. Chem. - 2021. - Vol. 37. - P. 4).

34. Martinez A., Synthesis of nonsymmetrically 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazole dioxides / A. Martinez, A. Castro, V.J. Aran, I. Cardelus, J. Llenas, J.M. Palacios // J. Het. Chem. - 2009. -Vol. 35. - P. 297.

35. Bröring M., Kleeberg C., Köhler S. Palladium(II) Complexes of Unsymmetrical CNN Pincer Ligands Inorganic Chemistry //2008. - Vol. 47. - № 14. - P. 6404.

36. Naguib H. Conventional, Grinding and Microwave-Assisted Synthesis, Biological Evaluation of some Novel Pyrazole and Pyrazolone derivatives / H. Naguib, S, Shaban, N. Abdelghaffar, N. Dawoud, G. Sayed, K. Anwer // J. Bas. Env.Sc. - 2021. - Vol. 8. - P. 151.

37. Sang W. Transition-Metal-Free Base-Controlled C-N Coupling Reactions: Selective Mono Versus Diarylation of Primary Amines with 2-Chlorobenzimidazoles / W. Sang, Y.-Y. Gong, H. Cheng, R. Zhang, Y. Yuan, G.-G. Fan, Z.-Q. Wang, C. Chen, F. Verpoort // Adv. Synth. Catal. -2021. - Vol. 363. - P. 1408.

38. Caleta I. Novel Cyano- and Amidinobenzothiazole Derivatives: Synthesis, Antitumor Evaluation, and X-ray and Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) Analysis / I. Caleta, M. Kralj, M. Marjanovic, B. Bertosa, S. Tomic, G. Pavlovic, K. Pavelic, G. Karminski-Zamola // J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 52. - № 6. - P. 1744.

39. Meng X. Heterogeneous biomimetic aerobic synthesis of 3-iodoimidazo[1,2-a]pyridines via CuOx/OMS-2-catalyzed tandem cyclization/iodination and their late-stage functionalization / X. Meng, C. Yu, G. Chen, P. Zhao // Catal. Sci. Technol. - 2015. - Vol. 5. -P. 372.

40. Zhu J. Synthesis, biological evaluation and molecular modeling of substituted 2-aminobenzimidazoles as novel inhibitors of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase / J. Zhu, C.F. Wu, X. Li, G S. Wu, S. Xie, Q.N. Hu, Z. Deng, M.X. Zhu, H.R. Luo, X. Hong // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - Vol. 21. - № 14. - P. 4218.

41. Cheng H. Switchable and Scalable Heteroarylation of Primary Amines with 2-Chlorobenzothiazoles under Transition-Metal-Free and Solvent-Free Conditions / H. Cheng, Y-Q. Zhu, P.-F. Liu, K.-Q. Yang, J. Yan, W. Sang, X.-S. Tang, R. Zhang, C. Chen // J. Org. Chem.

- 2021. - Vol. 86. - № 15. - P. 10288.

42. Deau E. Leucettinibs, a Class of DYRK/CLK Kinase Inhibitors Inspired by the Marine Sponge Natural Product Leucettamine B / E. Deau, M.F. Lindberg, F. Miege, D. Roche, N. George, P. George, A. Krämer, S. Knapp, L. Meijer // J. Med. Chem. - 2023. - Vol. 66. - № 15.

- 10694.

43. Tahtouh T. Structure-Activity Relationship in the Leucettine Family of Kinase Inhibitors / T. Tahtouh, E. Durieu, B. Villiers, C. Bruyère, T.L. Nguyen, X. Fant, K.H. Ahn, L. Khurana, E. Deau, M.F. Lindberg, E. Sévère, F. Miege, D. Roche, E. Limanton, J.-M. L'Helgoual'ch, G. Burgy, S. Guiheneuf, Y. Herault, D.A. Kendall, F. Carreaux, J.-P. Bazureau, L. Meijer // J. Med. Chem. - 2022. - Vol. 65. - № 2. - P. 1396.

44. Morgentin R. Two-Directional Approach for the Rapid Synthesis of 2,4-Bis-Aminoaryl Pyridine Derivatives / R. Morgentin , B. Barlaam , K. Foote , L. Hassall , J. Hawkins , C.D. Jones , A. Le Griffon , A. Peru, P. Plé // Two-Directional Approach for the Rapid Synthesis of 2,4-Bis-Aminoaryl Pyridine Derivatives // Synth. Commun. - 2012. -Vol. 42. - P. 8.

45. Ando R. 3-Cyano-6-(5-methyl-3-pyrazoloamino)pyridines: Selective Aurora A kinase inhibitors / R. Ando, H. Ikegami, M. Sakiyama, S. Ooike, M. Hayashi, Y. Fujino, D. Abe, H. Nakamura, T. Mishina, H. Kato, Y. Iwase, H. Tomozane, M. Morioka, // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - Vol. 20. - № 15. - P. 4709.

46. Wang T. Discovery of Disubstituted Imidazo[4,5-b]pyridines and Purines as Selective Inhibitors of Tropomyosin Receptor Kinase A (TrkA) / T. Wang, M.L. Lamb, M.H. Block, A. Molina Davies, Y. Han, E. Hoffmann, S. Ioannidis, J.A. Josey, Z.-Y. Liu, P.D. Lyne, T. MacIntyre, P.J. Mohr, C.A. Omer, T. Sjögren, K. Thress, B. Wang, H. Wang, D. Yu, H.-J. Zhang // ACS Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 3. - № 9. - P. 705.

47. Meredith E.L. Identification of Potent and Selective Amidobipyridyl Inhibitors of Protein Kinase D / E.L. Meredith, K. Beattie, R. Burgis, M. Capparelli, J. Chapo, L. DiPietro, G. Gamber, I. Enyedy, D.B. Hood, V. Hosagrahara, C. Jewell, K.A. Koch, W. Lee, D.D. Lemon, T.A. McKinsey, K. Miranda, N. Pagratis, D. Phan, C. Plato, C. Rao, O. Rozhitskaya, N.

Soldermann, C. Springer, M. van Eis, R.B. Vega, W. Yan, Q. Zhu, LG. Monovich // J. M. Chem. - 2010. - Vol. 53. - № 15. - P. 5422.

48. Trani G. Design, synthesis and structure-activity relationships of a novel class of sulfonylpyridine inhibitors of Interleukin-2 inducible T-cell kinase (ITK) / G. Trani, J.J. Barker, S.M. Bromidge, F.A. Brookfield, J.D. Burch, Y. Chen, C. Eigenbrot, A. Heifetz, M.H.A. Ismaili, A. Johnson, T.M. Krülle, C.H. MacKinnon, R. Maghames, P.A. McEwan, C.A.G.N. Montalbetti, D.F. Ortwine, Y. Pérez-Fuertes, D.G. Vaidya, X. Wang, A.A. Zarrin, Z. Pei // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - Vol. 24. - P. 5818.

49. Mohamed S.F. Synthesis and anticancer activity of novel 2-substituted pyranopyridine derivatives / S.F. Mohamed, E.R. Kotb, E.A. Abd El-Meguid, H.M. Awad // Res. Chem. Intermed. - 2017. - Vol.43. -P. 437.

50. Lei C. Synthesis of Ideal Energetic Materials with High Density and Performance Based on 5-Aminotetrazole / C. Lei, H. Yang, W. Yang, Q. Zhang, G. Cheng // Cryst. Growth Des. -2022/ - Vol. 22. - № 4. - P. 2594.

51. Wang X. Anticancer-Active N-Heteroaryl Amines Syntheses: Nucleophilic Amination of N-Heteroaryl Alkyl Ethers with Amines / X. Wang, Q.-X. Yang, C.-Y. Long, Y. Tan, Y.-X. Qu, M.-H. Su, S.-J. Huang, W. Tan, X.-Q. Wang // Org. Lett. - 2019. - Vol. 21. - P. 5111.

52. Garnier E. Easy Access to 3- or 5-Heteroarylamino-1,2,4-triazines by SNAr, SNH, and Palladium-Catalyzed N-Heteroarylations / E. Garnier, J. Audoux, E. Pasquinet, F. Suzenet, D. Poullain, B. Lebret, G. Guillaumet // J. Org. Chem. - 2004. - Vol. 69. - № 23. -P. 7809.

53. Thoma G. Discovery and Profiling of a Selective and Efficacious Syk Inhibitor / G. Thoma,

A.B. Smith, M.J. van Eis, E. Vangrevelinghe, J. Blanz, R. Aichholz, A. Littlewood-Evans, C.C. Lee, H. Liu, H.-G. Zerwes // J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 58. - № 4. - P. 1950.

54. Marchalín M., Povazanec F., Martvoñ A. A study of the reaction of 2-pyridyl isothiocyanate with azoimide // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1982. - Vol. 47. - P. 877-883.

55. Marchalín M., Martvoñ A. Reactions of pyridyl isothiocyanates with diazoalkanes and azoimide // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1980. - Vol. 45. - P. 2329.

56. Vercek B. Cyanoamino compounds in synthesis syntheses of some heterocycles / B. Vercek,

B. Ogorevc, B. Stanovnik, M. Tisler, Monatsh. Chem. - 1983> - Vol. 114. -P. 789.

57. Bukowska P., Piechowska J., Loska R. Azine-imidazole aza-BODIPY analogues with large Stokes shift // Dyes Pigm. - 2017. Vol. 137. - P. 312.

58. Jalami H.B. Iodine-Promoted One-pot Synthesis of Highly Substituted 4-Aminopyrroles and Bis-4-aminopyrrole from Aryl Methyl Ketones, Arylamines, and Enamines / H.B. Jalani, J.R.

Mali, H. Park, J.K. Lee, K. Lee, K. Lee, Y. Choi // Adv. Synth. Catal. - 2018. -Vol. 360. - P. 4073.

59. Cocco M.T., Congiu C., Onnis V. Synthesis and in vitro antitumoral activity of new N-phenyl-3-pyrrolecarbothioamides // Bioorg. Med. Chem. - 2003. - Vol. 11. - № 4. - P. 495.

60. Michlik S., Kempe R. A sustainable catalytic pyrrole synthesis // Nature Chem. - 2013. Vol. 5. - P. 140.

61. Attanasi O. Effect of metal ions in organic synthesis. Part XXXI. Synthesis of new 3-carbonyl- and 3-carboxy-1-heterocyclaminopyrroles by copper(II) chloride-catalyzed reaction of heterocyclic azoalkenes / O. Attanasi, P. Filippone, A. Mei, F. Serra-Zanetti // J. Het. Chem. -1986. - Vol. 23. - P. 25.

62. Hanson K. A Paradigm for Blue- or Red-Shifted Absorption of Small Molecules Depending on the Site of n-Extension / K. Hanson, L. Roskop, P.I. Djurovich, F. Zahariev, M.S. Gordon, M.E. Thompson // JACS. - 2010. - Vol. 132. - № 45. - P. 16247.

63. Hanson K. Photophysical and electrochemical properties of 1,3-bis(2-pyridylimino)isoindolate platinum(II) derivatives / K. Hanson, L. Roskop, N. Patel, L. Griffe, P.I. Djurovich, M.S. Gordon, M.E. Thompson // Dalton Trans. - 2012. - Vol. 41. - P. 8648.

64. Siggelkow B.A., Gade L.H. Multiple Functionalization of Bis(2-pyridylimino)isoindole (BPI) Ligands: Their Modular Synthesis and Coordination to Palladium(II) // Z. Anorg. Allg. Chem. - 2005. - Vol. 631. - P. 2575.

65. Wen H.-M. Luminescent square-planar platinum(II) complexes with tridentate 3-bis(2-pyridylimino)isoindoline and monodentate N-heterocyclic ligands / H.-M. Wen, Y.-H. Wu, L.-J. Xu, L.-Y. Zhang, C.-N. Chen, Z.-N. Chen // Dalton. Trans. - 2011. - Vol. 40. - P. 6929.

66. Pap J.S. Tetra-, penta- and hexacoordinate copper(II) complexes with N3 donor isoindoline-based ligands: Characterization and SOD-like activity / J.S. Pap, B. Kripli, V. Banyai, M. Giorgi, L. Korecz, T. Gajda, D. Arus, J. Kaizer, G. Speier // Inorg. Chim. Acta. - 2011. - Vol. 376. -P. 158.

67. Singh O.M. Synthesis of Amino Substituted Pyrazoles / O.M. Singh, M.F. Ahmed, S.J. Singh, S.-G. Lee // J. Chem. Res. - 2007. - Vol. 2007. - № 4. - P. 229.

68. Singh T. Synthesis and Biological Evaluation of Some Pyrazolinylpyridines and Pyrazolylpyridines / T. Singh, S. Sharma, V.K. Srivastava, A. Kumar // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. - 2006. - Vol. 339. - P. 24.

69. Cruickshank K.A., Sumoto K., Leonard N.J. Access to the 1,3,4,6-tetraazapentalene ring system // Tetrahedron Lett. - 1985. - Vol. 26. - № 23. - P. 2723.

70. Schoene J. A straightforward approach to N-substituted-2H-indazol-2-amines through reductive cyclization / J. Schoene, H. Bel Abed, M. Christmann, M. Nazare // Tetrahedron Lett.

- 2017. - Vol. 58. - № 16. - P. 1633.

71. Su L. Synthesis of Multifunctional 2-Aminobenzimidazoles on DNA via Iodine-Promoted Cyclization / L. Su, J. Feng, T. Peng, J. Wan, J. Fan, J. Li, J. O'Connell, D.R. Lancia Jr., G.J. Franklin, G. Liu // Org. Lett. - 2020. - Vol. 22. - № 4. - P. 1290.

72. Boedeker J. Preparation, tautomerism, and hydrogen bonding of 2 - heteroarylaminothiazoles / J. Boedeker, H Pries, D. Roesch, G. Malewski // Cheminform. -1976. - Vol. 7. - № 11.

73. Kim S.-H. Identification of 2-amino-5-(thioaryl)thiazoles as inhibitors of nerve growth factor receptor TrkA / S.-H. Kim, J.S. Tokarski, K.J. Leavitt, BE. Fink, M.E. Salvati, R. Moquin, M.T. Obermeier, G.L. Trainor, G.G. Vite, L.K. Stadnick, J.S. Lippy, D. You, M.V. Lorenzi, P. Chen // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol. 18. - № 2. - P. 634-639.

74. Hong S.P. Tricyclic Thiazolopyrazole Derivatives as Metabotropic Glutamate Receptor 4 Positive Allosteric Modulators / S.P. Hong, K G. Liu, G. Ma, M. Sabio, M.A. Uberti, M.D. Bacolod, J. Peterson, Z.Z. Zou, A.J. Robichaud, D. Doller // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54. -№ 14. - P. 5070.

75. Jichkar A.A., Opai I.A., Karade N.N. #-Iodosuccinimide mediated intramolecular oxidative C(sp2)-S bond formation for the synthesis of 2-aminobenzothiazole derivatives // J. Sulf. Chem.

- 2022. - Vol. 43. -P. 144.

76. Mariappan A. Hypervalent Iodine Promoted Regioselective Oxidative C-H Functionalization: Synthesis of N-(Pyridin-2-yl)benzo[d]thi-azol-2-amines / A. Mariappan, K. Rajaguru, S. Santharam Roja, S. Muthusubramanian, N. Bhuvanesh // Eur. J. Org. Chem. - 2016.

- Vol. 2016. - P. 302-307.

77. Tumula N. Hypervalent Iodine(III)-Mediated Solvent-Free, Regioselective Synthesis of 3,4-Disubstituted 5-Imino-1,2,4-thiadiazoles and 2-Aminobenzo[d]thiazoles / N. Tumula, R.K. Palakodety, S. Balasuramanian, M. Nakka // Adv. Synth. Catal. - 2018. - Vol. 360. - P. 2806.

78. Baker J.A., Hill S.A. Studies in the synthesis of thiazolopyridines and bisthiazolopyridines. Part II // J. Chem. Soc. C. - 1967. - P. 2562-2565.

79. Wang Q. CuBr2-Catalyzed Annulation of 2-Bromo-N-Arylbenzimidamide with Se/S8 Powder for the Synthesis of Benzo[d]isoselenazole and Benzo[d]isothiazole / Q. Wang, F. Xiao, Z. Huang, G. Mao, G.-J. Deng // J. Org. Chem. - 2023. Vol. 88. - № 4. - P. 1963.

80. Tosheva M., Kalcheva V. Ring Transformations of 2-(2-Oxopropyl-, 2-oxo-2-phenylethylthio) Oxazolo[4,5-b]pyridine in the Reaction with N-containing Nucleophiles // Synth. Commun. - 1994. - Vol. 24. - № 4. - P. 495.

81. Tian Z. A general synthesis of N-aryl- and N-alkyl-2-aminobenzoxazoles / Z. Tian, D.J. Plata, S.J. Wittenberger, A.V. Bhatia // Tetrahedron Lett. - 2005. - Vol. 46. - № 48. - P. 8341.

82. Omori N. Hit to lead SAR study on benzoxazole derivatives for an NPY Y5 antagonist / N. Omori, N. Kouyama, A. Yukimasa, K. Watanabe, Y. Yokota, H. Tanioka, H. Nambu, H. Yukioka, N. Sato, Y. Tanaka, K. Sekiguchi, T. Okuno // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. -Vol. 22. - № 5. - P. 2020.

83. Bakulev V.A. Two directions of cyclization of a-diazo-ß-dithioamides. New rearrangements of 12,3,-triazole-4-carbothiamides / V.A. Bakulev, A.T. Lebedev, E.F. Dankova, V.S. Mokrushin, V.S. Petrosyan // Tetrahedron. - 1989. - Vol. 45. - № 23. - P. 7329.

84. Dankova E.F., Bakulev V.A., Morzherin Y.Y. Study of direction of cyclization of malonodithioamides as a method of investigation of reactivity of a-diazothioacetamides // Chem. Het. Compd. - 1992. - Vol. 28. - P. 931.

85. Dankova E.F. Reaction of 5-mercapto-1,2,3-triazole-4-carboxamides with phosphorus decasulfide / E.F. Dankova, V.A. Bakulev, M.Y. Kolobov, G.V. Andosova, V.S. Mokrushin // Chem. Heterocycl. Compd. - 1989. - Vol. 25. - P. 688

86. Dankova E.F., Bakulev V.A. Krut'ko D.P. New method for studying the reactivities of a-diazo imines. Investigation of the cyclization of N-substituted 2-diazoacetamidines to 1,2,3-triazoles // Chem. Heterocycl. Compd. - 1991. - Vol. 27. - P. 607.

87. Bakulev V.A Study of Polyfunctional Diazo Compounds Reactivity in Heterocyclization by the Method of Intramolecular Competitive Reactions / V.A. Bakulev, Y.Y. Morzherin, E.F. Dankova, M Y. Kolobov, Y.M. Shafran, A.T. Lebedev // Bull. Soc. Chim. Belges. - 1993. - Vol. 102. - P. 493.

88. Perlovich G.L. Novel 1,2,4-Thiadiazole Derivatives as Potent Neuroprotectors: Approach to Creation of Bioavailable Drugs / G.L. Perlovich, A.N. Proshin, T.V. Volkova, L.N. Petrova, S.O. Bachurin // Mol. Pharm. - 2012. - Vol. 9. - № 8. - P. 2156.

89. Aksenov N.A. Preparation of 1,3,4-oxadiazoles and 1,3,4-thiadiazoles via chemoselective cyclocondensation of electrophilically activated nitroalkanes to (thio)semicarbazides or thiohydrazides / N.A. Aksenov, N.A. Arutiunov, N.K. Kirillov, D.A. Aksenov, A.V. Aksenov, M. Rubin // Chem. Heterocycl. Comp. - 2020. - Vol. 56. - P. 1067.

90. Sakurai A., Midorikawa H. The Cyclization of Malononitrile and Ketones by Ammonium Acetate // Bull. Chem. Soc. J. - 1968. - Vol. 41. - № 2. - P. 430.

91. Sakurai A., Midorikawa H. The Cyclization of Ethyl Cyanoacetate and Ketones by Ammonium Acetate// Bull. Chem. Soc. J. - 1967. - Vol. 40. - № 7. - P. 1680.

92. Mohammed A., El-Sharkawy K.A., Alam S. Synthesis and antitumor activity of some novel thiophene, pyrimidine, coumarin, pyrazole and pyridine derivatives // Acta Pharm. - 2017. -Vol. 67. - P. 15-33.

93. Danda R. Acetic Acid-Water Mediated Efficient One-Pot Synthesis of Functionalized Isoxazolyl Amino Chromeno[4,3-b]pyridine Derivatives / R. Danda, R. Muralidhar, R. Krishnam R. Naveen, K. Santosh, K. Vijaya // Asian J. Chem. - Vol. 35. - P. 135.

94. Rusinov V.L. Nitroazines 11. Structure of products of transformation OF 6-nitroazolo-[1,5-a]pyrimidines under the influence of cyanoacetic ester / V.L. Rusinov, T.L. Pilicheva, A.A. Tumashov, G.G. Aleksandrov, E.O. Sidorov, I.V. Karpin, O.N. Chupakhin // Chem. Heterocycl. Compd. - 1990. - Vol. 26. - P. 1357.

95. Rusinov V.L. Nitroazines 25. Spectral study of the reaction of the transformation of 6-Nitroazolo[1,5-a]Pyrimidines by CH-active nitriles / V.L. Rusinov, T.L. Pilicheva, A.A. Tumashov, L.G. Egorova, O.N. Chupakhin // Chem. Heterocycl. Compd. - 1994. - Vol. 30. - P. 213.

96. Chupakhin O.N. Ethyl cyanoacetate as 1,3-bifunctional reagent in the pyrimidine to pyridine ring transformations / O.N. Chupakhin, V.L. Rusinov, A.A. Tumashov, E.O. Sidorov, I.V. Karpin // Tetrahedron Lett. - 1992. - Vol. 33. - № 25. - P. 3695.

97. Chupakhin O.N. Nitroazines. 12 Reaction of 6-nitroazolo[1,5-a]pyrimidines with acetonitriles. / O.N. Chupakhin, V.L. Rusinov, A.A. Tumashov, T.L. Pilicheva, E.O. Sidorov, I.V. Karpin // Chem. Heterocyc.l Compd. - 1991. - Vol. 27. - P. 210.

98. Rusinov V.L., Nitroazines. CH-Active Acetonitriles as 1,3-Bifunctional Reagents in Conversions of 6-Nitroazolo(1,5-a)pyrimidines into 2-Azolylamino-5- nitropyridines / V.L. Rusinov, A.A. Tumashov, E.O. Sidorov, I.V. Karpin, O.N. Chupakhin // ChemInform. - Vol. 25:

99. Reim H., Steigel A., Sauer J. Konkurrierende cycloadditionen bei umsetzung von 1,2,4-triazinen mit inaminen // Tetrahedron Lett. - 1975. - Vol. 33. - P. 2901.

100. Burg B. Reaktionen sechsgliedriger heterocyclen mit ketenacetalen / B. Burg, W. Dittinar, H. Reim, A. Steigel, J. Sauer. // Tetrahedron Lett. - 1975. - Vol. 16. - P. 2897.

101. Neunhoeffer H., Lehmann B. Cycloadditionen mit Azabenzolen, XI. Cycloadditionen mit Methoxy- und Dialkylamino-1,2,4-triazinen // Justus Liebigs Ann. Chem. - 1977. - Vol. 1977. -P. 1413.

102. Barlow M.G., Haszeldine R.N., Simpkin D.J. Diels-Alder reactions of trichloro- and trifluoro- 1,2,4-triazine // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1979. - Vol. 15. - P. 658.

103. Boger D.L., Panek J.S. Diels-Alder reaction of heterocyclic azadienes. I. Thermal cycloaddition of 1,2,4-triazine with enamines: simple preparation of substituted pyridines // J. Org. Chem. - 1981. - Vol. 46. - № 10. - P. 2179.

104. Boger D.L. Inverse electron demand Diels-Alder reactions of heterocyclic azadienes. Studies on the total synthesis of lavendamycin: investigative studies on the preparation of the CDE .beta.-carboline ring system and AB quinoline-5,8-quinone ring system / D.L. Boger, S.R. Duff, J.S. Panek, M. Yasuda // J. Org. Chem. - 1985. - Vol. 50. - P. 5782.

105. Boger D.L., Panek J.S. Inverse electron demand Diels-Alder reactions of heterocyclic azadienes: formal total synthesis of streptonigrin // J. Am. Chem. Soc. - 1985. - Vol. 107. - P. 5745.

106. Rykowski A., Lipinska T. A Concise Route to a Key Intermediate in the Total Synthesis of Sempervirine // Synth. Commun. - 1996. - Vol. 26. - P. 4409.

107. Boger D.L. Total Synthesis of Phomazarin / D.L. Boger, J. Hong, M. Hikota, M. Ishida // J. Am. Chem. Soc. - 1999. - Vol. 121. - P. 2471.

108. Dhar R. [4 + 2]-Cycloadditionen mit inversem Elektronenbedarf, XVII. Oxepin und 2,7-Dimethyloxepin als Dienophile bei Diels-Alder-Cycloadditionen mit inversem Elektronenbedarf / R. Dhar, W. Hühnermann, T. Kämpchen, W. Overheu, G. Seitz // Chem. Ber. - 1983. - Vol. 116. - P. 97.

109. d'A.Rocha Gonsalves A.M., Pinho e Melo M.V.D. T., Gilchrist T L. Synthesis of isoquinolines by cycloaddition of arynes to 1,2,4-triazines // Tetrahedron. - 1992. - Vol. 48. - № 33. - P. 6821.

110. Pabst G.R., Sauer J. A new and simple 'LEGO' system for the synthesis of 2,6-oligopyridines // Tetrahedron Lett. - 1998. - Vol. 39. - P. 6687.

111. Kozhevnikov D.N. Consecutive nucleophilic substitution and aza Diels-Alder reaction—an efficient strategy to functionalized 2,2'-bipyridines / D.N. Kozhevnikov, V.N. Kozhevnikov, A.M. Prokhorov, M M. Ustinova, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin, G.G. Aleksandrov, B. König // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - P. 869.

112. Kozhevnikov D.N. A new route to 6,6"-dicyano-2,2':6',2"-terpyridines and their complexes with Ni(II) / D.N. Kozhevnikov, V.N. Kozhevnikov, T V. Nikitina, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin, I.L. Eremenko, G.G. Aleksandrov // Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 43. - P. 4923.

113. Kozhevnikov V.N. A versatile strategy for the synthesis of functionalized 2,2'-bi- and 2,2':6',2'-terpyridines via their 1,2,4-triazine analogues / V.N. Kozhevnikov, D.N. Kozhevnikov, T.V. Nikitina, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin, M. Zabel, B. König // J. Org. Chem. - 2003. -Vol. 68. - № 7. -P. 2882.

114. Krayushkin M.M. Synthesis of pyridines from 1,2,4-triazines under high pressure / M.M. Krayushkin, I.P. Sedishev, V.N. Yarovenko, I.V. Zavarzin, S.K. Kotovskaya, D.N. Kozhevnikov, V.N. Charushin // Russ. J. Org. Chem. - 2008. - Vol. 44. - P. 407.

115. Chupakhin O.N., Charushin V.N., van der Plas H.. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen // Academic Press, San Diego, 1994.

116. Kozhevnikov D.N., Rusinov V.L., Chupakhin O.N. 1,2,4-Triazine N-oxides // Advances in Heterocyclic Chemistry. Elsevier, - 2002. - Vol. 82. - P. 261-305.

117. Neumann R.E., Lovelette C.A. 1,2,4-Triazines. 3. halogen-sulfur exchange in the preparation of 5,6-disubstituted-1,2,4-triazines // J. Het. Chem. - 1980. - Vol. 17. - P. 823.

118. Barlow M.G. Heterocyclic polyfluoro-compounds. Part 39. Preparation and some nucleophilic substitution reactions of trifluoro-1,2,4-triazine / M.G. Barlow, R.N. Haszeldine, C. Simon, D.J. Simpkin, G. Ziervogel // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1982. - P. 1251.

119. Hiroshi Y. Studies on as-triazine derivatives. VIII: Synthesis of 5-substituted 1,2,4-triazines / Y. Hiroshi, S. Konno, S. Ohba, M. Agata, Y. Aizawa, M. Sagi // Heterocycles. - 1987. - Vol. 26. - P. 3259.

120. Huang J.J. Synthesis of fused 1,2,4-triazines: 6- and 7-azapteridine and 6-azapurine ring systems // J. Org. Chem. - 1985. - Vol. 50. - № 13. - P. 2293.

121. Taylor E.C., McDaniel K.F., Warner J.C. Diels-Alder Reactions of Bicyclic 1,2,4-Triazines: The Conversion of Pyrimido[4,5-e]-1,2,4-triazines to Pyrido[2,3-d]pyrimidines (5-Deazapteridines) // Tetrahedron Lett. - 1987. - Vol. 28. - P. 1977.

122. Krinochkin A.P. Synthesis of 2-amino-3,6-di(het)arylpyridines from 5-cyano-3,6-di(het)aryl-1,2,4-triazines and arylhydrazines via the SNipso/aza-Diels-Alder reaction sequence / A.P. Krinochkin, M.R. Guda, A. Rammohan, D.S. Kopchuk, I. Nikonov, E.D. Ladin, S. Santra, I.N. Egorov, G.V. Zyryanov, O.N. Chupakhin // Mendeleev Commun. - 2022. - Vol. 32. - № 6. - P. 726.

123. Piskala A., Gut J. Sorm F. Reaction of 3,5,6-trichloro-1,2,4-triazine with simple nucleophiles // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1975. - Vol. 40. - P. 2680.

124. Tzeng C.C., Motola N.C., Panzica R.P. Synthesis of certain 5,6-diamino-as-triazines: precursors for fused heterocyclic systems // J. Org. Chem. - 1983. - Vol. 48. - P. 1271.

125. Chupakhin O.N. Nucleophilic substitution of hydrogen in the reaction of 1,2,4-triazine-4-oxides with cyanides / O.N. Chupakhin, V.L. Rusinov, E.N. Ulomsky, D.N. Kozhevnikov, H. Neunhoeffer // Mendeleev Commun. - 1997. - Vol. 7. - P. 66.

126. Kozhevnikov D.N. Transformations of 1,2,4-Triazines in Reactions with Nucleophiles. Part 5. Snh and ipso-Substitution in the Synthesis and Transformations of 5-Cyano-1,2,4-triazines /

D.N. Kozhevnikov, V.N. Kozhevnikov, I.S. Kovalev, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin, G.G. Aleksandrov // Russ. J. Org. Chem. - 2002. - Vol. 38. - P. 744.

127. Savchuk M.I., Synthesis of 5-Phenyl-2,2'-bipyridines 6-Substituted with Donor Groups by aza-Diels-Alder Reactions of 5-R-1,2,4-Triazines under High Pressure Conditions / M.I. Savchuk, E.S. Starnovskaya, Y.K. Shtaitz, D.S. Kopchuk, E.V. Nosova, G.V. Zyryanov, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin // Russ. J. Gen. Chem. - 2018. - Vol. 88. - P. 2213.

128. Heinisch L. Darstellung neuer substituierter 1,2,4-Triazin-6-carbonsäuren und 1,2,4-Triazin-6-yl-alkancarbonsäuren // J. Prakt. Chem. - 1987. - Vol. 329. - P. 290.

129. Kopchuk D.S. Solvent-free synthesis of 5-(aryl/alkyl)amino-1,2,4-triazines and a-arylamino-2,2'-bipyridines with greener prospects / D.S. Kopchuk, N.V. Chepchugov, I.S. Kovalev, S. Santra, M. Rahman, K. Giri, G.V. Zyryanov, A. Majee, V.N. Charushin, O.N. Chupakhin // RSC Adv. - 2017. - Vol. 7. - P. 9610.

130. Kopchuk D.S. 5-Aryl-2,2'-bipyridines bearing fluorinated anilines residues at C6 position: synthesis and photophysical properties / D.S. Kopchuk, E.S. Starnovskaya, Y.K. Shtaitz, A.F. Khasanov, G.A. Kim, E.V. Nosova, A.P. Krinochkin, G.V. Zyryanov, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin // Res. Chem. Intermed. - 2020. - Vol. 46. - P. 3929.

131. Starnovskaya E.S. Polynuclear Aromatic Amines as N-Nucleophiles in the ipso-Substitution of the Cyano Group in 1,2,4-Triazines / E.S. Starnovskaya, M.I. Savchuk, Y.K. Shtaitz, D.S. Kopchuk, I.S. Kovalev, D.E. Pavlyuk, A.F. Khasanov, G.V. Zyryanov, O.N. Chupakhin // Russ. J. Org. Chem. - 2020. - Vol. 56. - P. 335.

132. Starnovskaya E.S. Synthesis and Photophysical Properties of a-(N-Biphenyl)-Substituted 2,2'-Bipyridine-Based Push-Pull Fluorophores / E.S. Starnovskaya, D.S. Kopchuk, A.F. Khasanov, O.S. Taniya, IL. Nikonov, M.I. Valieva, D.E. Pavlyuk, A.S. Novikov, G.V. Zyryanov, O.N. Chupakhin // Molecules. - 2022. - Vol. 27. - P. 6879.

133. Kopchuk D.S. 6-Arylamino-2,2'-bipyridine "Push-Pull" Fluorophores: Solvent-Free Synthesis and Photophysical Studies / D.S. Kopchuk, A.P. Krinochkin, E.S. Starnovskaya, Y.K. Shtaitz, A.F. Khasanov, O.S. Taniya, S. Santra, G.V. Zyryanov, A. Majee, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin // ChemistrySelect. - 2018. - Vol. 3. -P. 4141.

134. Neunhoeffer H., Hammann H. 1,2,4-triazino[6,5-e]-1,2,4-triazine // Tetrahedron Lett. -1983. - Vol. 24. - № 17. - P. 1767.

135. Krinochkin A.P. Transformations of 5-Hydrazinyl-1,2,4-triazines in Reaction with 2,5-Norbornadiene / A.P. Krinochkin, A. Rammohan, D.S. Kopchuk, I.L. Nikonov, E.S. Starnovskaya, E.R. Sharafieva, I.S. Kobalev, G.V. Zyryanov, O.N. Chupakhin // Dokl. Chem. -2023. - Vol. 508. - P. 23.

136. Shabunina O.V. Synthesis of Novel 3-(Pyridin-4-yl)-1,2,4-Triazines, their Analogs and Study of the Activity Against Vaccinia Virus / O.V. Shabunina, Y.K. Shtaitz, D.S. Kopchuk, A.P. Krinochkin, S. Santra, G.V. Zyryanov, Z. Wang, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin // Chem. Heterocycl. Comp. - 2021. - Vol. 57. - P. 462.

137. Копчук Д.С. Дис.док. хим. наук., Екатеринбург: УрФУ. 2019, 470 с.

138. Krinochkin A.P. A PASE Approach towards (Adamantyl-1)-, Alkyl- and (Het)Aryl-Substituted [1,2,4]triazolo[1,5-d][1,2,4]triazines: A Sequence of Two Solvent-Free Reactions Bearing Lower E-Factors / A.P. Krinochkin, D.S. Kopchuk, K. Giri, Y.K. Shtaitz, E.S. Starnovskaya, I.A. Khalymbadzha, R.A. Drokin, E.N. Ulomsky, S. Santra, G.V. Zyryanov, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin // ChemistrySelect. - 2018. - Vol. 3. - P. 8202.

139. Kopchuk D.S. Substitution of Cyano Group in Position 5 of 1,2,4-Triazines by Carboxylic Acid Hydrazide Residues under Solvent-Free Conditions / D.S. Kopchuk, A.P. Krinochkin, E.S. Starnovskaya, Y.K. Shtaitz, I.S. Kovalev, G.V. Zyryanov, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin // Russ. J. Org. Chem. - 2018. Vol. 54. - P. 509.

140. Rykowski A., Van der Plas H.C. Ring transformations and amination in reactions of 3-halo-5-phenyl-1,2,4-triazines with potassium amide in liquid ammonia // J. Org. Chem. - 1980. Vol. 45. P. 881.

141. Rykowski A., Van Der Plas H.C. On the amination of 1,2,4-triazines by potassium amide in liquid ammonia and by phenyl phosphorodiamidate. A 15N-study // J. Het. Chem. - 1982. -Vol. 19. P. 653.

142. Rykowski A., Van Der Plas H.C. Ring transformations of heterocycles. 35. Potassium amide induced ring transformation of 1,2,4-triazines into 1,2,4-triazoles and 1,3,5-triazines // J. Org. Chem. - 1987. Vol. 52. - P. 71.

143. Neunhoeffer H., Azev Y.A., Alexeev S.G. Reactions of 5-phenyl-1,2,4-triazin-3-one with indoles and ortho-phenylenediamine // Mendeleev. Commun. - 1996. - Vol. 6. - № 3. - P. 115.

144. Shorshnev S.V., Esipov S.E. Unusual reactions of dimethylpyrimido[4,5-e]- and [5,4-e]-1,2,4-triazinediones with diethylamine // Chem. Heterocycl. Compd. - 1989. - Vol. 25. - P. 231.

145. Кожевников В.Н. Дис.канд. хим. наук., Екатеринбург: УГТУ - УПИ. 2000, 124 с.

146. Chupakhin O.N. The amidine rearrangement in 5-amino-6-aryl-1,2,4-triazine-4-oxides initiated by hydroxylamine / O.N Chupakhin, V.N Kozhevnikov, A.M Prokhorov, D.N Kozhevnikov, V.L Rusinov // Tetrahedron Lett. - 2000. - Vol. 41. - № 38. - P. 7379.

147. Alexeev S. Reactions with indoles — The first case of the double addition of nucleophiles to a triazine ring / S. Alexeev, V. Charushin, О. Chupakhin, S. Shorshnev, A. Chernysh, N. Klueev // Chem. Het. Comp. 1986. - Vol. 22. - P. 1242-1249.

148. Charushin V.N. Reactivity of 3-alkynylthio-1-ethyl-1,2-4-triazinium salts in intramolecular Diels-Alder reactions / V.N. Charushin; B. van Veldhuizen; H.C. van der Plas; C.H. Stam // Tetrahedron. - 1989. - Vol. 45. - № 20. - P. 6499.

149. Alekseev S.G., Charushin V.N., Chupakhin O.N. New type of transformation of a 1,2,4-triazine ring to pyrazine derivatives // Chem. Het. Compd. - 1987. - Vol. 23. - P. 238.

150. Chupakhin O.N., Unusual Dimerization of 1-Ethyl-1,2,4-triazinium Salts into 4a,4b,9,10-Tetrahydro-1,3,6,8,8a,10a-hexaazaphenanthrenes / O.N. Chupakhin, B.V. Rudakov, S.G. Alexeev, V.N. Charushin, V.A. Chertkov // Tetrahedron Lett. - 1990. - Vol. 31. - P. 7665.

151. Chupakhin O.N. 1-Alkyl-1,2,4-triazinium Ylides as 1,3-Dipoles in a Cycloaddition Reaction with Diethyl Acetylenedicarboxylate / O.N. Chupakhin, B.V. Rudakov, S.G. Alexeev, S.V. Shorshnev, V.N. Charushin // Mendeleev Commun. - 1992. - Vol. 2. - № 3. - P.85.

152. Krinochkin A.P. Synthesis of 5-[(Thiophen-3-yl)amino]-1,2,4-triazines / A.P. Krinochkin, MR. Guda, D.S. Kopchuk, Y.K. Shtaits, E.S. Starnovskaya, M.I. Savchuk, S.S. Rybakova, G.V. Zyryanov, O.N. Chupakhin // Russ. J. Org. Chem. - 2021. - Vol. 57. - P. 675.

153. Berezin M.V., Rusinov G.L. Charushin V.N. C-H-Functionalization of 1,2,4-triazines: oxidation and elimination pathways of aromatization of oH-adducts // Russ. Chem. Bull. - 2014. - Vol. 63. - P. 1359.

154. Krinochkin A.P. Ш-Pyrazole-Appended Pyridines and Their 1,2,4-Triazine Precursors: A Rational Synthesis and in silico and in vitro Evaluation of Anti-Cancer Activity / A.P. Krinochkin, Y.K. Shtaitz, A. Rammohan, I.I. Butorin, M.I. Savchuk, I.A. Khalymbadzha, D.S. Kopchuk, P.A. Slepukhin, V.V. Melekhin, A.V. Shcheglova, G.V. Zyryanov, O.N. Chupakhin // Eur. J. Org. Chem. - 2022. - Vol. 2022. - P. e202200227.

155. Rammohan A. A facile synthesis of triazine integrated antipyrine derivatives through ecofriendly approach / A. Rammohan, G.M. Reddy, A.P. Krinochkin, D.S. Kopchuk, M.I. Savchuk, Y.K. Shtaitz, G.V. Zyryanov, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin // Synth. Commun. -2020. - Vol. 51. - № 2. - P. 256.

156. Kovalev I.S. A Convenient Synthetic Approach to Phenazone Derivatives Containing a 1,2,4-Triazine or Pyridine Fragment / I.S. Kovalev, M.I. Savchuk, D.S. Kopchuk, G.V. Zyryanov, T.A. Pospelova, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin // Russ. J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 55. - P. 886.

157. Krinochkin A.P. Interaction of 2-Amino-(4-aryl)-Substituted Thia- and Oxazoles with 5-Cyano-1,2,4-triazines / A.P. Krinochkin, A. Rammohan, Y.K. Shtaitz, D.S. Kopchuk, E.D. Ladin, E.R. Sharafieva, O.S. Taniya, G.V. Zyryanov, A.I. Matern, O.N. Chupakhin // Dokl Chem. - 2023. - Vol. 508. - P. 28.

158. Krinochkin A.P. 2-Aminooxazoles as novel dienophiles in the inverse demand Diels-Alder reaction with 1,2,4-triazines / A.P. Krinochkin, G. Mallikarjuna Reddy, D.S. Kopchuk, P.A. Slepukhin, Y.K. Shtaitz, I.A. Khalymbadzha, I S. Kovalev, G.A. Kim, I.N. Ganebnykh, G.V. Zyryanov, O.N. Chupakhin, V.N. Charushin // Mendeleev Commun. - 2021. - Vol. 31. - № 4. -P. 542.

159 Nishiwaki T. Studies on heterocyclic chemistry. Part VIII. Comparison of the thermally induced reaction of 4-substituted 5-aminoisoxazoles with the decomposition of isoxazoles by arylamine, with reference to a 2H-azirine intermediate / T. Nishiwaki, T. Saito, S. Onomura, K. Kondo // J. Chem. Soc. C: Organic. - 1974. - P. 2644

160. Bannwarth C. GFN2-xTB—An Accurate and Broadly Parametrized Self-Consistent Tight-Binding Quantum Chemical Method with Multipole Electrostatics and Density-Dependent Dispersion Contributions / C. Bannwarth, S. Ehlert, S. Grimme S // J. Chem. Theory Comput. -2019. - Vol. 15. - № 3. - P. 1652.

161. Neese F. Software update: the ORCA program system, version 5.0 // WIRES Comput. Molec. Sci. - 2022. - Vol. 12. - № 1. - P. e1606.

162. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods VI: More Modifications to the NDDO Approximations and Re-optimization of Parameters // J. Mol. Mod.

- 2013. - Vol. 32. - № 1. - P. 19.

163. Stewart J.J.P MOPAC2016. Stewart Computational Chemistry, Colorado Springs, CO, USA, 2016.

164. Charette A. B. Product Subclass 8: N-Alkyl-, N-Aryl-, and N-Hetaryl-Substituted Amidines (Imidamides) // Science of Synthesis, 22: Category 3, Compounds with Four and Three Carbon Heteroatom Bonds. 2005.

165. Krinochkin A.P. Reaction of 3-Amino-5H- and 3-Amino-5-sulfanyl-1,2,4-triazoles with 1,2,4-Triazine-5-carbonitriles / A.P. Krinochkin, M R. Guda, D.S. Kopchuk, Y.K. Shtaits, K.V. Savateev, E.N. Ulomskiy, G.V. Zyryanov, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin // Russ. J. Org. Chem.

- 2022. - Vol. 58. - P. 188.

166. Wang K. Design and synthesis of imidazole and triazole derivatives as Lp-PLA2 inhibitors and the unexpected discovery of highly potent quaternary ammonium salts / K. Wang, W. Xu, Y. Liu, W. Zhang, W. Wang, J. Shen, Y. Wang // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2013. - Vol. 23. -P. 1187.

167. Ivanova N.V. A Convenient Synthesis of 4,5-Disubstituted 1,2,4-Triazoles Functionalized in Position 3 / N.V. Ivanova, S.I. Sviridov, S.V. Shorshnev, A.E. Stepanov // Synthesis. - 2006.

- Vol. 1. - P. 156.

168. Iwata H., Kohara Y., Cao S.X., Guntupalli P., Gwaltney S.L., Hosfield D.J., Liu Y., Stafford J.A., Throop B. Imidazopyridine compounds // World Intellectual Property Organization, Patent WO2006US34441 2006-09-01.

169. Xia R., Sun L., Qu G. The synthesis of nebularine and its analogs via oxidative desulfuration in aqueous nitric acid // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. - 2017. - Vol. 192.

- P. 88.

170. Senthilvelan A. Ramakrishnan V.T. A new base-mediated photocyclization to 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3-(4H)-benzothiazines via 1,2,4-triazole-3-thiones // Tetrahedron Lett. - 2002.

- Vol. 43. - P. 5119.

171. Kurashova I., Kamyshny A. Kinetics of Thiocyanate Formation by Reaction of Cyanide and Its Iron Complexes with Thiosulfate // Aquat. Geochem. - 2019. - Vol. 25. - P. 219.

172. Штайц, Я.К. Взаимодействие 4-амино-1,2,4-триазол-3-тиолов с 1,2,4-триазин-5-карбонитрилами в отсутствие растворителя / Я.К. Штайц, Е.Д. Ладин, Е.С. Ильиных, Е.С. Старновская, Д.С. Копчук, Г.В. Зырянов, В.Л. Русинов. // Изв. АН, сер. хим. - 2023. - Т. 72. - С. 2948-2952.

173. Savchuk M.I. Efficient one-step synthesis of 3-aryl-2-pyridones from 6-aryl-1,2,4-triazin-5-ones / M.I. Savchuk, Y.K. Shtaitz, D.S. Kopchuk, G.V. Zyryanov, O.S. Eltsov, T.A. Pospelova, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin // Chem. Hetetocycl.. Compd. - 2019. - Vol. 55. - P. 985.

174. Edmeades L.M., Grifith-Skinner N.A., Hill D.A., Hill G.T., Packham T.W., 1,2,4-Triazine derivative, its preparation and its use as reference marker for testing purity and stability of "lamotrigine" // European Patent Office, Patent EP0963980A2-1999-12-15.

175. Rusinov V.L. Synthesis and transformations of 3-azido-5-amino-1,2,4-triazines / V.L. Rusinov, T.V. Dragunova, V.A. Zyryanov, G.G. Aleksandrov, N.A. Klyuev, O.N. Chupakhin // Chem. Het.. Compd. - 1984. - Vol. 20. - P. 455.

176. Krinochkin A.P. Interaction of 2-Amino-1,3,4-thiadiazoles with 1,2,4-Triazine-5-carbonitriles / A.P. Krinochkin, Y.K. Shtaitz, E.A. Kudryashova, E.D.Ladin, D.S. Kopchuk, G.V. Zyryanov, Y.M. Shadran, E.V. Nosova, O.N. Chupakhin // Dokl. Chem. - 2022. - Vol. 504. - P. 79.

177. Dankova E.F. Recyclization of 5-amino-1,2,3-thiadiazole-4-carbothioamides / E.F. Dankova, V.A. Bakulev, V.S. Mokrushin, Y.M. Shafran // Chem. Het. Compd. - 1985. - Vol. 21. - P. 1180.

178. Shtaitz Y.K. Synthesis of 1,2,4-Triazolo[1,5-d][1,2,4]triazine-2-amines by Thermolysis of 1H-Tetrazol-5-amine with 1,2,4-Triazine-5-carbonitriles / Y.K. Shtaitz, E.D. Ladin, D.S.

Kopchuk, I.A. Khalymbadzha, V.S. Gaviko, G.V. Zyryanov, D.V. Antonenko, V.A. Ostrovskii, V.L. Rusinov // Russ. J. Gen. Chem. - 2024. - Vol. 94. - P. 749.

179. Paletsky A.A., Budachev N.V., Korobeinichev O.P. Mechanism and kinetics of the thermal decomposition of 5-aminotetrazole // Kinet Catal. - 2009. - Vol. 50. - P. 627.

180. Wentrup C. Flash Vacuum Pyrolysis of Azides, Triazoles, and Tetrazoles // Chem. Rev. -2017. - Vol. 117. - P. 4562.

181. Kiselev V.G., Gritsan N.P. Theoretical Study of the 5-Aminotetrazole Thermal Decomposition // J. Phys. Chem. A. - 2009. - Vol. 113. - P. 3677.

182. Kamala K., Jayaprasad R.P., Kondal R.K. Synthesis of 2-Aryl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines // BCSJ. - 1988. - Vol. 61. - P. 3791.

183. Vicentini C.B. Synthetic pyrazole derivatives as growth inhibitors of some phytopathogenic fungi / C.B. Vicentini, C. Romagnoli, E. Andreotti, D. Mares // J. Agric. Food Chem. - 2007. -55. - P. 10331.

184. Jia Z.J., Kane B., Rose J., Bauer S.M., Song Y., Xu Q., Pandey A. 1,2,4-Triazine-6-carboxamide kinase inhibitors // World Intellectual Property Organization, Patent WO2013192049, 2013-12-27.

185. Barlaam B.C., Foote K.M., Ple P. Pyridine compounds // World Intellectual Property Organization, Patent WO2009153589, 2009-12-23.

186. Menet C., Schmitt B., Geney R., Doyle K., Peach J., Palmer N., Jones G., Hardy D., Duffy J. Imidazo[4,5-c]pyridine derivatives useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases // World Intellectual Property Organization, Patent WO2013117649, 2013-08-15.

187. Alam M., Beck H.P., Dillon M.P., Gonzsalez-Lopez M., Rico A.C., Sutton Jr. J.C. Amido compounds as ahr modulators // World Intellectual Property Organization, Patent WO201918562, 2019-01-24.

188. Thompson M.A., ACS meeting. Philadelphia 172, CINF 42, PA; 2004

189. Berman H.M. The Protein Data Bank / H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. Weissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne // Nucleic Acids Res. - 2000. - Vol. 28. -P. 235.

190. Gaulton A. The ChEMBL database in 2017 / A. Gaulton, A. Hersey, M. Nowotka, A.P. Bento, J. Chambers, D. Mendez, P. Mutowo, F. Atkinson, L.J. Bellis, E. Cibrian-Uhalte, M. Davies, N. Dedman, A. Karlsson, M. Paula Magarinos, J.P. Overington, G. Papadatos, I. Smit, A.R. Leach // Nucleic Acids Res. - 2017. - Vol. 45. - P. 945.

191. Thoma G. Carboxamide Spleen Tyrosine Kinase (Syk) Inhibitors: Leveraging Ground State Interactions To Accelerate Optimization / G. Thoma, A.B. Smith, M.J. van Eis, E.

Vangrevelinghe, J. Blanz, R. Aichholz, A. Littlewood-Evans, C.C. Lee, H. Liu, H.-G. Zerwes // J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 58. - P. 1950.

192. Dao P. Inhibition of both focal adhesion kinase and fibroblast growth factor receptor 2 pathways induces anti-tumor and anti-angiogenic activities / P. Dao, R. Jarray, N. Smith, Y. Lepelletier, J. Le Coq, D. Lietha, R. Hadj-Slimane, J.-P. Herbeuval, C. Garbay, F. Raynaud, H. Chen // Cancer Lett. - 2014. - Vol. 348. - P. 88.

193. Fensome A. Design and optimization of a series of 4-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)pyrimidin-2-amines: Dual inhibitors of TYK2 and JAK1 / A. Fensome, C.M. Ambler, E. Arnold, M.E. Banker, J.D. Clark, M.E. Dowty, I.V. Efremov, A. Flick, B S. Gerstenberger, R.S. Gifford, A. Gopalsamy, M. Hegen, J. Jussif, D.C. Limburg, T.H. Lin, B.S. Pierce, R. Sharma, J.I. Trujillo, F.F. Vajdos, F. Vincent, Z.-K. Wan, L. Xing, X. Yang, X. Yang // Bioorg. Med. Chem. - 2020. - Vol. 28. - P. 115481.

194. Schöning-Stierand K. ProteinsPlus: interactive analysis of protein-ligand binding interfaces / K. Schöning-Stierand, K. Diedrich, R. Fährrolfes, F. Flachsenberg, A. Meyder, E. Nittinger, R. Steinegger, M. Rarey // Nucleic Acids Res. - 2020. - Vol. 48. - P. 48.

195. Stierand K., Maass P.C., Rarey M. Molecular complexes at a glance: automated generation of two-dimensional complex diagrams // Bioinformatics. - 2006. - Vol. 22. - P. 1710.

196 Porres L. Absolute Measurements of Photoluminescence Quantum Yields of Solutions Using an Integrating Sphere / L. Porres, A. Holland, L.-O. Palsson, A.P. Monkman, C. Kemp, A. Beeby // J. Fluoresc. - 2006. - Vol. 16, № 2. - P. 267-273.