Клинико-морфологические аспекты состояния эутопического эндометрия у больных аденомиозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Манукян Лиана Микаеловна

• Манукян Лиана Микаеловна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Манукян Лиана Микаеловна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. АДЕНОМИОЗ. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ДИАГНОСТИКИ (обзор литературы)

1.1. Статистика. Проблема. Перспективы

1.2. Патогенез и клиническая картина аденомиоза

1.3. Современные методы диагностики аденомиоза

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клинические исследования

2.3. Инструментальные методы исследования

2.4. Специальные методы исследования

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Экспрессия ряда маркеров инвазии, пролиферации и ангиогенеза при аденомиозе (эктопический и эутопический эндометрий) и в группе сравнения

4.2. Зависимость клинических проявлений аденомиоза от уровня экспрессии изучаемых маркеров

Глава 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А (справочное). Классификации, шкалы, критерии

1. Классификация внутреннего эндометриоза

2. Гистероскопическая классификация аденомиоза матки

3. Визуально-аналоговая шкала боли (ВАШ)

4. Критерии маточного кровотечения

5. Клинические критерии выраженности маточного кровотечения по шкале Мэнсфилда - Водэ - Йоргенсена:

6. Критерии Увеличение объема менструальной кровопотери

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Одним из наиболее актуальных вопросов современной гинекологии в Российской Федерации и во всем мире остается проблема эндометриоза и аденомиоза. Аденомиоз относится к хроническим, невоспалительным заболеваниям женских половых органов, характеризующимся разрастанием эндометриальных желез и стромы, окружающих гипертрофированный и гиперплазированный миометрий (Апресян С. В., 2022; Доброхотова Ю. В., 2022; Оразов М. Р., 2023; García-Solares J., 2021; Donnez J., 2022; Donnez O., 2022;).

Для установления диагноза не обязательна гистологическая верификация аденомиоза, а достаточно применение неинвазивных методов диагностики (УЗИ, МРТ), что привело к противоречивым данным о частоте аденомиоза от 20 до 80% в популяции (Давыдов А. И., 2021; Таирова М. Б., 2021; Chapron C., 2020; Vannuccini S., 2020;).

Однако 80% не может соответствовать действительности и свидетельствует о гипердиагностике заболевания.

Гистологический диагноз аденомиоза встречается у 12-50% женщин репродуктивного возраста и часто является причиной дисменореи, хронических тазовых болей различной интенсивности, аномальных маточных кровотечений и бесплодия (Оразов М. Р., 2022; Артымук Н. В., 2022; Орехова Е. К., 2021).

Несмотря на многочисленные исследования и открытия как зарубежных, так и отечественных авторов, эндометриоз остается нерешенной клинической и научной проблемой, инициирующей формирование и дальнейшее прогрессирование функциональных и структурных изменений репродуктивной системы женщин (Ярмолинская М. И., 2021; Козаченко И. Ф., 2020; Aerts L. 2019).

Согласно мировой статистике, эндометриоз диагностируется у 10-50% женщин в популяции и у 5-15% социально активных женщин репродуктивного возраста, однако период от появления симптомов до постановки диагноза может составлять от 2 до 5, а иногда и до 11 лет (Divasta A. D., 2018).

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время механизм развития аденомиоза достоверно не определен. Одним из патогенетических факторов считается повреждение субэндометриальной соединительной зоны (Адамян Л. В., 2015; Зайратьянц О. В., 2018; Sourial S., 2014; Ping S., 2016). Гиперперистальтика приводит к физиологическим и патологическим изменениям субэндометриального миометрия, следствием чего является инвагинация нормальной ткани эндометрия во внутренний слой миометрия, а также индуцирование микротравм, способствующее локальной выработке эстрогенов (Leyendecker G., 2009, 2011; Maruyama S., 2020).

Важную роль в процессе инвазии эндометриоидной ткани играет повышение уровня цинкзависимых матриксных металлопротеиназ (MMP) в эктопическом и эутопическом эндометрии с угнетением экспрессии их тканевых ингибиторов (Xin L., 2015).

Высокая металлопротеиназная активность стромальных клеток очагов аденомиоза, продуцирующих коллагеназы и желатиназы, способствует расщеплению экстрацеллюлярного матрикса и интерстициальной ткани миометрия. Представляет также интерес исследование экспрессии белка моэзин (moesin) и других ключевых белков, регулирующих процессы инвазии при аденомиозе, таких как р21-активированная киназа 4 (PAK 4), а также маркеров субпопуляций стволовых клеток (CD34) (Ярмолинская М. И., 2012; Адамян Л. В., 2020; Kobayashi K., 2016; He L.F., 2017).

В связи с этим, для более глубокого изучения патогенетических механизмов прогрессирования аденомиоза целесообразно дальнейшее проведение комплексных морфометрических и иммуногистохимических исследований, способствующих прогнозированию течения заболевания, что позволит персонифицировать и оптимизировать дальнейшую тактику лечения.

Цель исследования Повышение эффективности диагностики и тактики ведения пациенток с различными формами аденомиоза на основании экспрессии молекулярно-биологических маркеров инвазии и пролиферации в эутопическом эндометрии и в очагах аденомиоза.

Задачи исследования

1. Провести клинико-анамнестический анализ здоровья пациенток с различными формами аденомиоза.

2. Провести сравнительный анализ уровней экспрессии маркеров инвазии и пролиферации (моэзина, РАК4, ММР-2, ММР-9, CD34) в эутопическом эндометрии и очагах аденомиоза и в эутопическом эндометрии пациенток без аденомиоза.

3. Проанализировать связь между степенью распространения аденомиоза и уровнем экспрессии маркеров инвазии и пролиферации.

4. Выявить наличие связи между клиническими проявлениями аденомиоза и выраженностью экспрессии изучаемых маркеров инвазии и пролиферации.

5. Оптимизировать алгоритм диагностики и тактики ведения пациенток с аденомиозом на основании экспрессии молекулярно-биологических маркеров инвазии и пролиферации в эутопическом эндометрии.

Научная новизна

Проведено комплексное клинико-морфологическое обследование больных аденомиозом при разных формах и стадиях заболевания, установлена прямая взаимосвязь между тяжестью клинических проявлений заболевания и уровнем экспрессии маркеров инвазии, пролиферации (Моэзин, ММР-2, ММР-9, РАК 4); выявлена активация неоангиогенеза и наличие патологически развитой сосудистой сети у пациенток с аденомиозом, подтвержденная экспрессией маркера эндотелия сосудов CD34; установлено, что выраженность болевого синдрома не зависит от стадии заболевания.

Представлена сравнительная картина состояния эндометрия у пациенток с аденомиозом и без него, приведены новые данные о маркерах, способствующих распространению патологического процесса.

Разработана новая научная концепция, позволяющая оптимизировать диагностику и тактику ведения пациенток с аденомиозом на основании выраженности экспрессии маркеров инвазии и пролиферации в эутопическом эндометрии. Предложена оригинальная научная гипотеза, согласно которой

больных с аденомиозом можно разделить на две условные группы: с активной и неактивной формой заболевания.

На основании полученных результатов, разработан научно-обоснованный алгоритм ведения пациенток с аденомиозом.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании проведенного морфологического и иммуногистохимического исследования дана оценка состояния эутопического эндометрия и очагов аденомиоза и эутопического эндометрия пациенток без аденомиоза; выявлена высокая экспрессия маркеров инвазии и пролиферации (Моэзин, ММР-2, ММР-9, РАК4) в эутопическом эндометрии и в очагах аденомиоза и отсутствие или незначительная экспрессия (менее 2,0) данных маркеров в эутопическом эндометрии пациенток без аденомиоза, что подтверждает участие данных маркеров в прогрессировании заболевания; установлена взаимосвязь между клиническими проявлениями заболевания и уровнем экспрессии маркеров инвазии, пролиферации (Моэзин, ММР-2, ММР-9, РАК4), выявлена экспрессия маркера эндотелия сосудов (CD34), свидетельствующая о высокой активности неоангиогенеза у пациенток с аденомиозом.

Разработан алгоритм ведения больных, что позволяет разделить пациенток с аденомиозом на две условные группы: с активной и неактивной формой заболевания и оптимизировать дальнейшую тактику ведения и лечения больных.

Методология и методы исследования

В настоящем исследовании с использованием современных методов диагностики проводилось морфологическое и иммуногистохимическое исследование эндометрия у пациенток с различными стадиями аденомиоза в сравнении с пациентками с миомами матки. Диагностический алгоритм включал клинико-статистические показатели, ультразвуковые исследования, МРТ исследования органов малого таза, результаты патоморфологических и иммуногистохимических исследований. Выраженность болевого синдрома оценивали по визуальной-аналоговой шкале ВАШ, клинические критерии выраженности маточного кровотечения оценивали по шкале Мэенсфилда - Водэ

Йоргенсена. Статистическая обработка полученных результатов проводилась в соответствии с концепцией доказательной медицины.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клиническая картина аденомиоза включает в себя нарушения менструального цикла в виде аномальных маточных кровотечений, хронический болевой синдром, что приводит к социальной дезадаптации пациенток. Выраженность болевого синдрома не зависит от стадии распространения заболевания.

2. Морфологическими особенностями эутопического эндометрия и очагов аденомиоза являются повышенная экспрессия маркеров пролиферации и инвазии (моэзина, PAK4, MMP 2, ММР-9), ангиогенеза (CD 34), которые значительно превышают аналогичные показатели в эндометрии пациенток без аденомиоза.

3. Выраженность клинических проявлений аденомиоза сопровождается повышенной экспрессией моэзина, PAK4, MMP-2 и ММР-9 в эутопическом эндометрии.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность полученных результатов обеспечена применением в полном объеме современных методов исследования на основании критериев доказательной медицины. Статистическая обработка проводилась с использованием электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета статистических программ «Statistica V10» (США). Сравнение качественных данных в двух и более группах, а также для установления значимых различий между ними использовали тест Хи-квадрат. Перед проведением сравнительного анализа количественных данных в исследуемых группах определяли вид распределения данных (тест Колмогорова - Смирнова, графический анализ данных).

При нормальном виде распределения данных определяли среднее значение со стандартным отклонением, применяли методы параметрической статистики (t-тест).

При ненормальном распределении данных определяли медиану с интерквартильным размахом (25-75%), для оценки различий в группах применяли

методы непараметрической статистики (тест Манна - Уитни для сравнения данных в двух группах или тест Краскела - Уоллиса для сравнения данных в нескольких группах). Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при уровне р < 0,05.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические аспекты состояния эутопического эндометрия у больных аденомиозом»

Апробация работы

Основные положения собственных исследований доложены и обсуждены на: XXXVIII Итоговой научной конференции молодых ученых Российского университета медицины (Москва, 2016), Российской конференции молодых ученых «Мультидисциплинарный подход к репродуктивному здоровью женщин. Возрастные аспекты» (Москва, 2017).

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины НОИ клинической медицины им. Н.А. Семашко «Российского университета медицины» Минздрава России 14 ноября 2024 года, протокол № 11.

Личный вклад автора

Диссертант принимал непосредственное участие в выборе темы исследования, проводил поиск отечественных и зарубежных источников, обработку медицинской документации пациенток, подготовку специальных карт-анкет для сбора анамнеза.

Автор лично выполнял отбор наблюдаемых, клинико-инструментальный мониторинг пациенток, ассистировал на хирургических операциях, производил забор биологических образцов для гистологического и иммуногистохимического исследования, осуществлял статистический анализ и интерпретацию полученных результатов, подготовку печатных публикаций и докладов по теме изучаемой работы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертационной работы соответствуют формуле специальности: 3.1.4. Акушерство и гинекология, конкретно пунктам 1, 3, 4, 5 паспорта специальности.

Реализация и внедрение результатов исследования в практику

Полученные научно-практические результаты внедрены в работу гинекологического отделения ГБУЗ «ГКБ № 15» (главный врач - д.м.н., Вечорко В.И.).

Материалы диссертационной работы используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов, аспирантов и врачей-курсантов на кафедре акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины НОИ клинической медицины им. Н.А. Семашко Российского университета медицины Минздрава России (заведующая кафедрой - академик РАН, д. м. н., профессор Адамян Л. В.).

Публикации по теме диссертации

По итогам выполненной диссертации опубликованы 5 печатные работы в рецензируемых журналах, входящих в перечень Высшей аттестационной комиссии при Минобрнауки России для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 112 страницах печатного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и библиографического указателя, включающего 229 наименования источников литературы, из них 62 отечественных и 166 зарубежных публикаций. Иллюстративный материал представлен 20 таблицами, 23 рисунками и 6 приложениями.

Глава 1. АДЕНОМИОЗ. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И

ДИАГНОСТИКИ (обзор литературы)

1.1. Статистика. Проблема. Перспективы

Аденомиоз, характеризующийся наличием в миометрии участков эндометриоидной ткани, окруженных гипертрофированными гладкомышечными клетками, является одним из наиболее сложных заболеваний тела матки с точки зрения диагностики и лечения [52, 58, 59, 77, 138].

Частота аденомиоза среди женщин репродуктивного возраста в настоящее время составляет от 20 до 35%, что поднимает проблему его своевременной диагностики и поиска эффективных методов лечения на государственный уровень, ведь именно в этом возрасте женщины имеют шанс реализовать свои возможности в образовательной, экономической и социальной сферах, семейной жизни [2, 124]. Истинная распространенность аденомиоза неизвестна. Показатели распространенности аденомиоза среди женщин, перенесших гистерэктомию, варьируются в широких пределах (8,8-61,5%) в зависимости от различий в диагностических критериях [129]. По данным зарубежных авторов, оценки распространенности аденомиоза колеблются от 20% до 88,8% у женщин с наличием клинических симптомов заболевания (в среднем 30-35%), причем большинство диагнозов ставится в возрасте от 32 до 38 лет [148].

Интерес специалистов к этому заболеванию со сложным патогенезом, включающим травматические, иммунологические, генетические и воспалительные факторы [134], не ослабевает, что объясняется распространенностью, влиянием на репродуктивную и менструальную функцию организма [7, 39, 218]. Являясь одной из основных причин бесплодия, дисменореи и диспареунии, а также различных нарушений менструального цикла, аденомиоз способствует также возникновению нарушений функции смежных органов, значительно снижая качество жизни пациенток [10, 49, 100, 106, 187, 188, 193].

Патофизиология боли при аденомиозе включает в себя сенсорные и соматоформные механизмы. У пациенток с аденомиозом часто возникают хронические болевые расстройства с изменениями на нейрональном уровне, что в

дальнейшем приводит к возникновению и прогрессированию депрессивных расстройств [37]. Наиболее часто проблемы с психическим здоровьем у пациенток с аденомиозом выражаются в наличии симптомов тревоги и депрессии [98]. По мнению клиницистов, качество сексуальной жизни у пациенток с аденомиозом также значительно снижено [64].

Долгое время аденомиоз считался заболеванием женщин позднего репродуктивного и перименопаузального возраста, однако в последнее время эпидемиологический сценарий полностью изменился. Современные методы визуализации позволили диагностировать аденомиоз также у женщин раннего репродуктивного возраста и у 30% женщин моложе 40 лет, что подтверждает социальную значимость заболевания [85, 106, 198]. В настоящее время пик заболеваемости приходится на возраст от 24 до 29 лет, но клинический диагноз эндометриоза обычно ставится с задержкой на 6-7 лет [82].

Аденомиоз все чаще выявляется у молодых женщин с болью, бесплодием или отсутствием симптомов с помощью таких методов визуализации как трансвагинальное УЗИ и МРТ [197]. Причем у молодых пациенток распространенность тяжелой дисменореи, очагового аденомиоза и начальных стадий заболевания выше, а выраженность маточных кровотечений, частота диффузного аденомиоза - ниже, чем у женщин позднего репродуктивного возраста [169]. Неоднократно высказывались предположения о причинно-следственной связи между аденомиозом и бесплодием, в основном из-за анатомо-физиопатологических изменений. Аденомиоз наблюдается примерно у 25% пациенток с бесплодием, в основном у женщин позднего репродуктивного возраста, с сопутствующим эндометриозом, у больных после прерывания беременности [181].

Исследование связи между аденомиозом, фертильностью и акушерскими исходами выявило не только снижение вероятности наступления беременности на 43%, но и трехкратное увеличение риска выкидыша. Более того, наличие у пациенток аденомиоза коррелирует с развитием преэклампсии, а также повышает в три раза риск преждевременных родов [76]. По данным К. (2021), даже

в случае применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), у

пациенток с аденомиозом отмечается более низкая частота клинической беременности (ОШ 0,69; 95%-й ДИ 0,51-0,94) и более высокая частота выкидышей (ОР 2,17; 95%-й ДИ 1,25-3,79) [160]. Кроме того, локализация плаценты вблизи очагов аденомиоза может серьезно увеличить риск перинатальных осложнений (низкая масса тела и рост плода при рождении, большой объем кровотечения во время родов) [166]. Снижение фертильности при аденомиозе вызвано анатомическими изменениями, которые в сочетании с поведенческими изменениями в сексуальной активности женщин с хронической болью, а также местными провоспалительными факторами не только снижают эффективность имплантации при беременности, но и способствуют прерыванию беременности на раннем сроке [127]. Наличие аденомиоза, безусловно, оказывает неблагоприятное влияние на исходы ВРТ в клинической частоте беременности (23,44%), выкидыша (40%) и родов живым плодом, коэффициент родов в данной группе составляет всего 12,5% [180].

Установлена статистическая связь между эндометриозом и несколькими опухолями яичников, в основном эндометриоидными и светлоклеточными карциномами, а также серомуцинозными пограничными опухолями [126]. Ряд авторов в своих исследованиях подтвердили высокую заболеваемость эндометриоидным раком яичников как при гистологически доказанном эндометриозе, так и при аденомиозе [116]. Проведенный логистический регрессионный анализ оценки связи между раком маточных труб, яичников и эндометриозом определил, что частота рака маточных труб и яичников была выше у женщин с аденомиозом, чем без аденомиоза (0,04% против 0,01%; р < 0,01), что подтверждает наличие тесной связи между аденомиозом и возможностью развития онкологических процессов в придатках матки [79].

По мнению некоторых авторов, распространение онкологического процесса возможно как из эндометрия в аденомиотические очаги, так и наоборот, либо он может возникнуть в обоих локусах [111]. В настоящее время считается, что злокачественная трансформация аденомиоза обусловлена переходом эпителия эндометрия в монослойные опухолевые клетки постепенно до изменений

онкологического характера. В исследовании ряда авторов было выявлено распространение аденомиоза в образцах аденокарциномы эндометрия, что убедительно свидетельствует о возможности злокачественной трансформации этого заболевания [111, 122]. Однако некоторые авторы полагают, что фактически злокачественная трансформация встречается крайне редко, отсутствуют крупномасштабные многоцентровые клинические исследования, а доказательства, основанные на факторах высокого риска злокачественной трансформации аденомиоза, представленные в единичных исследованиях, можно считать неубедительными [123, 220].

Многие смежные специальности - хирургия, урология, ортопедия, неврология и психосоматическая медицина, прямо или косвенно сталкиваются с различными формами эндометриоза и его последствиями [103]. При этом лечение аденомиоза также является серьезной проблемой, потому что немногие лекарства были разработаны исключительно для лечения этого заболевания [110, 127]. Именно использование мультимодальных стратегий ведения пациенток с аденомиозом, касающихся сложных патофизиологических аспектов заболевания, может способствовать улучшению качества жизни этой категории больных [152].

1.2. Патогенез и клиническая картина аденомиоза

Патогенетические механизмы развития аденомиоза до сих пор остаются не до конца изученными и ни одна теория не может объяснить различные фенотипы заболевания, однако аберрации половых стероидных гормонов, воспаление, измененная пролиферация клеток и неоангиогенез, вероятно, являются ключевыми патогенетическими механизмами боли и бесплодия при аденомиозе [197]. Нарушение регуляции генов и сигнальных путей в эутопическом эндометрии может предрасполагать к эктопической миграции и имплантации.

Как только внутренний эндометриоз был выделен в самостоятельную нозологическую форму, стали появляться и классификации аденомиоза [6, 106, 109, 133, 195]. Согласно результатам гистологических исследований, внутренний эндометриоз традиционно разделяют на наиболее часто диагностируемую

диффузную (в 54,5-80% случаев) форму, а также очаговую и узловую формы заболевания, встречающиеся значительно реже. В 2016 году на конгрессе по эндометриозу в Барселоне было принято решение к ранее описанным формам добавить и склеротическую форму аденомиоза, диагностируемую примерно в 13% случаев [171]. Гистологическая картина склеротической формы аденомиоза описывает расположение очагов аденомиоза между пучками гладкомышечных волокон, а также в ткани узла лейомиомы [55, 171].

Наиболее часто применяемая в клинической практике классификация аденомиоза под редакцией Л. В. Адамян (1992, 1998), предполагает наличие четырех стадий заболевания: стадия I - патологический процесс ограничен подслизистой оболочкой тела матки; стадия II - патологический процесс переходит на мышечные слои; стадия III - распространение патологического процесса на всю толщу мышечной оболочки матки до ее серозного покрова; стадия IV - вовлечение в патологический процесс, помимо матки, париетальной брюшины [4].

Заслуживает также внимания классификация аденомиоза, предложенная Г. М. Савельевой и др. (2012), основанная на гистероскопической оценке состояния матки и выделяющая три стадии развития заболевания: I стадия - рельеф стенок не изменен, определяются эндометриоидные ходы в виде «глазков» темно-синюшного цвета или открытых кровоточащих; II стадия - рельеф стенок матки неровный, имеет вид продольных или поперечных хребтов или разволокненных мышечных волокон, просматриваются эндометриоидные ходы, стенки матки ригидные, полость матки плохо растяжима; III стадия - по внутренней поверхности матки определяются выбухания различной величины без четких контуров, на поверхности этих выбуханий иногда видны эндометриоидные ходы, открытые или закрытые [43].

Среди ученых продолжаются споры об этиопатегенезе аденомиоза; две конкурирующие теории описывают инвагинацию базального эндометрия в миометрий или метапластическую дифференцировку остатков эндометриальных стволовых клеток в миометрии [77, 147, 184].

Наружный слой миометрия матки состоит из высокодифференцированных гладкомышечных клеток, в то время как внутренние клетки миометрия - незрелые. Возникающие у некоторых пациенток неадекватные, спонтанные сокращения матки могут вызвать диссеменацию эндометриоидных клеток, способствовать развитию хронического воспалительного процесса органов малого таза и инициировать развитие эндометриоза малого таза. Еще в 2009 году немецкий профессор G. Leyendecker (2009, 2011) предложил концепцию патогенеза эндометриоза, согласно которой сократительная активность матки наряду с возможными фазами гиперперистальтики может индуцировать микротравмы, что в свою очередь способствует локальной выработке эстрогенов и запускает механизм, называемый «повреждение и восстановление тканей» в зоне соединения эндометрия и миометрия (tissue injury and repair, TIAR) [139, 140].

Известно также, что аденомиоз часто следует за таким событием, как беременность, которая нарушает целостность зоны соединения -субэндометриального миометрия, а повторяющиеся эпизоды менструации в свою очередь повышают вероятность проникновения базального эндометрия в миометрий, что подтверждает теорию происхождения аденомиоза из базального слоя эндометрия [77]. Различные популяции клеток в ткани эутопического эндометрия играют ключевую роль в возникновении аденомиоза.

Одним из ключевых патогенетических механизмов развития аденомиоза принято считать наличие воспаления [81]. Данные проведенных ранее исследований подтверждают представление о том, что воспаление способствует развитию распространенных доброкачественных гинекологических заболеваний, включая и аденомиоз. Хронические воспалительные процессы, поражающие эндометрий изменяют восприимчивость эндометрия [170]. Многочисленные цитокины, хемокины, факторы роста и транскрипции играют неоспоримую роль в установлении и поддержании доброкачественных гинекологических заболеваний, инициируя сложные каскады, которые способствуют пролиферации, ангиогенезу и прогрессированию заболевания. Взаимодействие между воспалением и доброкачественными гинекологическими заболеваниями регулируется

множеством факторов, включая половые гормоны, генетику, эпигенетику, внеклеточный матрикс, стволовые клетки, кардиометаболические факторы риска, диету, витамин D и иммунную систему. Роль воспаления не ограничивается местной патологией, но также распространяется на клинические последствия, которые варьируются от осложнений, связанных с репродуктивным трактом, таких как бесплодие и гинекологические злокачественные новообразования, до системных осложнений, таких как сердечно-сосудистые заболевания [62].

По мнению некоторых авторов, бактериальная инфекция играет важную роль в патофизиологии эндометриоза. Изучение X. Chao (2021) специфического вагинального микробиома у пациенток с эндометриозом/аденомиозом, ассоциированным с хронической тазовой болью, продемонстрировало значительное филогенетическое разнообразие, а использование с диагностической целью комбинации вагинальных биомаркеров и сывороточного CA-125 дало основание предложить клиницистам оригинальный метод дифференцировки этиологии хронического болевого синдрома [84]. E. P. Samartzis (2019) было доказано ингибирующее влияние доксициклина в субантимикробных дозах на экспрессию желатиназ MMP-2 и MMP-9, играющих решающую роль в патогенезе эндометриоза и способствующих активной инвазии эндометрия, что подтверждает роль воспалительных факторов в возникновении и прогрессировании заболевания [178]. Согласно результатам исследования E. J. Noh (2019) инфекция U. urealyticum способствует развитию эндометриоза за счет увеличения медиаторов воспаления, молекул адгезии и экспрессии ММР-2 в перитонеальных мезенхимальных клетках, что подтверждает теорию о том, что вызванное инфекцией воспаление органов малого таза способствует инициации и прогрессированию эндометриоза [162].

На сегодняшний день проведено уже множество исследований, посвященных изучению генов, участвующих в патогенезе эндометриоза. Согласно исследованиям Л. В. Адамян (2021), в качестве более эффективного диагностического инструмента для малоинвазивной диагностики эндометриоза может быть использована сигнатура экспрессии генов или набор генов, который отражает все специфические молекулярные изменения, лежащие в основе заболевания. Характерная сигнатура 5

генов (ЬМКА, КБМ6В, С1С, PER1 и PPDPF), сниженных в образцах эндометрия и очагах эндометриоза в сравнении с образцами эндометрия женщин без эндометриоза, потенциально может быть использована в качестве основы для нехирургической тест-системы молекулярной диагностики эндометриоза [58]. Ряд недавно обнаруженных у пациенток с аденомиозом мутаций связан с такими молекулярными характеристиками заболевания как увеличение биосинтеза эстрогена, снижение метаболизма эстрадиола, наличие уникального воспалительного процесса, обусловленного бета-рецептором эстрогена (ESR2), и устойчивости к прогестерону из-за снижения экспрессии его рецепторов [77].

Проведенные исследования показали, что местная и общая иммунные системы тоже связаны с началом заболевания и поддержанием его активности [9, 137]. Многочисленные наблюдения показали активацию иммунных клеток и высвобождение иммунорастворимых факторов при аденомиозе. Иммунные нарушения в сочетании с гормональными аберрациями и активацией эпителиально-мезенхимального перехода способствуют миграции клеток эндометрия в миометрий. Было обнаружено, что провоспалительные цитокины (ГЬ6, 1Ь1р, интерферон а, фактор некроза опухоли а), а также противовоспалительные или регуляторные медиаторы (ГЬ10, трансформирующий фактор роста в) повышены в эутопическом эндометрии и/или в эктопическом эндометрии миометрия у женщин с аденомиозом по сравнению с пациентками без аденомиоза [75].

Основными симптомами аденомиоза являются хроническая тазовая боль, дисменорея, диспареуния и бесплодие [33, 93, 106, 107, 132, 158]. Эндометриоз тела матки проявляется также нарушением формирования и функционирования плаценты, иммунологическими и хроническими воспалительными изменениями [46].

Атипичные симптомы, такие как ациклическая боль в нижней части живота, иррадиирующая боль, неспецифические жалобы на дискомфорт в области мочевого пузыря и кишечника, депрессия, являются такими же частыми, как и классические жалобы: тяжелая дисменорея, циклическая боль в нижней части живота, диспареуния, дизурия и дисхезия [14, 15, 34, 152]. Несмотря на то, что этот факт

широко известен, даже в настоящее время между появлением симптомов и постановкой диагноза часто проходит несколько лет [103].

1.3. Современные методы диагностики аденомиоза

Несмотря на современные возможности медицины, трудности диагностики аденомиоза обусловлены, в первую очередь, отсутствием высокочувствительных и высокоспецифических неинвазивных маркеров, а также недостаточным объемом данных об этиологических и патогенетических механизмах развития и прогрессирования заболевания. Существующие в настоящее время методы диагностики эндометриоза, к сожалению, недостаточно эффективны [11].

В клинической практике основными методами диагностики аденомиоза являются трансвагинальное ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография или гистероскопия, хотя окончательное подтверждение устанавливается гистопатологическим исследованием [73, 106, 127, 158]. Многие клиницисты полагают, что существует определенная корреляция между особенностями визуализации аденомиоза и результатами гистологического исследования, что очень важно для определения тактики ведения пациенток [82, 106]. Но, именно неинвазивная диагностика аденомиоза, включающая МРТ и 3D УЗИ, является наиболее перспективной для пациенток с нереализованной репродуктивной функцией [12, 19, 25, 53, 72].

Трансвагинальное ультразвуковое исследование является

высокоспецифичным (91,8%) для диагностики аденомиоза, обеспечивая экономически эффективную и легкодоступную альтернативу МРТ [177]. Использование эхографии позволяет установить диффузный аденомиоз I, II и III степени распространения в 88,5%, 90,0% и 96,2% случаев соответственно, а также дифференцировать очаговую или узловую формы заболевания - в 89,5-93,3% случаев [17].

По мнению S. Alborzi (2021), точность, чувствительность и специфичность результатов УЗИ и МРТ для диагностики аденомиоза составляют 72,1%, 77,6%, 40,0% и 49,2%, 41,5%, 90,0% соответственно, что подтверждает высокую

чувствительность трансвагинального УЗИ как диагностического инструмента для аденомиоза [63]. По данным C. Chapron (2020), трансвагинальное ультразвуковое исследование при диагностике аденомиоза имеет чувствительность 83,8% и специфичность 63,9% [85]. Однако некоторые авторы полагают, что МРТ более информативна в диагностике аденомиоза [72, 163].

При УЗИ, как правило, визуализируются асимметричное утолщение стенок матки и миометрия (57,9%), гиперэхогенные островки (47,1%) и веерообразное затенение (46,9%) [165]. Причем сонографические признаки аденомиоза чаще встречаются у женщин с симптоматическим эндометриозом, а выявление на УЗИ более 5 признаков аденомиоза свидетельствует о высоком риске бесплодия у этих пациенток [97]. Некоторые ультразвуковые особенности аденомиоза и, в частности, утолщенная задняя стенка, являются фактором риска возникновения болевого синдрома [87, 156]. Бесспорна также важность ультразвуковой оценки типа и распространенности аденомиоза в миометрии, так как она коррелирует с тяжестью симптомов заболевания и наличием бесплодия [101, 135].

Диагноз аденомиоза на МРТ может быть установлен при наличии внутримиометрических кист и/или геморрагических очагов в этих кистозных полостях и/или утолщения зоны соединения > 12 мм [78]. Но, по мнению C. O. Rees (2021), при МРТ существует широкий спектр объективных параметров аденомиоза, однако во многих случаях их индивидуальная диагностическая эффективность остается неопределенной, что диктует необходимость конкретных исследований того, как объективные показатели аденомиоза могут быть соотнесены с клиническими результатами [176].

Что касается гистероскопии, то на сегодняшний день более характерными критериями аденомиоза являются не столько визуализация эндометриоидных ходов на 6-7-й день цикла, сколько изменение внутреннего рельефа полости матки, наличие крипт и рубцов, а также неровного скалистого рисунка, не меняющегося после удаления функционального слоя эндометрия [26]. Однако недостатком метода помимо инвазивности можно считать широкий разброс чувствительности (от 32,9 до 91,4%) и низкую информативность на ранних стадиях заболевания [28,

45, 47].

Альтернативой инструментальным методам исследования можно считать актуальные и, по мнению клиницистов, высокоинформативные иммуногистохимические исследования.

Проведенные ранее авторами иммуногистохимические исследования подтвердили повышение уровня В-каненина, кластера дифференцировки 68, интерлейкина 6, макрофагов и естественных клеток-киллеров, изменение уровней белка 01А, Нох-А 10, Нох-А 11, интегрина, интерлейкина 10, ингибирующего фактор лейкоза, лиганда L-селектина, фактора роста эндотелия сосудов, трансформирующего фактора роста в, матриксной металлопротеиназы 2 и 9, циклооксигеназы-1 и -2 и множество других факторов у пациенток с аденомиозом [198]. В эутопическом эндометрии больных эндометриозом была выявлена повышенная экспрессия miR-143-3p, тЖ_-106Ь-5р и miR-1-3p, что, возможно, может быть использовано в качестве диагностических маркеров эндометриоза [31].

Согласно результатам проведенных ранее исследований, в участках эндомиометрия (в глубоком эндометрии) у большинства (68%) женщин с аденомиозом отмечается высокая плотность нервных волокон, что позволяет диагностировать эндометриоз со специфичностью 92,7%. Причем плотность нервных волокон в миометрии пациенток с аденомиозом коррелировала с выраженностью болевого синдрома. При этом те же авторы утверждают, что отсутствие нервных волокон не всегда свидетельствует об отсутствии заболевания [220].

Недавние исследования ангиогенеза и эпителиально-мезенхимального перехода в эндометрии дали новую информацию об этиологии и патогенезе аденомиоза. Аномальная пролиферация гладкомышечных клеток в зоне соединения эндометрия и миометрия матки является важной причиной развития аденомиоза [32, 92, 119]. По данным исследователей, аденомиоз оказывает влияние на васкуляризацию эндометрия и эпителиально-мезенхимальный переход, может быть причиной нерегулярных маточных кровотечений или негативно влиять на имплантацию эмбриона [127]. Следствием аденомиоза соединительной зоны может быть изменение характеристики внутренней сократительной способности миометрия таким образом,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Манукян Лиана Микаеловна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л. В. Молекулярные аспекты патогенеза эндометриоза / Л. В. Адамян, Я. Б. Азнаурова // Проблемы репродукции. - 2015. - № 2 (21). - С. 66-77.

2. Адамян, Л. В. Эндометриоз / Л. В. Адамян, Е. Н. Андреева, Ю. С. Абсатарова [и др.] // Клинические рекомендации. - 2020. - 60 с.

3. Адамян, Л. В. Современные направления в медикаментозном лечении эндометриоза / Л. В. Адамян, К. Н. Арсланян, Э. И. Харченко, О. Н. Логинова // Проблемы репродукции. - 2019. - № 6 (25). - С. 58-66.

4. Адамян, Л. В. Эндометриозы / Л. В. Адамян, В. И. Кулаков. - М. : Медицина, 1998.

5. Адамян, Л. В. Сочетанные доброкачественные опухоли и гиперпластические процессы матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия): клинические рекомендаций по ведению больных / Л. В. Адамян. - М., 2015. - 26 с.

6. Айламазян, Э. К. Классификация эндометриоза / Э. К. Айламазян, М. И. Ярмолинская, А. С. Молотков, Д. З. Цицкарава // Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. - № 2 (66). - С. 77-92.

7. Аксененко, А. А. Аденомиоз и бесплодие / А. А. Аксененко, А. И. Гус, Н. Г. Мишиева // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 4. - С. 36-39.

8. Алехина, А. Г. Генитальный эндометриоз и репродуктивное здоровье женщины / А. Г. Алехина, Ю. А. Петров, А. Е. Блесманович // Главный врач Юга России. - 2019. - № 4 (68). - С. 18-21.

9. Арутюнян, А. Ф. Современные аспекты патогенетической терапии аденомиоза / С. Н. Гайдуков, В. Н. Кустаров // Педиатр. - 2016. - Т. 7.- С. 92 - 97.

10. Бабаева, Э. И. Психоэмоциональное здоровье и качество жизни пациенток с наружным генитальным эндометриозом / Э. И. Бабаева, А. О. Духин, М. З. Абитова // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2020. -Т. 8. - С. 62-66.

11. Балан, В. Е. Неинвазивные маркеры эндометриоза и динамика их уровня на фоне гормональной терапии / В. Е. Балан, С. А. Орлова, Ю. П. Титченко, А. А. Федоров // Проблемы репродукции. - 2018. - № 5 (24). - С. 77-81.

12. Барто, Р. А. Клиническое значение ультразвуковой диагностики в стадировании генитального эндометриоза : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Барто Руслан Александрович. - Москва, 2019. - 136 с.

13. Барто, Р. А. Ультразвуковая диагностика в стадировании наружного генитального эндометриоза / Р. А. Барто, М. А. Чечнева, А. А. Попов, А. Н. Камалова // Российский электронный журнал лучевой диагностики. - 2019. - № 1 (9). - С. 131-141.

14. Боева, Л. Эндометриоз - скрытая угроза / Л. Боева // Мать и дитя. - 2021. - № 1 (23).

15. Габидуллина, Р. И. Аденомиоз: клинические аспекты, влияние на фертильность и исходы беременности / Р. И. Габидуллина, А. И. Купцова, Е. А. Кошельникова [и др.] // Гинекология. - 2020. - № 4 (22). - С. 55-61.

16. Гутикова, Л. В. Значение матриксных металлопротеиназ в патогенезе генитального эндометриоза / Л. В. Гутикова, М. А. Павловская // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2016. - № 4. - С. 43-49.

17. Давыдов, А. И. Аденомиоз: новый взгляд на старую проблему / А. И. Давыдов, В. М. Пашков, М. Н. Шахламова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2016. - № 2 (15). - С. 59-66.

18. Джамалутдинова, К. М. Аденомиоз: клинико-морфологические различия и современные методы лечения : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Джамалутдинова Кистаман Магомедзапировна. - М., 2018.

19. Добрынина, М. Л. Особенности применения и эффективность методов диагностики аденомиоза / М. Л. Добрынина, Н. В. Батрак, Е. О. Кряжева // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2020. - № 1 (25). - С. 43-45.

20. Доброхотова, Ю. Э. Опыт применения Визанны у пациенток с диагностированным эндометриозом / Ю. Э. Доброхотова, И. Г. Гришин, Д. М. Ибрагимова, Р. Ф. Нуруллин // Проблемы репродукции. - 2014. - № 3. - С. 33-35.

21. Доброхотова, Ю. Э. Безоперационное лечение миомы матки. / Ю. Э. Доброхотова, И. Ю. Ильина, И. Ю. Гончаров // РМЖ. Мать и дитя. - 2018. - № 1 (2). - С. 3-6.

22. Доброхотова, Ю. Э. Возможности сохранения репродуктивной функции у пациенток с атипической формой гиперплазии эндометрия и начальным раком эндометрия. / Ю. Э. Доброхотова, О. Ф. Серова, Е. И. Боровкова, А. В. Чархифалакян // РМЖ. Мать и дитя. - 2023. - № 4 (6). - С. 352-361.

23. Доброхотова, Ю. Э. Патогенез и методы лечения инфертильности при эндометриозе / Ю. Э. Доброхотова, Д. М. Калиматова // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. - 2021. - № 9. - С. 114-119.

24. Доброхотова, Ю. Э. Применение витамина D в лечении эндометриоза. / Ю. Э. Доброхотова, А. В. Сафронов // РМЖ. Мать и дитя. - 2023. - № 2 (6). - С. 126-129.

25. Дубровина, С. О. Эндометриоз. Патогенез, диагностика, лечение / С. О. Дубровина ; под ред. С. О. Дубровиной, В. Ф. Беженаря. - М. : Гэотар медиа. -2020.

26. Жигаленко, А. Р. Клинико-диагностические параллели при аденомиоз-ассоциированном бесплодии / А. Р. Жигаленко, Л. Ю. Карахалис, Н. С. Папова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2017. - № 4 (24). - С. 65-73.

27. Каплунов, В. А. Возможности органосохраняющего оперативного лечения пациенток с сочетанием диффузного аденомиоза и миомы матки / В. А. Каплунов, В. Б. Цхай, Г. Т. Микаиллы, С. Ж. Бадмаева // Сибирское медицинское обозрение. - 2020. - № 2. - С. 92-97.

28. Клинышкова, Т. В. Оценка результатов комплексного обследования пациенток с аденомиозом / Т. В. Клинышкова, Н. Б. Фролова, Е. А. Церцанова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2019. - № 1 (19). - С. 70-75.

29. Ключарев, И. В. Современные технологии внутриматочной хирургии: перспективы в стационаре и амбулатории / И. В. Ключарев, А. А. Хасанов, И. Р. Галимова, Р. Ф. Гайфулин // Практическая медицина. - 2015. - № 4 (89). - С. 83-88.

30. Кравцова, Е. И. Клинико-иммунологические аспекты ранних репродуктивных потерь у пациенток с аденомиозом / Е. И. Кравцова, И. И. Куценко, Н. В. Колесникова [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. -2020. - № 2 (27). - С. 81-91.

31. Казаку, Е Особенности эпителиально-мезенхимального перехода в эктопическом эндометрии у пациенток с экстрагенитальным эндометриозом различной локализации / Е. Казаку, Е. Зота, М. А. Варданян, А. В. Асатурова // Гинекология.- 2024. - № 26 (2). - С. 159 - 164.

32. Куценко, И. И. Ультразвуковая диагностика аденомиоза I степени распространения / И. И. Куценко, Е. И. Кравцова, А. Н. Симовоник, О. А. Рудеева // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 6.- С. 4533. Линде, В. А. Современные представления об аденомиозе / В. А. Линде,

М. В. Резник, В. А. Тарасенкова, Э. Э. Садыхова // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2018. - С. 36-39.

34. Оразов, М. Р. Факторы риска неуда экстракорпорального оплодотворения у женщин, страдающих аденомиоз-ассоциированным бесплодием / М.Р. Оразов, Л. М. Михалева, В. Е. Радзинский, М. Б. Хамошина // Гинекология. - 2023.- № 25 (3).-С. - 368 - 371.

35. Оразов, М. Р. Роль пролиферации и апоптоза при аденомиозе, сопровождающемся синдромом хронической тазовой боли / М. Р. Оразов, А. О. Духин, Е. Н. Носенко // Доктор.Ру. - 2016. - № 3 (120). - С. 5-8.

36. Оразов, М. Р. Нарушение обмена нейромедиаторов при эндометриоз-ассоциированной тазовой боли / М. Р. Оразов, А. О. Духин, А. А. Оразмурадов [и др.] // II Национальный конгресс «Онкология репродуктивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению», Москва, 11-13 мая 2017 года. - С. 74.

37. Оразов М. Р. Диспареуния как визитная карточка инфильтративных форм эндометриоза / М. Р. Оразов, В. Е. Радзинский, Л. М. Михалева [и др.] // Трудный пациент. - 2021. - № 1 (19). - С. 18-22.

38. Оразов, М. Р. Бесплодие, ассоциированное с эндометриозом: от легенды к суровой реальности / М. Р. Оразов, В. Е. Радзинский, М. Б. Хамошина [и др.] // Трудный пациент. - 2019. - № 1-2 (17). - С. 6-12.

39. Оразов, М. Р. Тазовая боль и аденомиоз - опасный тандем / М. Р. Оразов, Л. Р. Токтар, П. А. Семёнов // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. - 2020. - № 3 (19). - С. 110-116.

40. Оразов, М. Р. Экстратазовый эндометриоз: тайна « черного квадрата» или « классика вов плоти»? / М.Р. Оразов, В. Е. Радзинский, Е. Д. Долгов, Ю. Г. Абрамашвили // Гинекология.- 2023.- № 25 (1).- С. 85- 90.

41. Орехова, Е. К. Механизмы развития аденомиоза / Е. К. Орехова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2020. - № 4 (69). - С. 73-82.

42. Пальцев, М. А. Молекулярные механизмы заболеваний репродуктивной системы: лекционные очерки / М. А. Пальцев, Э. К. Айламазян, И. М. Полякова [и др.]. - Санкт-Петербург : Эко-Вектор, 2017. - 255 с.

43. Савельева, Г. М. Гистероскопия / Г. М. Савельева, В. Г.Бреусенко, Л. М. Каппушева // Атлас и руководство. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012.

44. Саидданеш, Ш. Ф. Современные методы диагностики распространенных форм аденомиоза / Ш. Ф. Саидданеш, В. Д. Чупрынин, Е. Г. Хилькевич [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 5. - С. 39-43.

45. Самойлова, А. В. Современные направления изучения этиологии и патогенеза эндометриоза (обзор литературы) / А. В. Самойлова, А. Г. Гунин, А. Е. Сидоров [и др.] // Проблемы репродукции. - 2020. - № 5 (26). - С. 118-132.

46. Сенина, Д. Н. Клинико-анамнестические особенности пациенток с рецидивом глубокого эндометриоза / С. А. Пашаева, Ю. А. Кулакова, В. Д. Чупрынин // Гинекология.- 2024. - № 26 (1).- С. 45- 51.

47. Солопова, А. Е. Диагностика и медикаментозная терапия эндометриоза на амбулаторном этапе / П. М. Алиева, М. Р. Думановская, Г. И. Табеева, А. А. Сметник // Гинекология.- 2024.- № 26 (2).- С. 135- 140.

48. Тихаева, К. Ю. Роль металло протеиназ в обмене белков внеклеточного матрикса эндометрия в норме и при патологии / К. Ю. Тихаева, Л. Н. Рогова, Л. В. Ткаченко // Проблемы репродукции. - 2020. - № 4 (26). - С. 22-29.

49. Унанян, А. Л. Активный и неактивный аденомиоз: клинико-морфологические варианты развития, дифференцированный подход к терапии / А. Л. Унанян, И. С. Сидорова, Е. А. Коган // Акушерство. Гинекология. Репродукция. - 2012. - Т. 6. - С. 25- 30.

50. Унанян, А. Л. Дисменорея, аденомиоз, эндометриоз, опухолевый процесс: причинно-следственные связи / А. Л. Унанян, И. С. Сидорова, Е. А. Соснова [и др.] // Медицинский Совет. - 2017. - № 11. - С. 186-188.

51. Унанян, А. Л. Дисменорея, эндометриоз, аденомиоз: клинико-патогенетические взаимоотношения / А. Л. Унанян, И. С. Сидорова, А. Д. Никонец, Н. Н. Кузенкова // Гинекология.- 2018. - Т. 20.- С. 9 - 15.

52. Фролова, И. Л. Современные аспекты эндометриоза (обзор литературы) / И. Л. Фролова, С. Г. Цахилова, Л. Е. Смирнова, В. В. Насретдинова // Проблемы репродукции. - 2019. - № 5 (25). - С. 30-35.

53. Хашукоева, А. З. Ведение пациенток с маточными кровотечениями на фоне менопаузальной гормональной терапии / А. З. Хашукоева, М. В. Бурденко, А. В. Оверко [и др.] // Лечащий врач. - 2021. - № 3 (24). - С. 29-34.

54. Хашукоева, А. З. Эстрогензависимые состояния женской репродуктивной системы: возможности негормональной терапии с применением индол-3-карбинола / А. З. Хашукоева, С. А. Хлынова, И. Ю. Ильина, С. А. Керчелаева // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 5. - С. 65-69.

55. Хащенко, Е. П. Особенности клинической картины и диагностики различных форм генитального эндометриоза (аденомиоз, наружный генитальный эндометриоз, эндометриоидные кисты) у девочек подросткового возраста / Е. П. Хащенко, А. Д. Лобанова, Е. А. Кулабухова, И. А. Лужина, Е. В. Уварова // Репродуктивное здоровье детейе и подростков.- 2020.- Т. 16.- С. 117- 129.

56. Цхай, В. Б. Аденомиоз. Контраверсии современности. Боли. Кровотечения. Бесполодие / В. Б. Цхай ; под ред. В. Е. Радзинского. - М. : StatusPraesens profmedia, 2020. - 206 с.

57. Цхай, В. Б. Современные возможности ультразвуковой диагностики аденомиоза / А. А. Журкина, Г. Н. Полстяная, Е. А. Штох // Астрхаснкий медицинский журнал. - 2022. - Т. 17.- С. 27 - 35.

58. Шалина, М. А. Современные возможности диагностики аденомиоза / М. А. Шалина, М. И. Ярмолинская, Е. И. Абашова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2020. - № 1 (69). - C. 73-80.

59. Шрамко, С. В. Предикция аденомиоза у больных с миомой матки / В. Н. Зорина, А. Е. Власенко, М. А. Сабанцев // Гинекология.-2023.- 25 (1).- С. 49-54.

60. Ярмолинская, М. И. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы / М. И. Ярмолинская, Э. К. Айламазян. - СПб. : Эко-Вектор, 2017. - 615 с.

61. Ярмолинская, М. И. Склеротическая форма аденомиоза (описание клинического случая) / М. И. Ярмолинская, С. Н. Гайдуков, Э. К. Айламазян [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2018. - № 6 (67). - C. 119-123.

62. Ярмолинская, М. И. Эндометриоз-ассоциированный болевой синдром и новые возможности терапии / М. И. Ярмолинская, А. К. Беганова, А. С. Ревенко // Гинекология.- 2022.- № 24 (6).- С. 444- 450.

63. Abbott, J. A. Adenomyosis and abnormal uterine bleeding (AUB-A) -pathogenesis, diagnosis, and management / J. A. Abbott // Best Pract. Res. Clin. Obstet Gynaecol. - 2017. - № 40. - P. 68-81.

64. AbuSamra, D. B. Not just a marker: CD34 on human hematopoietic stem/progenitor cells dominates vascular selectin binding along with CD44 / D. B. AbuSamra, F. A. Aleisa, A. S. Al-Amoodi [et al.] // Blood Adv. - 2017. - № 1 (27). - P. 2799-2816.

65. Adamyan, L. Gene Expression Signature of Endometrial Samples from Women with and without Endometriosis / L. Adamyan, Y. Aznaurova, A. Stepanian [et al.] // J. Minim Invasive Gynecol. - 2021 Apr 8. - Article ID: S1553-4650(21)00170-9.

66. Agostinho, L. MRI for adenomyosis: A pictorial review / L. Agostinho, R. Cruz, F. Osorio [et al.] // Insight Imag. - 2017. - № 6 (8). - P. 549-556.

67. Ahn, S. H. Biomarkers in endometriosis: challenges and opportunities / S. H. Ahn, V. Singh, C. Tayade // Fertility and Sterility. - 2017. - № 3 (107). - P. 523-532.

68. Alajresh, T. H. Role of moesin in development of adenomyosis and possible association with oxidative stress Türk Fizyoterapi ve Rehabilitasyon Dergisi / T. H. Alajresh, A. H. Alta'ee, N. M. Al-Hilli // Turkish Journal of Physiotherapy and Rehabilitation. - 2021. - № 3 (32). - P. 5342-5346.

69. AlAshqar, A. Role of inflammation in benign gynecologic disorders: from pathogenesis to novel therapies / A. AlAshqar, L. Reschke, G. W. Kirschen, M. A. Borahay // Biol Reprod. - 2021. - № 1 (105). - P. 7-31.

70. Alborzi, S. A Detailed Study in Adenomyosis and Endometriosis: Evaluation of the Rate of Coexistence Between Uterine Adenomyosis and DIE According to Imaging and Histopathology Findings / S. Alborzi, E. Askary, F. Khorami [et al.] // Reprod. Sci. - 2021 Aug. - № 8 (28). - P.2387-2397.

71. Alcalde, A. M. Assessment of quality of sexual life in women with adenomyosis / A. M. Alcalde, M. Á. Martínez-Zamora, M. Gracia // Women Health. -2021. - № 6 (61). - P. 520-526.

72. Aleksandrovych, V. Current facts constituting an understanding of the nature of adenomyosis / V. Aleksandrovych, P. Basta, K. Gil // Adv. Clin. Exp. Med. - 2019. -№ 28. - P. 839-846.

73. Ametzazurra, A. Endometrial fluid is a specific and non-invasive biological sample for protein biomarker identification in endometriosis / A. Ametzazurra, R. Matorras, J. A. García-Velasco [et al.] // Hum. Reprod. - 2009. - № 4 (24). - P. 954-965.

74. Andres, M. P. Transvaginal Ultrasound for the Diagnosis of Adenomyosis: Systematic Review and Meta-Analysis / M. P. Andres, G. M. Borrelli, J. Ribeiro [et al.] // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2018. - № 25. - P. 257-264.

75. Arablou, T. The effects of resveratrol on the expression of VEGF, TGF-beta, and MMP-9 in endometrial stromal cells of women with endometriosis / T. Arablou, N. Aryaeian, S. Khodaverdi [et al.] // Sci. Rep. - 2021. - № 1 (11). - P. 6054.

76. Arowosegbe, M. A. Kaempferol as a Potential PAK4 Inhibitor in Triple Negative Breast Cancer: Extra Precision Glide Docking and Free Energy Calculation / M. A. Arowosegbe, O. T. Amusan, S. A. Adeola [et al.] // Curr. Drug. Discov. Technol.

- 2020. - № 5 (17). - P. 682-695.

77. Barbe, A. M. Expression and Significance of Matrix Metalloproteinase-2 and Matrix Metalloproteinas-9 in Endometriosis / A. M. Barbe, A. M. Berbets, I. S. Davydenko [et al.] // J. Med. Life. - 2020. - № 3 (13). - P. 314-320.

78. Bartova, M. Expression of ezrin and moesin in primary breast carcinoma and matched lymph node metastases / M. Bartova, J. Hlavaty, Y. Tan // Clin. Exp. Metastasis.

- 2017. - № 5 (34). - P. 333-344.

79. Bazot, M. Role of transvaginal sonography and magnetic resonance imaging in the diagnosis of uterine adenomyosis / M. Bazot, E. Darai // Fertil. Steril. - 2018. - № 109. - P. 389-397.

80. Bordonne, C. Imaging for evaluation of endometriosis and adenomyosis / C. Bordonne, J. Puntonet, L. Maitrot-Mantelet [et al.] // Minerva Obstet Gynecol. - 2021.

- № 3 (73). - P. 290-303.

81. Bostanci, D. A. The levels of matrix metalloproteinase-9 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin in different stages of endometriosis / D. A. Bostanci, C. S. Dincer, H. Yilmaz [et al.] // Obstet Gynaecol. - 2019. - № 7 (39). - P. 991-995.

82. Bourdon, M. Immunological changes associated with adenomyosis: a systematic review / M. Bourdon, P. Santulli, M. Jeljeli [et al.] // Hum. Reprod. Update. -2021. - № 1 (27). - P. 108-129.

83. Buggio, L. Adenomyosis: Impact on Fertility and Obstetric Outcomes / L. Buggio, D. Dridi, G. Barbara // Reprod. Sci. - 2021.

84. Bulun, S. E. Adenomyosis pathogenesis: insights from next-generation sequencing / S. E. Bulun, S. Yildiz, M. Adli, J. J. Wei // Hum. Reprod. Update. - 2021. -Vol. 6 (27). - P. 1086-1097.

85. Calderon, L. Progression of adenomyosis magnetic resonance imaging features under ulipristal acetate for symptomatic fibroids / L. Calderon, A. Netter, A. Grob-Vaillant [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2021. - № 3 (42). - P. 661-668.

86. Capmas, P. Further evidence that endometriosis is related to tubal and ovarian cancers: A study of 271,444 inpatient women / P. Capmas, E. Suarthana, T. Tulandi // Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod Biol. - 2021. - № 260. - P. 105-109.

87. Cardoso, J. V. Matrix metalloproteinases 3 polymorphism increases the risk of developing advanced endometriosis and infertility: A case-control study / J. V. Cardoso, D. E. Machado, M. C. da Silva [et al.] // Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod Biol. X. - 2019.

- № 3. - P. 100041.

88. Carrarelli, P. Expression of Inflammatory and Neurogenic Mediators in Adenomyosis / P. Carrarelli, C.-F. Yen, L. Funghi [et al.] // Reproductive Sciences. -2017. - № 3 (24). - P. 369-375.

89. Celli, V. Magnetic Resonance Imaging in endometriosis-associated pain / V. Celli, S. Ciulla, M. Dolciami, S. Satta [et al.] // Minerva Obstet. Gynecol. - 2021.

90. Chandrashekar, D. S. Therapeutically actionable PAK4 is amplified, overexpressed, and involved in bladder cancer progression / D. S. Chandrashekar, B. V. S. K. Chakravarthi, A. D. Robinson [et al.] // Oncogene. - 2020. - № 20 (39). - P. 40774091.

91. Chao, X. The role of the vaginal microbiome in distinguishing female chronic pelvic pain caused by endometriosis/adenomyosis / X. Chao, Y. Liu, Q. Fan [et al.] // Ann. Transl. Med. - 2021. - № 9 (9). - P. 771.

92. Chapron, C. Diagnosing adenomyosis: an integrated clinical and imaging approach / C. Chapron, S. Vannuccini, P. Santulli [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2020.

- № 26. - P. 392-411.

93. Chen, Q. Matrix metalloproteinases: inflammatory regulators of cell behaviors in vascular formation and remodeling / Q. Chen, M. Jin, F. Yang [et al.] // Mediators Inflamm. - 2013. - № 2013. - P. 928315.

94. Chen, Q. Clinical manifestations of adenomyosis patients with or without pain symptoms / Q. Chen, Y. W. Li, S. Wang [et al.] // J. Pain Res. - 2019. - № 12. - P. 31273133.

95. Chen, Y. Moesin Is a Novel Biomarker of Endothelial Injury in Sepsis / Y. Chen, J. Wang, L. Zhang [et al.] // J. Immunol. Res. - 2021. - № 2021. - P. 6695679.

96. Cordover, E. KPT-9274, an Inhibitor of PAK4 and NAMPT, Leads to Downregulation of mTORC2 in Triple Negative Breast Cancer Cells / E. Cordover, J. Wei, C. Patel [et al.] // Chem. Res. Toxicol. - 2020. - № 2 (33). - P. 482-491.

97. Costa, T. D. F. Why is PAK4 overexpressed in cancer? / T. D. F. Costa, S. Strömblad // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2021. - P. 138106041.

98. Costa, T. D. F. PAK4 suppresses RELB to prevent senescence-like growth arrest in breast cancer / T. D. F. Costa, T. Zhuang, J. Lorent // Nat. Commun. - 2019. -№ 1 (10). - P. 3589.

99. Cousins, F. L. The Elusive Endometrial Epithelial Stem/Progenitor Cells / F. L. Cousins, R. Pandoy, Sh. Jin, C. E. Gargett // Front Cell. Dev. Biol. - 2021. - № 9. - P. 640319.

100. Crispi, C. P. Jr. Six-month follow-up of minimally invasive nerve-sparing complete excision of endometriosis: What about dyspareunia? / C. P. Crispi Jr., C. P. Crispi, B. R. S. de Oliveira [et al.] // PLoS One. - 2021. - № 4 (16). - P. e0250046.

101. da Silva, J. R. Comparison of Sensitivity and Specificity of Structured and Narrative Reports of Transvaginal Ultrasonogaphy for Adenomyosis / J. R. da Silva, M. P. Andres, A. P. K. Leite [et al.] // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2021. - № 6 (28). - P. 1216-1224.

102. Dart, A. E. P21-activated kinase 4 - not just one of the PAK / A. E. Dart, C. M. Wells // Eur. J. Cell Biol. - 2013. - № 92. - P. 129-138.

103. Dason, E. S. Diagnosis and treatment of adenomyosis / E. S. Dason, C. Chan, M. Sobel // CMAJ. - 2021. - № 7 (193). - P. E242.

104. Decter, D. Sonographic Signs of Adenomyosis in Women with Endometriosis Are Associated with Infertility / D. Decter, N. Arbib, H. Markovitz [et al.] // J. Clin. Med. - 2021. - № 10 (11). - P. 2355.

105. Delanerolle, G. A systematic review and meta-analysis of the Endometriosis and Mental-Health Sequelae; The ELEMI Project / G. Delanerolle, R. Ramakrishnan, D. Hapangama [et al.] // Womens Health (Lond.). - 2021. - № 17. - P. 17455065211019717.

106. Dueholm, M. Uterine adenomyosis and infertility, review of reproductive outcome after in vitro fertilization and surgery / M. Dueholm // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2017. - № 96. - P. 715-726.

107. Emmanuel, I. Adenomyosis: a clinico-pathological study / I. Emmanuel, A. Ochigbo, A. Philip, E. Y. Nyam // West Afr. J. Med. - 2019. - № l (36). - P. 88-92.

108. Exacoustos, C. New sonographic classification of adenomyosis: Do type and degree of adenomyosis correlate to severity of symptoms? / C. Exacoustos, G. Morosetti, F. Conway [et al.] // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2020. - № 27. - P. 1308-1315.

109. Flamini, M. I. Differential actions of estrogen and SERMs in regulation of the actin cytoskeleton of endometrial cells / M. I. Flamini, A. M. Sanchez, L. Goglia [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2009. - № 10 (15). - P. 675-685.

110. Freytag, D. Perioperative considerations in the treatment of endometriosis / D. Freytag, G. Peters, L. Mettler [et al.] // J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. - 2021.

111. Gemmell, L. C. The management of menopause in women with a history of endometriosis: a systematic review / L. C. Gemmell, K. E. Webster, S. Kirtley // Human Reproduction Update. - 2017. - № 4 (23). - P. 481-500.

112. Gentles, A. J. The prognostic landscape of genes and infiltrating immune cells across human cancers / A. J. Gentles, A. M. Newman, C. L. Liu [et al.] // Nature medicine. - 2015. - № 8 (21). - P. 938-945.

113. Gordts, S. Symptoms and classification of uterine adenomyosis, including the place of hysteroscopy in diagnosis / S. Gordts, G. Grimbizis, R. Campo // Fertil. Steril. -2018. - № 3 (109). - P. 380-388 e381.

114. Gruber, T. M. Pathogenesis of Endometriosis: The Origin of Pain and Subfertility / T. M. Gruber, S. Mechsner // Cells. - 2021. - № 6 (10). - P. 1381.

115. Gul, M. Phosphorylation-dependent activity-based conformational changes in P21-activated kinase family members and screening of novel ATP competitive inhibitors / M. Gul, M. Fakhar, Najumuddin, S. Rashid // PLoS One. - 2019. - № 11 (14). - P. e0225132.

116. Guo, S. W. The pathogenesis of adenomyosis Vis-a-Vis endometriosis / S. W. Guo // J. Clin. Med. - 2020. - № 9. - P. 485.

117. Guo, S. W. Is it time for a paradigm shift in drug research and development in endometriosis/adenomyosis? / S. W. Guo, P. G. Groothuis // Hum. Reprod Update. -2018. - № 5 (24). - P. 577-598.

118. Habiba, M. Adenomyosis and endometrial cancer: literature review / M. Habiba, N. Pluchino, P. Petignat [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2018. - № 4 (83). -P. 313-328.

119. Harada, T. Adverse obstetrical outcomes for women with endometriosis and adenomyosis: A large cohort of the japan environment and children's study / T. Harada, F. Taniguchi, H. Amano [et al.] // PLoS One. - 2019. - № 8 (14). - P. e0220256.

120. Harmsen, M. J. Role of angiogenesis in adenomyosis-associated abnormal uterine bleeding and subfertility: a systematic review / M. J. Harmsen, C. F. C. Wong, V. Mijatovic [et al.] // Hum Reprod Update. - 2019. - № 5 (25). - P. 647-671.

121. Hashimoto, A. Adenomyosis and adverse perinatal outcomes: increased risk of second trimester miscarriage, preeclampsia, and placental malposition / A. Hashimoto [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2018. - № 31. - P. 364-369.

122. He, L. Microvessel density as a prognostic factor in ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis / L. He, Q. Wang, X. Zhao // Asian Pac. J. Cancer. Prev. - 2015. - № 3 (16). - P. 869-874.

123. Hermens, M. Increased incidence of ovarian cancer in both endometriosis and adenomyosis / M. Hermens, A. M. van Altena, J. Bulten [et al.] // Gynecol. Oncol. -2021. - P. S0090-8258(21)00535-7.

124. Hsieh, M. J. Inactivation of APC Induces CD34 Upregulation to Promote Epithelial-Mesenchymal Transition and Cancer Stem Cell Traits in Pancreatic Cancer / M. J. Hsieh, T.-J. Chiu, Y. Ch. Lin [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - № 12 (21). - P. 4473.

125. Hu, F. Synergistic and protective effect of atorvastatin and amygdalin against histopathological and biochemical alterations in Sprague-Dawley rats with experimental endometriosis / F. Hu, Y. Hu, F. Peng // AMB Express. - 2019. - № 1 (9). - P. 37.

126. Huang, J. H. Upregulated microRNA let-7a accelerates apoptosis and inhibits proliferation in uterine junctional zone smooth muscle cells in adenomyosis under conditions of a normal activated hippo-YAPl axis / J. H. Huang, H. Duan, S. Wang [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2021. - № 1 (19). - P. 81.

127. Hung, C. Y. Praeruptorin-B inhibits 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced cell invasion by targeting AKT/NF-kappaB via matrix metalloproteinase-2/-9 expression in human cervical cancer cells / C. Y. Hung, C. H. Lee, H. L. Chiou [et al.] // Cell Physiol Biochem. - 2019. - № 6 (52). - P. 1255-1266.

128. Irungu, S. Discovery of non-invasive biomarkers for the diagnosis of endometriosis / S. Irungu, D. Mavrelos, J. Worthington [et al.] // Clin. Proteomics. - 2019. - № 16. - P. 14.

129. Ismiil, N. D. Adenomyosis is associated with myometrial invasion by FIGO 1 endometrial adenocarcinoma / N. D. Ismiil, G. Rasty, Z. Ghorab [et al.] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2007. - № 3 (26). - P. 278-283.

130. Izumi, Y. Endometrial cancer arising from adenomyosis: case report and literature review of MRI findings / Y. Izumi, T. Yamamoto, N. Matsunaga [et al.] // Radiol. Case Rep. - 2020. - № 4 (15). - P. 427-430.

131. Jensen, K. K. Adenomyosis in Pregnancy: Diagnostic Pearls and Pitfalls / K. K. Jensen, C. Pyle, B. R. Foster [et al.] // Radiographics. - 2021. - № 3 (41). - P. 929944.

132. Jiang, Q. Y. RNAi-mediated blocking of ezrin reduces migration of ectopic endometrial cells in endometriosis / Q. Y. Jiang, J. M. Xia, H. G. Ding [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2012. - № 9 (18). - P. 435-441.

133. Just, P. A. Endometriosis and adenomyosis / P. A. Just, S. Moret, B. Borghese, C. Chapron // Ann. Pathol. - 2021. - P. S0242-6498(21)00086-9.

134. Karel, C. Adenomyosis - its possible effect on endometrial function and receptivity / C. Karel, J. Michal, P. Radovan [et al.] // Ceska. Gynekol. - 2021. - № 3 (86). - P. 205-209.

135. Kesanakurti, D. Functional cooperativity by direct interaction between PAK4 and MMP-2 in the regulation of anoikis resistance, migration and invasion in glioma / D.

Kesanakurti, C. Chetty, D. Rajasekhar Maddirela [et al.] // Cell. Death Dis. - 2012. -№ 3. - P. e445.

136. Kho, K. A. Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Adenomyosis / K. A. Kho, J. S. Chen, L. M. Halvorson // JAMA. - 2021. - № 2 (326). - P. 177-178.

137. Kiesel, L. Diagnosis of endometriosis in the 21st century / L. Kiesel, M. Sourouni // Climacteric. - 2019. - № 3 (22). - P. 296-302.

138. Kim, S. H. Regulation of P21-activated kinase-4 by progesterone and tumor necrosis factor-alpha in human endometrium and its increased expression in advanced-stage endometriosis / S. H. Kim, S. R. Kim, H. J. Ihm [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - № 2 (98). - P. E238-E248.

139. Kobayashi, H. Proposal for developing treatment algorithms of women with symptomaticadenomyosis: A single-center experience / H. Kobayashi, S. Imanaka // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2021.

140. Kobayashi, H. A classification proposal for adenomyosis based on magnetic resonance imaging / H. Kobayashi, S. Matsubara // Gynecol. Obstet. Invest. - 2020. - № 85. - P. 118-126.

141. Kobayashi, H. Clinicopathological features of different subtypes in adenomyosis: Focus on early lesions / H. Kobayashi, S. Matsubara, S. Imanaka // PLoS One. - 2021. - № 7 (16). - P. e0254147.

142. Kobayashi, H. Relationship between magnetic resonance imaging-based classification of denomyosis and disease severity / H. Kobayashi, S. Matsubara, S. Imanaka // J. Obstet Gynaecol. Res. - 2021. - № 7 (47). - P. 2251-2260.

143. Koninckx, P. R. Pathogenesis of endometriosis: the genetic/epigenetic theory / P. R. Koninckx [et al.] // Fertil. Steril. - 2019. - № 111. - P. 327-340.

144. Koval, H. Transcription regulatory factor expression in T-helper cell differentiation pathway in eutopic endometrial tissue samples of women with endometriosis associated with infertility / H. Koval, V. V. Chopyak, O. Kamyshnyi, M. Kurpisz // Clinical. immunology. - 2018. - № 1. - P. 43.

145. Lacheta, J. Uterine adenomyosis: pathogenesis, diagnostics, symptomatology and treatment / J. Lacheta // Ceska Gynekol. - 2019. - № 3 (84). - P. 240-246.

146. Leyendecker, G. The pathophysiology of endometriosis and adenomyosis: tissue injury and repair / G. Leyendecker, L. Wildt, G. Mall // Arch. Gynecol. Obstet. -2009. - № 4 (280). - P. 529-538.

147. Leyendecker, G. A new concept of endometriosis and adenomyosis: tissue injury and repair (TIAR) / G. Leyendecker, L. Wildt // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. -2011. - № 2 (5). - P. 125-142.

148. Li, Q. Dysmenorrhea in patients with adenomyosis: A clinical and demographic study / Q. Li, J. Huang, X. Y. Zhang [et al.] // J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. - 2021. - № 3 (50). - P. 101761.

149. Li, T. Matrix metalloproteinase-2 and -9 expression correlated with angiogenesis in human adenomyosis / T. Li, Y. G. Li, D. M. Pu // Gynecol. Obstet. Invest. - 2006. - № 62. - P. 229-235.

150. Li, Y-Q. Moesin as a prognostic indicator of lung adenocarcinoma improves prognosis by enhancing immune lymphocyte infiltration / Y.-Q. Li, Zh. Zheng, Q.-X. Liu [et al.] // World J. Surg. Oncol. - 2021. - № 19. - P. 109.

151. Lin, T. C. Interleukin-33 promotes invasiveness of human ovarian endometriotic stromal cells through the ST2/MAPK/MMP-9 pathway activated by 17beta-estradiol / T. C. Lin, K. H. Wang, K. H. Chuang [et al.] // Taiwan J. Obstet. Gynecol. - 2021. - № 4 (60). - P. 658-664.

152. Liu, C. Clinical significance of matrix metalloproteinase-2 in endometrial cancer: A systematic review and meta-analysis / C. Liu, Y. Li, S. Hu [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2018. - № 29 (97). - P. e10994.

153. Liu, H. Correlation between matrix metalloproteinase-9 and endometriosis / H. Liu, J. Wang, H. Wang [et al.] // International journal of clinical and experimental pathology. - 2015. - № 8 (10). - P. 13399-13404.

154. Liu, Z. Single-cell transcriptomic analysis of eutopic endometrium and ectopic lesions ofadenomyosis / Z. Liu, Z. Sun, H. Liu [et al.] // Cell. Biosci. - 2021. -№ 1 (11). - P. 51.

155. Loring, M. A Systematic Review of Adenomyosis: It Is Time to Reassess What We Thought We Knew about the Disease / M. Loring, T. Y. Chen, K. B. Isaacson // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2021. - № 3 (28). - P. 644-655.

156. Luddi, A. Expression of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Endometrium: High Levels in Endometriotic Lesions / A. Luddi, C. Marrocco, L. Governini [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - № 8 (21). - P. 2840.

157. Madjid, T. H. Expression of Matrix Metalloproteinase-9 and Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 in Endometriosis Menstrual Blood / T. H. Madjid, D. F. Ardiansyah, W. Permadi, B. Hernowo // Diagnostics (Basel). - 2020. - № 6 (10). - P. 364.

158. Marwood, M. Interleukin-11 and leukemia inhibitory factor regulate the adhesion of endometrial epithelial cells: implications in fertility regulation / M. Marwood, K. Visser, L. A. Salamonsen, E. Dimitriadis // Endocrinology. - 2009. - № 6 (150). - P. 2915-2923.

159. Mechsner, S. Management of endometriosis pain: Stage-based treatment strategies and clinical experience / S. Mechsner // Schmerz. - 2021. - № 3 (35). - P. 159171.

160. Michie, K. A. Two Sides of the Coin: Ezrin/Radixin/Moesin and Merlin Control Membrane Structure and Contact Inhibition / K. A. Michie, A. Bermeister, N. O. Robertson [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - № 8 (20). - P. 1996.

161. Mousazadeh, S. The Effect of Imbalanced Progesterone Receptor-A/-B Ratio on Gelatinase Expressions in Endometriosis / S. Mousazadeh, A. Ghaheri, M. Shahhoseini [et al.] // Int. J. Fertil. Steril. - 2019. - № 2 (13). - P. 127-134.

162. Munro, M. G. Adenomyosis: a riddle, wrapped in mystery, inside an enigma / M. G. Munro // Fertil Steril. - 2021. - № 1 (116). - P. 89-90.

163. Naftalin, J. Association between ultrasound features of adenomyosis and severity of menstrual pain / J. Naftalin, W. Hoo, N. Nunes [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2016. - № 47. - P. 779-783.

164. Naija, A. The role of PAK4 in the immune system and its potential implication in cancer immunotherapy / A. Naija, M. Merhi, V. Inchakalody [et al.] // Cell. Immunol. - 2021. - № 367. - P. 104408.

165. Nelsen, L. M. Experience of symptoms and disease impact in patients with adenomyosis / L. M. Nelsen, W. R. Lenderking, R. Pokrzywinski [et al.] // Patient. -2018. - № 11. - P. 319-328.

166. Nie, J. Immunoreactivity of CD68, granulocyte-macrophage colony-stimulating factors receptor and vonwillebrand factor and its association with dysmenorrhea severity and the amount of menses in adenomyosis / J. Nie, X. Liu // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2016. - № 9. - P. 20856-20865.

167. Nirgianakis, K. Fertility, pregnancy and neonatal outcomes of patients with adenomyosis: a systematic review and meta-analysis / K. Nirgianakis, D. R. Kalaitzopoulos, A. S. K. Schwartz [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2021. - № 1 (42). - P. 185-206.

168. Nnoaham, K. E. Developing symptom-based predictive models of endometriosis as a clinical screening tool: results from a multicenter study / K. E. Nnoaham, L. Hummelshoj, S. H. Kennedy // Fertility and Sterility. - 2012. - № 3 (98). -P. 692.e5-701.e5.

169. Noh, E. J. Ureaplasma Urealyticum Infection Contributes to the Development of Pelvic Endometriosis Through Toll-Like Receptor 2 / E. J. Noh, D. J. Kim, J. Y. Lee [et al.] // Front Immunol. - 2019. - № 10. - P. 2373.

170. Nougaret, S. Benign Uterine Disease: The Added Role of Imaging / S. Nougaret, T. M. Cunha, N. Benadla [et al.] // Obstet Gynecol Clin North Am. - 2021. -№ 1 (48). - P. 193-214.

171. Ohara, R. Moesin overexpression is a unique biomarker of adenomyosis / R. Ohara, H. Michikami, Y. Nakamura [et al.] // Pathol. Int. - 2014. - № 3 (64). - P. 115122.

172. Olgan, S. Uterine involvement by endometriosis: Sonographic features from elusive findings to apparent adenomyosis / S. Olgan, E. K. Dirican, A. C. Ozsipahi, M. Sakinci // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2021. - № 262. - P. 93-98.

173. Ono, Y. Perinatal outcomes associated with the positional relationship between the placenta and the adenomyosis lesion / Y. Ono, H. Ota, K. Takimoto [et al.] // J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. - 2021. - № 7 (50). - P. 102114.

174. Ota, H. Stromal vascularization in the endometrium during adenomyosis / H. Ota, T. Tanaka // Microscopy Research and Technique. - 2003. - № 4 (60). - P. 445449.

175. Ota, H. Morphometric evaluation of stromal vascularization in the endometrium in adenomyosis / H. Ota, S. Igarashi, T. Tanaka // Hum. Reprod. - 1998. -№ 3 (13). - P. 715-719.

176. Piccioni, M. G. Sonographic and clinical features of adenomyosis in women in "early" (18-35) and "advanced" (>35) reproductive ages / M. G. Piccioni, E. Rosato, L. Muzii [et al.] // Minerva Obstet. Gynecol. - 2021. - № 3 (73). - P. 354-361.

177. Pirtea, P. Endometrial causes of recurrent pregnancy losses: endometriosis, adenomyosis, and chronic endometritis / P. Pirtea, E. Cicinelli, R. De Nola [et al.] // Fertil. Steril. - 2021. - № 3 (115). - P. 546-560.

178. Pistofidis, G. Distinct types of uterine adenomyosis based on laparoscopic and histopathologic criteria / G. Pistofidis, E. Makrakis, O. Koukoura [et al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2014. - № 2 (41). - P. 113-118.

179. Plesa, A. High frequency of CD34+CD38-/low immature leukemia cells is correlated with unfavorable prognosis in acute myeloid leukemia / A. Plesa, Ch. Dumontet, E. Mattei [et al.] // World J. Stem. Cells. - 2017. - № 9 (12). - P. 227-234.

180. Pollard, Th. D. Cellular motility driven by assembly and disassembly of actin filaments / Th. D. Pollard, G. G. Borisy // Cell. - 2003. - № 4 (112). - P. 453-465.

181. Rabieifar, P. Normal mammary gland development after MMTV-Cre mediated conditional PAK4 gene depletion / P. Rabieifar, T. Zhuang, T. D. F. Costa [et al.] // Sci. Rep. - 2019. - № 1 (9). - P. 14436.

182. Rane, C. K. P21 activated kinase signaling in cancer / C. K. Rane, A. Minden // Semin. Cancer. Biol. - 2019 Feb. - № 54. - P. 40.

183. Rees, C. O. Objective measures of adenomyosis on MRI and their diagnostic accuracy-a systematic review & meta-analysis / C. O. Rees, J. Nederend, M. Mischi [et al.] // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. - 2021. - № 8 (100). - P. 1377-1391.

184. Sam, M. Accuracy of findings in the diagnosis of uterine adenomyosis on ultrasound / M. Sam, M. Raubenheimer, F. Manolea [et al.] // Abdom. Radiol. (NY). -2020. - № 45. - P. 842-850.

185. Samartzis, E. P. Doxycycline reduces MMP-2 activity and inhibits invasion of 12Z epithelial endometriotic cells as well as MMP-2 and -9 activity in primary endometriotic stromal cells in vitro / E. P. Samartzis, D. Fink, M. Stucki, P. Imesch // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2019. - № 1 (17). - P. 38.

186. Santiago-Gómez, A. PAK4 regulates stemness and progression in endocrine resistant ER-positive metastatic breast cancer / A. Santiago-Gómez, T. Kedward, B. M. Simoes [et al.] // Cancer Lett. - 2019. - № 458. - P. 66-75.

187. Sharma, S. Does presence of adenomyosis affect reproductive outcome in IVF cycles? A retrospective analysis of 973 patients / S. Sharma, S. Bathwal, N. Agarwal [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2019. - № 1 (38). - P. 13-21.

188. Squillace, A. L. A. Adenomyosis and in vitro fertilization impacts - A literature review / A. L. A. Squillace, D. S. Simonian, M. C. Allegro [et al.] // JBRA Assist Reprod. - 2021. - № 2 (25). - P. 303-309.

189. Stefansson, I. M. Prognostic impact of alterations in P-cadherin expression and related cell adhesion markers in endometrial cancer / I. M. Stefansson, H. B. Salvesen, L. A. Akslen // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 1242-1252.

190. Stoelinga, B. Accuracy and reproducibility of sonoelastography for the assessment of fibroids and adenomyosis, with magnetic resonance imaging as reference standard / B. Stoelinga, W. J. K. Hehenkamp, L. L. Nieuwenhuis [et al.] // Ultrasound Med. Biol. - 2018. - № 44. - P. 1654-1663.

191. Stratopoulou, C. A. Origin and Pathogenic Mechanisms of Uterine Adenomyosis: What Is Known So Far / C. A. Stratopoulou, J. Donnez, M. M. Dolmans // Reprod Sci. - 2021. - № 8 (28). - P. 2087-2097.

192. Su, T. Cross-talk between p21-activated kinase 4 and ERalpha signaling triggers endometrial cancer cell proliferation / T. Su, J. J. Qu, K. Wang [et al.] // Oncotarget. - 2017. - № 8 (40). - P. 68083-68094.

193. Sui, X. Expression and significance of autophagy genes LC3, Beclin1 and MMP-2 in endometriosis / X. Sui, Y. Li, Y. Sun [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2018. - № 3 (16). - P. 1958-1962.

194. Szubert, M. Adenomyosis and Infertility-Review of Medical and Surgical Approaches / M. Szubert, E. Koziróg, O. Olszak [et al.] // Int. J. Environ Res. Public Health. - 2021. - № 3 (18). - P. 1235.

195. Tanbo, T. Endometriosis-associated Infertility: Aspects of Pathophysiological Mechanisms and Treatment Options / T. Tanbo, P. Peter Fedorcsak // Acta Obstet Gynecol. Scand. - 2017. - № 6 (96). - P. 659-667.

196. Tarki, S. E. Investigating the association of matrix metalloproteinase-2 gene variants with endometriosis in an Iranian population / S. E. Tarki, I. S. Far, S. Aminimoghaddam [et al.] // Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol. - 2021. - № 258. - P. 353-357.

197. Tellum, T. Noninvasive diagnosis of adenomyosis: a structured review and meta-analysis of diagnostic accuracy in imaging / T. Tellum, S. Nygaard, M. Lieng // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2020. - № 27. - P. 408-418.

198. Thillai, K. PAK4 pathway as a potential therapeutic target in pancreatic cancer / K. Thillai, D. Sarker, C. Wells // Future Oncol. - 2018. - № 7 (14). - P. 579582.

199. Tokyol, C. Expression of cyclooxygenase-2 and matrix metalloproteinase-2 in adenomyosis and endometrial polyps and its correlation with angiogenesis / C. Tokyol, F. Aktepe, F. H. Dilek [et al.] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2009. - № 28. - P. 148-156.

200. Tomassetti, C. Endometriosis and Infertility: Insights Into the Causal Link and Management Strategies / C. Tomassetti, T. D'Hooghe // Best Pract. Res. Clin. Obstet Gynaecol. - 2018. - № 51. - P. 2533.

201. Van den Bosch, T. A sonographic classification and reporting system for diagnosing adenomyosis / T. Van den Bosch, A. M. Bruijn, R. A. Leeuw [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2018.

202. Van den Bosch, T. Sonographic classification and reporting system for diagnosing adenomyosis / T. Van den Bosch, A. M. de Bruijn, R. A. de Leeuw [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2019. - № 53. - P. 576-582.

203. Vannuccini, S. Infertility and reproductive disorders: impact of hormonal and inflammatory mechanisms on pregnancy outcome / S. Vannuccini [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2016. - № 22. - P. 104-115.

204. Vannuccini, S. Recent advances in understanding and managing adenomyosis / S. Vannuccini, F. Petraglia // F1000Res. - 2019. - № 8. - Article ID: F1000 Faculty Rev-283.

205. Vannuccini, S. Pathogenesis of adenomyosis: an update on molecular mechanisms / S. Vannuccini, C. Tosti, F. Carmona [et al.] // Reprod Biomed Online. -2017. - № 5 (35). - P. 592-601.

206. Venuto, L. Moesin is involved in the cytoskeletal remodelling of rat decidual cells / L. Venuto, L. A. Lindsay, Ch. R. Murphy // Acta Histochem. - 2008. - № 6 (110). - P. 491-496.

207. Vitral, G. S. F. Use of radioguided surgery in abdominal wall endometriosis: An innovative approach / G. S. F. Vitral, H. C. Salgado, J. M. C. Rangel // World Journal of Nuclear Medicine. - 2018. - № 3 (17). - P. 204-206.

208. Wang, F. A novel PAK4-CEBPB-CLDN4 axis involving in breast cancer cell migration and invasion / F. Wang, Y. Gao, L. Tang [et al.] // Biochem Biophys Res. Commun. - 2019. - № 2 (511). - P. 404-408.

209. Wang, J. Expression of GRIM-19 in adenomyosis and its possible role in pathogenesis / J. Wang, X. Deng, Y. Yang [et al.] // Fertil. Steril. - 2016. - № 105. - P. 1093-1101.

210. Wang, K. p21-activated kinase signalling in pancreatic cancer: New insights into tumour biology and immune modulation / K. Wang, G. S. Baldwin, M. Nikfarjam, H. He // World J. Gastroenterol. - 2018. - № 24 (33). - P. 3709-3723.

211. Wang, M. PAK4, a target of miR-9-5p, promotes cell proliferation and inhibits apoptosis in colorectal cancer / M. Wang, Q. Gao, Y. Chen [et al.] // Cell Mol. Biol. Lett. - 2019. - № 24. - P. 58.

212. Wang, S. Abnormal expression of connective tissue growth factor and its correlation with fibrogenesis in adenomyosis / S. Wang, B. Li, H. Duan [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2021. - № 3 (42). - P. 651-660.

213. Wang, Y. miR-425 regulates ovarian cancer proliferation, metastasis, and apoptosis by repressing PAK4 expression / Y. Wang, F. Shao, L. Chen // Asia Pac. J. Clin. Oncol. - 2021.

214. Wang, Y. Z. A seven-color panel including CD34 and TdT could be applied in >97% patients with T cell lymphoblastic leukemia for minimal residual disease detection independent of the initial phenotype / Y. Z. Wang, L. Hao, Y. Chang [et al.] // Leuk Res. - 2018. - № 72. - P. 12-19.

215. Won, S. Y. PAK4 signaling in health and disease: defining the PAK4-CREB axis / S. Y. Won, J. J. Park, E. Y. Shin, E. G. Kim // Exp. Mol. Med. - 2019. - № 2 (51). - P. 1-9.

216. Wu, T. Expression of cellular adherent and invasive molecules in recurrent ovarian endometriosis / T. Wu, R. Zhang, Q. Jiang [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2020. -№ 11 (48). - P. 300060520971993.

217. Xing, S. LINC01224 Exhibits Cancer-Promoting Activity in Epithelial Ovarian Cancer Through microRNA-485-5p Mediated PAK4 Upregulation / S. Xing, Y. Zhang, J. Zhang // Onco Targets Ther. - 2020. - № 13. - P. 5643-5655.

218. Xu, B. Disulfiram/copper selectively eradicates AML leukemia stem cells in vitro and in vivo by simultaneous induction of ROS-JNK and inhibition of NF-kB and Nrf2 / B. Xu, S. Wang, R. Li [et al.] // Cell Death Dis. - 2017. - № 5 (8). - P. e2797.

219. Xu, W. MKL1 links epigenetic activation of MMP2 to ovarian cancer cell migration and invasion / W. Xu, H. Xu, M. Fang [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2017. - № 3 (487). - P. 500-508.

220. Xu, X. Possible involvement of neuropeptide and neurotransmitter receptors inAdenomyosis / X. Xu, X. Cai, X. Liu, S. W. Guo // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2021.

- № 1 (19). - P. 25.

221. Xue, S. Expression of Jagged1/Notch3 Signaling Pathway and their Relationship with the Tumor Angiogenesis in TNBC / S. Xue, L. He, X. Zhang [et al.] // Arch. Med. Res. - 2017. - № 2 (48). - P. 169-179.

222. Yadav, G. Detection of nerve fibers in the eutopic endometrium of women with endometriosis, uterine fibroids and adenomyosis / G. Yadav, M. Rao, M. Gothwal [et al.] // Obstet Gynecol. Sci. - 2021.

223. Yang, B. Immunoreactivity of Plasminogen Activator Inhibitor 1 and Its Correlation with Dysmenorrhea and Lesional Fibrosis in Adenomyosis / B. Yang, N. Gu, S. Shi [et al.] // Reprod Sci. - 2021. - № 8 (28). - P. 2378-2386.

224. Yang, X. Combined therapeutic effects of HIFU, GnRH-a and LNG-IUS for the treatment of severe adenomyosis / X. Yang, X. Zhang, B. Lin [et al.] // Int. J. Hyperthermia. - 2019. - № 1 (36). - P. 486-492.

225. Yen, C. F. Molecular characteristics of the endometrium in uterine adenomyosis and its biochemical microenvironment / C. F. Yen, S. J. Huang, C. L. Lee [et al.] // Reprod. Sci. - 2017. - № 10 (24). - P. 1346-1361.

226. Yi, K. W. Increased expression of p21-activated kinase 4 in adenomyosis and its regulation of matrix metalloproteinase-2 and -9 in endometrial cells / K. W. Yi, S. H. Kim, H. J. Ihm [et al.] // Fertil. Steril. - 2015. - № 4 (103). - P. 1089-1097.e2.

227. Yuan, H. Malignant transformation of adenomyosis: literature review and meta-analysis / H. Yuan, S. Zhang // Arch. Gynecol. Obstet. - 2019. - № 1 (299). - P. 47-53.

228. Zahrah, A. mRNA expression and DNA methylation level of the MMP-2 gene in peritoneal endometriosis / A. Zahrah, R. Muharam, M. L. Satria Marwali [et al.] // J. Pak. Med. Assoc. - 2021. - Vol. 2 (71), suppl. 2. - P. S112-S115.

229. Zhu, R. hsa-miR-199a-3p Inhibits Motility, Invasiveness, and Contractility of Ovarian Endometriotic Stromal Cells / R. Zhu, K. Nasu, N. Hijiya [et al.] // Reprod Sci.

- 2021.

110

Приложение А (справочное).

Классификации, шкалы, критерии

1. Классификация внутреннего эндометриоза

Классификация внутреннего эндометриоза (Адамян Л. В., 1998):

1) стадия I - патологический подслизистой оболочкой тела матки;

2) стадия II - патологический процесс переходит на мышечные слои;

3) стадия III - распространение патологического процесса на всю толщу мышечной оболочки матки до ее серозного покрова;

4) стадия IV - вовлечение в патологический процесс, помимо матки, париетальной брюшины малого таза и соседних органов.

2. Гистероскопическая классификация аденомиоза матки

Гистероскопическая классификация аденомиоза матки (Савельева Г. М. и соавт., 2012):

1) I стадия - рельеф стенок не изменен, определяются эндометриоидные ходы в виде темно-синюшных глазков, кровоточащие. Стенки матки обычной плотности;

2) II стадия - рельеф стенок неровный. Имеет вид продольных или поперечных хребтов или разволокненных мышечных волокон, выявляются эндометриоидные ходы. Стенки матки ригидные, полость матки плохо растяжима;

3) III стадия - по внутренней поверхности матки определяются выбухания различной величины без четких контуров, на их поверхности видны эндометриоидные ходы. Поверхность стенки неровная, ребристая, стенки матки плотные.

3. Визуально-аналоговая шкала боли (ВАШ)

Визуально-аналоговая шкала боли (ВАШ):

1) начальная точка линии обозначает отсутствие боли - 0, затем идет слабая, умеренная, сильная, конечная, невыносимая боли - 10;

2) расстояние между левым концом линии и сделанной отметкой измеряется в миллиметрах. Выполняет пациент индивидуально с помощью линейки.

ВИЗУАЛЬНАЯ АНАЛОГОВАЯ ШКАЛА

Исчезновение боли Нестерпимая боль

Рисунок А.1 - Визуально-аналоговая шкала боли (ВАШ) 4. Критерии маточного кровотечения

Критериями маточного кровотечения являются:

1) продолжительность постоянных кровяных выделений из влагалища больше 7 дней, а также кратковременные (меньше 2 дней) повторяющиеся кровяные выделения на фоне укорочения (менее 21 дня) или удлинения (более 45 дней) менструального цикла;

2) кровопотеря более 80 мл или субъективно более выраженная по сравнению с обычными менструациями;

3) наличие межменструальных или посткоитальных (у сексуально активных подростков) кровяных выделений.

5. Клинические критерии выраженности маточного кровотечения по шкале

Мэнсфилда - Водэ - Йоргенсена:

Клинические критерии выраженности маточного кровотечения по шкале Мэнсфилда - Водэ - Йоргенсена:

- скудное (мажущее) - одна или две капли либо мазок крови на прокладке или верхушке тампона, или в менструальной чаше);

- очень легкое - слабое пропитывание гигиенического средства со впитываемостью light/normal, смена которого через положенные по инструкции его использования каждые 6 часов гарантирует от протекания, при том, что можно менять его по желанию и чаще;

- легкое кровотечение - неполное пропитывание гигиенического средства со впитываемостью light/normal, смена которого через положенные по инструкции каждые 6 часов также гарантирует от протекания, при том, что можно менять его по желанию и чаще;

- умеренное - требуется обязательная смена полностью пропитанного гигиенического средства normal каждые 4 часа;

- обильное - необходима смена полностью пропитанного гигиенического средства высокой впитывающей способности каждые 3-4 часа;

- интенсивное (тяжелое) - вынужденная смена гигиенического супервпитывающего средства каждые 2 часа и чаще.

6. Критерии увеличения объема менструальной кровопотери

Увеличение объема менструальной кровопотери > 80 мл можно заподозрить при сочетании трех признаков, два из которых оцениваются в ходе сбора анамнеза:

- появление сгустков крови (появление вследствие кровопотери нарушений свёртывающей системы крови - гиперкоагуляции);

- необходимость в частой смене гигиенических средств защиты в течение дня;

- снижение уровня ферритина в сыворотке крови (ферритин - показатель гомеостаза внутриклеточного железа и создания его депо, поэтому снижение уровня расценивается как индикатор дефицита железа в организме);