Прогнозирование побочных реакций противотуберкулезной терапии у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Брюхачева Екатерина Олеговна

• Брюхачева Екатерина Олеговна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Брюхачева Екатерина Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Туберкулез у детей в современных условиях

1.2 Сопутствующая патология у детей, больных туберкулезом

1.3 Побочные реакции при проведении противотуберкулезной химиотерапии у детей

1.4 Синдром диспепсии как побочный эффект противотуберкулезной терапии

1.5 Микробиота кишечника у детей больных туберкулезом

1.6 Заключение

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика исследования

2.2 Характеристика пациентов

2.3 Клинико-лабораторные методы исследования

ГЛАВА 3 ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗНОГО ПРОЦЕССА У

ДЕТЕЙ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

3.1 Клиническая характеристика туберкулезного процесса у детей в

Кузбассе

3.2. Характеристика побочных реакций противотуберкулезной терапии у детей и подростков

3.3 Сопутствующая патология у детей и подростков при туберкулезе и ее влияние на течение туберкулезного процесса

3.4 Характеристика побочных реакций противотуберкулезной терапии при различных режимах лечения

3.5 Состояние микробиоты кишечника у детей, находящихся на лечении по

МЛУ/ШЛУ режиму химиотерапии

ГЛАВА 4 ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ И

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИХ ВЫЯВЛЕНИЯ

4.1 Факторы риска развития побочных реакций у детей при лечении туберкулеза

4.2 Факторы риска развития синдрома диспепсии у детей при лечении туберкулеза

4.3 Факторы риска развития аллергических побочных реакций при лечении туберкулеза

4.4 Факторы риска развития токсических побочных реакций при лечении туберкулеза

4.5 Прогнозирование риска развития диспепсических расстройств, возникших во время противотуберкулезной химиотерапии у детей

4.6 Алгоритмы профилактики, скрининга и коррекции диспепсического

синдрома при проведении противотуберкулезной терапии у детей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В Российской Федерации фиксируется устойчивая тенденция к улучшению эпидемиологической ситуации по туберкулезу [156, 238], однако ряд таких факторов, как ВИЧ-инфекция, множественная лекарственная устойчивость возбудителя препятствует более быстрому снижению ежегодных показателей заболеваемости [84]. По оценочным данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2023 г. заболели туберкулезом 8,2 млн человек, у 400 000 человек развился туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью или устойчивостью к рифампицину [156]. Кузбасс остается регионом Сибирского федерального округа, где заболеваемость туберкулезом в 1,5 раза превышает общероссийские показатели. Заболеваемость детей - важная характеристика эпидемической ситуации по туберкулезу в целом [81]. Заболеваемость детей от 0 до 17 лет включительно в Российской Федерации в 2023 году составила 7,6 на 100 тыс. детского населения. Отрицательными тенденциями последних лет являются: увеличение доли детей, больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью МБТ [50] и доли детей среди контингентов с туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией [2, 15]. Коморбидный фон пациентов рассматривается как фактор, снижающий способность иммунной системы противостоять туберкулезной инфекции и способствующий развитию тяжелых форм туберкулеза [76, 134].

Полипрагмазия увеличивает риски развития нежелательных (побочных) реакций организма на воздействие медикаментозных препаратов, особенно уязвимы в этом отношении дети.

Нежелательная реакция определяется ВОЗ как любое неблагоприятное медицинское явление, которое может наблюдаться у пациента с ТБ во время лечения фармацевтическим препаратом, но необязательно является следствием такого лечения [22]. Побочные реакции (ПР) при лечении туберкулеза

преимущественно предсказуемые реакции, связанные с фармакологической активностью противотуберкулезных лекарственных средств.

В литературе широко представлены данные о влиянии антибактериальной терапии на микробиоценоз кишечника, которое может проявляться и глубоким дисбиозом [100, 231]. Диспепсический синдром является актуальной проблемой при химиотерапии у детей [101, 226], особенно на ранних этапах лечения, что может приводить к снижению эффективности терапии, поскольку мальабсорбция является причиной уменьшения концентрации противотуберкулезных препаратов (ПТП) в плазме крови [1, 202]. Разброс данных по возникновению ПР широк и часто зависит от самого препарата и комбинации препаратов в схеме химиотерапии: ПР регистрируются у взрослых больных от 8,4-83,5 % случаев при лекарственной чувствительности возбудителя, в 92 % случаев - на фоне применения МЛУ/ШЛУ режимов химиотерапии [44].

По оценкам ВОЗ, у детей и подростков нежелательные реакции на противотуберкулёзные препараты отмечаются гораздо реже, чем у взрослых, однако исследований в этой области недостаточно [66].

Разброс данных по частоте развития ПР при приеме ПТП у детей различный [148, 208], ввиду разных подходов в оценке ПР и набора препаратов в назначаемых режимах химиотерапии, национальных особенностей.

В настоящее время исследований в области прогнозирования развития ПР у детей, лечившихся по поводу туберкулеза, практически нет, отсутствуют научно-обоснованные подходы определения рисков ПР, на основании которых возможна алгоритмизация профилактических мероприятий.

Степень разработанности темы диссертации

Степень научной разработанности проблемы возникновения побочных реакций при лечении туберкулеза у детей недостаточно высока и основывается в основном на работах зарубежных ученых. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов у детей на региональном уровне не исследовался.

Недостаточная изученность частоты и клинической картины ПР при туберкулезе у детей, отсутствие прогнозирования возникновения ПР и возможной коррекции терапии продиктовало необходимость проведения нашего исследования в условиях клинической практики.

Способ прогнозирования ПР на ПТП у больных туберкулезом строится, как правило, на основании анамнеза и лабораторных данных, например, способ прогнозирования риска развития ПР при лечении туберкулеза легких [97] у больных туберкулезом взрослых. Представленный способ имеет ограничения по использованию во фтизиопедиатрической практике, поскольку разрабатывались при участии пациентов старше 18 лет. В литературе отсутствуют данные о возможностях прогнозирования развития ПР противотуберкулезной терапии у детей. Побочные реакции в виде диспепсии у детей с туберкулезом, получающих лечение, описаны в ряде исследований [148, 153], однако частота их встречаемости весьма вариабельна - от 5,1 % [51] до 83,5 % [149], отсутствует целостное представление о факторах, которые влияют на их развитие, а также инструменты для прогнозирования.

В последнее время широко изучается кишечная микробиота детей при различных заболеваниях и состояниях [187], выделяются значимые факторы, влияющие на микробиоту кишечника, к которым относятся характер питания [203], прием антибактериальных препаратов [35], стрессовые ситуации [26]. В отдельных публикациях приведены результаты исследования микробиоты кишечника у детей, получающих противотуберкулезную терапию [187, 230], однако данные о закономерностях формирования кишечной микробиоты у детей, получающих терапию по МЛУ/ШЛУ режимам, отсутствуют.

Цель исследования

Разработка алгоритма прогнозирования и профилактики побочных реакций на противотуберкулезную терапию у детей с туберкулезом органов дыхания на основе выявления и оценки значимости факторов, ассоциированных с их развитием.

Задачи исследования

1. Изучить особенности патоморфоза клинического течения заболевания и коморбидность у детей, больных туберкулезом.

2. Изучить частоту и структуру побочных реакций при проведении противотуберкулезной терапии у детей.

3. Оценить состояние микробиоты кишечника детей, больных туберкулезом, получающих противотуберкулезную терапию.

4. Выявить и оценить значимость факторов риска развития побочных реакций на противотуберкулезную терапию у детей.

5. Разработать алгоритмы прогнозирования и профилактики диспепсического синдрома у детей, получающих противотуберкулезную терапию.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые на основании персонифицированного сплошного анализа всех случаев заболевания в регионе с высокой распространенностью туберкулеза выявлены тенденции клинического патоморфоза туберкулеза у детей, проявляющегося увеличением лекарственно-устойчивых форм и коморбидности.

Впервые у детей, получающих противотуберкулезную терапию по МЛУ/ШЛУ режимам, изучена микробиота кишечника и определены факторы, влияющие на формирование микробного пейзажа толстокишечного содержимого.

Впервые проведена оценка связи действия противотуберкулезных препаратов и состояния коморбидности в развитии побочных реакций при лечении детей, больных туберкулезом с МЛУ/ШЛУ возбудителя, установлены предикторы развития нежелательных лекарственных явлений.

Впервые на основе комплексного анализа факторов риска разработан алгоритм и компьютерная программа прогнозирования развития лекарственно-индуцированного диспепсического синдрома у детей, получающих противотуберкулезную терапию, обладающая чувствительностью 93 % и специфичностью - 86,7 % при оптимальном пороге отсечения 0,894 (0,855-0,932).

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлено изменение клинической структуры форм туберкулеза за счет коморбидности, увеличения доли множественной лекарственной устойчивости возбудителя у бактериовыделителей и пациентов, получающих лечение по МЛУ/ШЛУ режиму химиотерапии.

Выделены факторы риска развития побочных реакций противотуберкулезной терапии у детей.

Определены показания к классификации случая, имеющего неблагоприятный прогноз в отношении развития диспепсического синдрома, на основании расчета интегрального показателя риска с помощью авторской компьютерной программы «Прогнозирование развития синдрома диспепсии у детей, получающих противотуберкулезную терапию».

Разработаны способ прогнозирования и алгоритмы профилактики развития диспепсии у детей, которые могут применяться на всех этапах лечения пациента, предлагаемые подходы позволяют прогнозировать развитие диспепсии у детей с чувствительностью 93 % и специфичностью - 86,7 %.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертационное исследование включало 3 этапа, во время которых проводились сплошное эпидемиологическое, ретроспективное когортное исследования и исследование случай-контроль.

В качестве объекта исследования включались пациенты с впервые выявленным туберкулезом в возрасте от 0 до 17 лет.

Для прогнозирования развития побочных реакций на основе интегральных показателей факторов использовался модуль Binary logistic regression, пошаговый метод Forward LR (метод пошагового включения на основе максимального правдоподобия). С применением ROC-анализа выносилось суждение об уровне качества созданной модели, при этом использовалось значение величины площади под ROC-кривой (AUC, Area under the curve). Валидность модели

оценивалась на основании процента верно переклассифицированных случаев и критерия Somers'D.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенностями патоморфоза туберкулеза у детей и подростков в регионе с высокой распространенностью заболевания в современных условиях являются: смещение преобладающего возрастного периода с 4-7 лет на подростковый возраст - 13-17 лет, увеличение в структуре диссеминированных форм, коморбидности с ВИЧ-инфекцией, случаев выявления при обращении с жалобами, случаев предшествующего контакта с больным туберкулезом, доли пациентов, получающих лечение по МЛУ/ШЛУ режимам химиотерапии, рецидивов туберкулезного процесса.

2. При проведении противотуберкулезной терапии у детей и подростков более чем в 1/3 случаев развиваются побочные реакции, которые преимущественно возникают в первые 3 месяца лечения. Факторами риска возникновения побочных реакций являются назначение МЛУ/ШЛУ режима химиотерапии, присутствие протионамида, парааминосалициловой кислоты, левофлоксацина и капреомицина в схеме химиотерапии, ВИЧ-инфекция, сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы, нервной системы, наличие жалоб при госпитализации в противотуберкулезный стационар и прием антибактериальных средств широкого спектра действия совместно с противотуберкулезными препаратами.

3. У детей, получающих противотуберкулезную терапию по МЛУ/ШЛУ режимам, регистрируются нарушения со стороны кишечного микробиома с преобладанием нарушений II и III степени при снижении количественного содержания представителей облигатной флоры Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp. и увеличении количества факультативных микроорганизмов: E. coli lac+ и Citrobacter freundii.

4. К предикторам развития диспепсического синдрома на фоне приема противотуберкулезной терапии у детей относятся: искусственное вскармливание

при рождении, сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта, лечение по МЛУ/ШЛУ режиму химиотерапии, присутствие в схеме лечения парааминосалициловой кислоты или протионамида, снижение общего белка в сыворотке крови и повышение уровня лейкоцитов в крови, а также снижение уровня Bifidobacterium spp. менее 1 х 106 Ig КОЕ/г в бактериологическом исследовании кала. На основе комплексной оценки факторов риска разработаны способ прогнозирования и алгоритмы профилактики диспепсического синдрома на фоне приема противотуберкулезной терапии у детей.

Степень достоверности

Достоверность полученных результатов определяется достаточным объемом клинического материала, планированием этапов реализации и дизайна исследования, четким формулированием критериев включения и невключения в исследование, соответствием применяемых методов диагностики и лечения пациентов современным клиническим рекомендациям, адекватным выбором статистических методов обработки данных.

Комиссия, сформированная в соответствии с приказом ректора ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России № 1094 от 17.06.2024, установила подлинность первичных материалов и личный вклад автора.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование побочных реакций противотуберкулезной терапии у детей»

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на 15 мероприятиях - международных и региональных конференциях и форумах, в том числе на: 10-й юбилейной Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Развитие науки и перспективы фтизиатрии: прикладные и фундаментальные аспекты» (Новосибирск, 2021); научно-практической конференции «Новые возможности химиотерапии в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя» (Новосибирск, 2022); Межрегиональной конференции молодых ученых с международным участием

«Междисциплинарные аспекты фтизиатрии и инфекционных заболеваний: теория и практика» (Кемерово, 2022); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти академика РАН М. И. Перельмана «Туберкулез и современные инфекции: новые вызовы и перспективы» (Москва, 2022); 1-м Международном конгрессе «Новейшие достижения в области медицины, здравоохранения и здоровьесберегающих технологий» (Кемерово, 2022); 6-м Дальневосточном медицинском молодежном форуме с международным участием (Хабаровск, 2022); 11-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков» (Нижний Новгород, 2023); 12-м съезде фтизиатров России (Грозный, 2023), 11-й Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Развитие науки и перспективы фтизиатрии: прикладные и фундаментальные аспекты» (Новосибирск, 2024), 3-й Всероссийской конференции студентов и молодых ученных с международным участием в рамках международного конгресса «Фтизиатрия сегодня и завтра: комплексный подход и инновационные решения», посвященной 100-летию академика РАН М. И. Перельмана (Москва, 2024).

Диссертация апробирована на совместном заседании кафедр фтизиатрии; эпидемиологии и инфекционных болезней; педиатрии и неонатологии; поликлинической педиатрии, пропедевтики детских болезней и последипломной подготовки ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол № 1 от 01.07.2024).

Внедрение результатов исследования

Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, внедрены в практическую работу Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Кузбасский клинический фтизиопульмонологический медицинский центр имени И. Ф. Копыловой» (ГБУЗ ККФПМЦ), в учебный процесс кафедры фтизиатрии ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный

медицинский университет» Минздрава России. По материалам диссертационного исследования изданы и утверждены Министерством здравоохранения Кузбасса методические рекомендации для врачей-фтизиатров «Гастроинтестинальные побочные реакции при проведении противотуберкулезной терапии у детей: профилактика и коррекция» (2023 г.), проведен региональный обучающий семинар с врачами-фтизиатрами Кемеровской области - Кузбасса.

Соответствие паспорту научной специальности

Научные положения диссертации полностью соответствует паспорту научной специальности 3.1.26. Фтизиатрия (медицинские науки), а именно: пункту 4 - «Средства и методы диагностики социально-значимых инфекций, предикторы их неблагоприятного течения»; пункту 6 - «Персонификация лечения пациентов, больных туберкулезом и/или сочетанными с ним заболеваниям» и пункту 8 - «Негативные эффекты полихимиотерапии: диагностика, предикторы развития, коррекция».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 1 патент на изобретение, 1 свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ, 1 свидетельство о регистрации базы данных и 11 статей в научных журналах и изданиях, включенных в перечень российских рецензируемых научных журналов, рекомендованных Высшей аттестационной комиссии для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, в том числе 7 статей в журналах, входящих в международную базу данных и систем цитирования Scopus.

Связь темы диссертации с планом научных работ организации

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России по направлению «Разработка новых технологий, средств и

методов профилактики инфекционных болезней, микробиом-ассоциированных состояний, обеспечения эпидемиологической безопасности медицинской помощи», номер государственной регистрации - 124121200044-1.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы описания материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы и списка иллюстративного материала. Список литературы представлен 241 источником, из которых 97 в зарубежных изданиях. Полученные результаты проиллюстрированы с помощью 10 таблиц и 23 рисунков.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно осуществлялась постановка цели и задач, разработан дизайн исследования, проведен набор клинического материала, создана электронная база данных, выполнен статистический анализ полученных результатов, сформулированы выводы, практические рекомендации, основные положения, выносимые на защиту, подготовлены научные публикации и текст диссертационной работы.

Бактериологические методы исследования с посевами на питательные среды и идентификацией возбудителя выполнялись совместно с доктором медицинских наук Захаровой Ю. В. - профессором кафедры микробиологии и вирусологии ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России.

В целом доля личного вклада автора в выполнение работы составила 90 %.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Туберкулез у детей в современных условиях

По данным ВОЗ, в 2023 году в мире 8,2 млн человек заболели туберкулезом. Этот показатель превысил уровень, существовавший до СОУГО-19, - 7,1 млн в 2019 году, что на 16 % выше уровня 2021 года и на 28 % выше уровня 2020 года [239]. Из общего числа заболевших - 7,5 млн - 1,2 млн случаев зарегистрировано среди детей [22]. Целью стратегии по ликвидации туберкулеза стало снижение заболеваемости в мире на 20 % в период с 2015 по 2020 гг. Пандемия СОУГО-19 существенно замедлила прогресс в борьбе с туберкулезом, впервые за более чем десять лет показатели смертности от туберкулеза возросли [165, 238, 239]. Смертность от туберкулеза в мире ежегодно составляет около 1,3 млн человек [156, 228], при прогнозируемом снижении смертности на 35 %, в период с 2015 по

2021 гг. ее уровень снизился лишь на 14 % [241].

Заболеваемость туберкулезом в Российской Федерации с 2016 по 2021 гг. снизилась на 42 %. Российская Федерация в 2021 г. вышла из списка стран с высоким бременем туберкулеза [2]. Показатель заболеваемости в 2016 г. составил 78,1, в 2021 г. - 31,1 и в 2022 г. - 31,1 на 100 тыс. населения. Также в РФ с 2012 по

2022 гг. снизилась заболеваемость туберкулезом детей до 14 лет с 16,4 до 6,7 на 100 тыс. [240], среди заболевших туберкулезом преобладают дети в возрасте 7-15 лет - 43,9 % (дети 3-6 лет - 39,3 %, дети 0-3 лет - 16,8 %). Наблюдается снижение показателей детской заболеваемости в возрасте 15-17 лет - с 32,9 до 13,0 на 100 тыс. [2]. Заболеваемость туберкулезом детей от 0-17 лет в 2022 году составила 7,6 на 100 тыс. детского населения [81].

В Сибирском федеральном округе (СФО) эпидемиологические показатели по туберкулезу выше, чем в среднем по РФ [9, 40, 53]. Показатель заболеваемости в СФО постепенно снижается, с 2015 по 2021 гг. число заболевших уменьшилось до 54,3 на 100 тыс. населения [90]. Более резкий спад произошел в 2020 г. - 13,3, а повышение зафиксировано в 2021 г. - 12,8 и 2022 г. - 14,7 на 100 тыс. детского

населения [90]. Заболеваемость детей первого года жизни в СФО держится на высоком уровне, в 2022 г. - 8,6 на 100 тыс. детского населения, что превышает показатель РФ на 3,4 [90]. Показатель распространенности туберкулеза в СФО у детей в возрасте 0-14 лет составил в 2020 и 2021 гг. - 12,5, а в 2022 г. - 13,4 на 100 тыс. детского населения. У подростков 15-17 лет включительно - 22,6 в

2020 г. и 26,7 в 2021 г. на 100 тыс. подросткового населения [82].

Кемеровская область (КО) относится к региону с пониженными темпами

преодоления заболеваемости туберкулезом. До 2021 г. наблюдалось снижение показателя заболеваемости туберкулезом в КО: 85,5 - в 2019 г.; 73,5 - в 2020 г.; 59,4 - в 2021 г. на 100 тыс. населения [93]. Многие специалисты отмечали угрозу пандемии СОУГО-19 для системы оказания противотуберкулезной помощи детям [139, 141]. В 2022 г. зафиксировано незначительное повышение - до 77,1, что обусловлено снижением охвата населения периодическими осмотрами, связанным с введением ограничительных мер. Это привело к снижению числа случаев туберкулеза, выявляемых во время осмотров [118, 124, 125]. Показатель заболеваемости туберкулезом детского населения КО с 2000 по 2004 гг. колебался в диапазоне 30-31 на 100 тыс. населения, не проявляя каких-либо определенных тенденций [56]. С 2008 по 2021 гг. прослеживается снижение детской - 0-14 лет (-78,0 %) и подростковой - 15-17 лет (-52,1 %) заболеваемости. На фоне общей позитивной динамики ежегодного падения показателя заболеваемости произошел скачок данного показателя с 9,3 на 100 тыс. детского населения в 2020 г. до 12,9 в

2021 году и 13,5 - в 2022 г. Такие же изменения зафиксированы и у подростков: 23,7 - в 2020 году; 31,3 - в 2021 году; 16,6 - в 2022 году. Заболеваемость детского населения от 0-17 лет в 2022 году составила 14,0 на 100 тыс. населения [90].

Дети раннего возраста являются группой риска по заболеванию туберкулезом, они чаще заболевают в очагах инфекции [3, 6, 53]. Социальное положение семей, окружение детей любого возраста зачастую имеют неблагоприятную характеристику, в большей степени дети проживают в неблагополучных семьях [7, 11, 30, 31]. В таких семьях отмечаются скученность проживания, нерегулярность питания, отсутствие режима и навыков личной

гигиены, асоциальный образ жизни, пристрастие к вредным привычкам [32, 55, 64]. Заболеваемость детей вследствие контакта с больным туберкулезом составила в СФО в 2022 году 213,5 на 100 тыс. детского населения. В Кузбассе в 2021 г. зафиксирован рост данного показателя - до 619,7 на 100 тыс. детского населения, в 2022 г. наблюдалось его снижение - до 306,6 [90, 96]. Туберкулезный процесс у детей, проживающих в очагах инфекции, протекает быстрее, с большой распространенностью и наличием осложнений [68, 95]. Более половины очагов, где проживают дети, сформированы больными с бактериовыделением [53, 110, 117]. Доля бактериовыделителей, подтвержденных микроскопией мокроты, среди впервые выявленных больных туберкулезом легких в КО в 2022 году составила 47 % [5, 90]. При этом доля бактериовыделителей среди пациентов детского возраста составляет 4,7 %, среди подростков - 18,8 %, что заставляет учитывать данные о ЛУ туберкулезного процесса у больного, с кем контактировал ребенок [90, 124].

Целями лечения туберкулеза являются излечение пациента и восстановление качества жизни, предотвращение развития рецидива и смерти от туберкулеза, снижение передачи инфекции и инфицирования микобактериями туберкулеза (МБТ) других людей [89]. Неудачный выбор схемы, недостаточное лекарственное обеспечение и низкая приверженность пациентов к приему ПТП могут привести к развитию лекарственно-устойчивых штаммов [28, 65, 73, 84, 88, 133]. В последние годы лекарственная устойчивость МБТ к ПТП представляет собой серьезную проблему в борьбе с этим заболеванием во всем мире [10, 21, 138, 209, 213]. МБТ продемонстрировала способность вырабатывать устойчивость ко всем ПТП, которые были разработаны, в том числе и к тем, которые в последние годы стали применяться в клинической практике для лечения ЛУ-туберкулеза [177, 207, 222]. Знание спектра резистентности имеет важное значение для эффективного лечения пациентов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) [227, 234].

Значительный вклад в торможение темпов ликвидации туберкулеза вносят социально-экономические факторы, а также рост числа больных с сопутствующими заболеваниями, которые являются факторами риска развития туберкулеза [28, 39, 204, 214]. На общем фоне снижения заболеваемости туберкулезом происходит рост удельного веса пациентов с сочетанной патологией - туберкулез/ВИЧ-инфекция в структуре заболевших [123, 142]. Распространение ВИЧ-инфекции создает угрозу повышения летальности больных туберкулезом детей [7, 15, 53, 65, 67]. Дети, живущие с ВИЧ, подвергаются повышенному риску заболевания туберкулезом, развития более тяжелых форм и смерти от туберкулеза [47, 174]. В ретроспективном исследовании Carroll A. (2022) ко-инфекция туберкулез/ВИЧ была выявлена у 9,8 % от всех детей, больных туберкулезом (высокая распространенность зарегистрирована среди мигрантов) [188].

Проблема лечения больных туберкулезом с МЛУ является ведущей в мировой фтизиатрии с начала 2000-х гг. [7, 176, 225]. Глобальная проблема распространения МЛУ- и ШЛУ-штаммов МТБ приводит к необходимости выработки новых подходов к созданию так называемых «резистентных» препаратов [116, 184]. Лечение ЛУ-туберкулеза часто приводит к более высокой частоте побочных реакций на лекарственные средства [150]. Частота развития побочных реакций на противотуберкулезные препараты особенно высока при лечении пациентов с МЛУ и ШЛУ [80]. Такие факторы, как ВИЧ-инфекция и лекарственная устойчивость (ЛУ), меняют клиническую структуру заболевания и влияют на эффективность лечения [34, 53, 180, 218]. По данным Singh A. (2020), среди пациентов с ВИЧ-инфекцией и лекарственной устойчивостью возбудителя туберкулеза эффективно завершили лечение лишь 56,9 % [171].

Таким образом, важнейшим вопросом управления туберкулезной инфекцией является эффективное лечение больных. Современные тенденции по росту доли больных с МЛУ-туберкулезом среди заболевших в регионе с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции требует изучения патоморфоза и коморбидности туберкулеза у детей и подростков в современных условиях.

1.2 Сопутствующая патология у детей, больных туберкулезом

Сопутствующие заболевания рассматриваются как фактор, снижающий способность иммунной системы противостоять развитию туберкулезной инфекции [105, 111, 121, 181, 194, 236]. В последнее время увеличивается количество детей с сопутствующими заболеваниями. За 2020 год, по данным Росстата, в учреждения первичной медико-санитарной помощи в РФ обратились более 8 млн детей, у 3 млн детского населения выявлены заболевания органов дыхания [77]. Среди госпитализированных в стационары дети с данной патологией составляют 35 % [47]. В последние десятилетия ученые отмечают увеличение числа случаев бронхиальной астмы среди детей, которая, по их мнению, занимает лидирующее место среди хронической бронхолегочной патологии [72]. Харитонова Л. А. с соавт. (2021) провели исследование структуры коморбидности в зависимости от возраста пациента и выявили у четверти детей наличие бронхиальной астмы [36]. Другое заболевание, которое имеет высокую значимость среди заболеваний легких, - хронический бронхит. При бронхоскопическом обследовании подростков в 79,7 % случаев встречаются воспалительные изменения слизистой оболочки бронхов, преобладание явлений неспецифического эндобронхита (54,9 %) над специфическим туберкулезным процессом в бронхах (5,3 %). У 20 % обследованных подростков выявлено сочетание специфического и неспецифического поражения слизистой оболочки бронхов [76, 77]. Сегодня исследователи уделяют значительное внимание коморбидному фону пациентов, который в своем синергизме приводит к ухудшению общего состояния пациента, в данном случае - ребенка [12, 137, 219], изменению характера течения его заболеваний и его влиянию на выбор терапевтической стратегии. Кроме того, сопутствующие заболевания необходимо учитывать при диагностике и на этапе постановки диагноза [75]. Эпидемиологические подходы к изучению взаимодействия коморбидности, причинам возникновения и механизмам развития инфекционных болезней во многом остаются неполными [33, 198, 205].

Наиболее уязвимой группой по заболеванию туберкулезом являются дети с коморбидным фоном, по поводу которого они наблюдаются у педиатров [29, 70, 77, 124, 235]. Увеличивают риск заболевания туберкулезом у детей и следующие медицинские факторы, которые приводят к снижению иммунитета: сахарный диабет, хронические заболевания легких, ревматические заболевания, прием препаратов с иммунодепрессивным эффектом [137, 213, 219, 225]. Также коморбидный фон затрудняет иммунодиагностику у детей [94, 104, 172, 214].

Гудиева И. Р. с соавт. (2023), провели исследование сопутствующей патологии у взрослых пациентов с впервые выявленным туберкулезом, где подтвердилась значимость влияния медицинских факторов риска по заболеванию туберкулезом в порядке убывания относительного риска для: сахарного диабета I типа, вирусных гепатитов С и В, психических расстройств и расстройств поведения, сахарного диабета II типа [39]. В других исследованиях до 33 % детей имели сопутствующую патологию в виде сахарного диабета, данное заболевание увеличивает риск развития туберкулеза [103, 159, 225]. В ретроспективном исследовании Piskur Z. I. (2021) у 330 детей в возрасте от 0 до 15 лет с заболеванием туберкулезом в 92 % обнаружен коморбидный фон [219]. В исследовании Никифоренко Н. А. (2021) сопутствующая патология у детей больных туберкулезом достигала только 10 %, что не явилось фактором риска в развитии туберкулезного процесса [110]. По результатам, полученным Atalell ^ A. (2022), дети до 5 лет с установленным диагнозом туберкулеза имели коморбидный фон: бронхит - у 42 % детей, анемия - у 26,8 % [155].

Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что неспецифические заболевания легких увеличивают риск развития туберкулеза [105, 219, 223]. По данным Наконечной С. Л. (2022), дети, страдающие неспецифическими заболеваниями легких, в 2 раза чаще имеют осложненные формы туберкулеза легких [75].

Исследования демонстрируют данные о повышенном риске заболевания туберкулезом при сахарном диабете, у пациентов с диабетом трехкратно увеличивается риск заболевания туберкулезом [116, 166]. Высокие относительные

риски отмечались у детей и подростков, имеющих сочетанное влияние двух групп факторов, - контакт с больным туберкулезом и наличие коморбидных заболеваний, что приводит к более высокому риску заболевания туберкулезом [110, 158, 211, 236].

Диагностика туберкулеза у детей из групп риска с коморбидным фоном затруднена - изменяется клиническая картина как самого туберкулеза, так и сопутствующей патологии, что затрудняет диагностику основного заболевания [77, 124]. Многие заболевания, которыми страдает пациент, имеют сходные клинические и лабораторные проявления, затрудняющие своевременную постановку диагноза, лечение таких пациентов затруднительно, и многие вопросы, связанные с коррекцией рекомендуемых доз препаратов, окончательно не решены [232, 234].

Независимо от возраста пациентов, наличие сопутствующей патологии оказывает влияние на исходы противотуберкулезного лечения. [159, 173]. В исследовании Голубовской О. А. с соавт. (2018) показано, что у взрослых больных МЛУ-туберкулезом при заболеваниях мочевыделительной системы эффективность лечения снижается на 19 %, при тяжелых гепатопатиях - на 36,2 % [27]. У пациентов с сахарным диабетом наблюдается снижение эффективности лечения туберкулеза ввиду наличия иммунодефицита [213]. По данным Gebrie A. (2020) наличие сахарного диабета снижает эффективность противотуберкулезной терапии на 10 % по сравнению с контрольной группой [166]. А. Gupta и соавт. (2020) отметили, что у больных туберкулезом с коморбидным фоном имеет место лекарственное взаимодействие различных средств с противотуберкулезными препаратами, которое требует изменения дозы или замены препарата, что тяжело сделать у детей при лечении ЛУ-форм туберкулеза [108, 166].

Таким образом, исследования демонстрируют высокий коморбидный фон у детского населения, имеются данные о влиянии различных хронических неинфекционных и инфекционных заболеваний на риск развития туберкулеза у детей и подростков. При этом влияние коморбидной патологии на развитие побочных реакций при проведении противотуберкулезной терапии у детей и подростков изучено недостаточно [126].

1.3 Побочные реакции химиотерапии у детей

при проведении

противотуберкулезной

Лечение туберкулеза у детей является важной задачей мирового здравоохранения, поскольку позволяет снизить бремя заболевания среди населения в ближайшем будущем [1, 6, 17, 154, 163, 217]. Laghari М. с соавт. (2020) установили, что дети раннего возраста подвергаются высокому риску ПР поскольку их способность метаболизировать лекарственное средство полностью не оценена [149]. Исследования показали, что прием ПТП может вызывать ПР, такие как артралгия, аллергические реакции, гепатотоксичность, неврологические и желудочно-кишечные расстройства [4, 151, 162, 178, 182].

Частота ПР, вызванных ПТП, по данным обзоров, находится в широком диапазоне от 5,1 % до 83,5 % [179]. По данным литературных источников у 30-55 % детей и подростков в процессе лечения туберкулеза развиваются ПР [101, 144, 146, 226], которые чаще возникают в первые два месяца от начала лечения, что ведет к увеличению риска отмены химиотерапии, приводящей к значительному снижению эффективности лечения [16, 46, 102, 119, 120].

Лозовская М. Э. с соавт. (2023), проведя обзор 61 источника литературы, установили, что частота развития ПР составила до 70 % [66]. Климов Г. В. с соавт. (2018) зафиксировал только в 40 % случаев развитие ПР у детей при лечении ПТП [52]. В исследовании Laghari М. (2020) из 508 детей ПР зафиксированы у 13,2 %, но дети получали терапию ЛЧ-туберкулеза [197].

Аллергические реакции обуславливают ответ организма, который может проявиться при введении лекарственных средств, которые предрасполагают к сенсибилизации после предыдущих приемов данных препаратов [10, 61, 63]. Степень проявления ПР возрастает с повышением дозы. Клиническими проявлениями аллергических реакций могут быть: зуд и высыпания на кожных покровах, повышение температуры тела, ринит, бронхоспазмы, отек Квинке, изменения по анализу крови - эозинофилия [61, 160]. Лозовская М. Э. с соавт. (2023) в ретроспективном исследовании определили частоту развития

аллергических ПР у детей в возрасте до 14 лет - они составили 21,9 % [61]. В исследовании Панова Л. В. с соавт. (2021) аллергические ПР при лечении МЛУ туберкулеза зафиксированы в 37,5 % [96].

Противотуберкулезные препараты при воздействии на рецепторы и ферменты макроорганизма, участвующие в метаболических процессах, вызывают развитие токсических ПР, что приводит к увеличению концентрации препарата [34]. Избыток и химическая агрессивность ПТП приводят к усилению процессов окисления и повреждению мембран клеток органов и систем, чаще страдают печень и почки. Токсические ПР зависят от длительности приема, дозы препарата и функционального состояния различных органов и систем организма [137].

В исследовании Казакова А. В., Аксеновой В. А. с соавт. (2020) при лечении ЛЧ туберкулеза у впервые выявленных больных возникновение ПР по гепатотоксическому типу наблюдалось в 30,3 % случаев [134], а при лечении ЛУ-туберкулеза частота возникновения увеличилась до 42,6 %. Климовым Г. В. (2018) установлено, что у половины детей ПР регистрируют на первом месяце лечения в срок 14-26 дней, с преобладанием гепатотоксических реакций [52], также зарегистрировано, что у детей и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания у каждого третьего ребенка развиваются ПР. Наиболее часто это происходит в первый месяц лечения ПТП, независимо от режима лечения, с доминированием токсических и токсико-аллергических ПР [182]. Мотов И. Ю. (2022) изучил побочные действия ПТП у 101 ребенка в возрасте от 0 до 14 лет, ПР при лечении туберкулеза зафиксированы в 77,2 % случаев [74].

Многочисленными исследованиями показано, что при лечении пациентов с применением резервных препаратов при ЛУ-туберкулезе частота ПР возрастает с 30 % до 78 %, по сравнению с использованием в режиме лечения основных ПТП [16, 54, 61, 114, 135, 144, 153, 190].

В исследовании Li У. (2024) из 599 зарегистрированных детей у 3,51 % (21 ребенок) развились серьезные ПР, связанные с ПТП [226]. Наиболее распространенные побочные эффекты были со стороны желудочно-кишечного

тракта и проявлялись диспепсическим синдромом - в 65,7% случаях [149].

При развитии тяжелых ПР химиотерапии туберкулеза требуется исключение из схемы одного или нескольких препаратов, а иногда и отмена всех ПТП, что увеличивает срок лечения и время пребывания пациентов в стационаре [14, 16, 51, 54, 58, 175, 226]. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям, с 2022 г. в лечении туберкулеза возможно применение препарата деламанид у детей старше 3 лет по решению центральной врачебной комиссии [122]. В литературе описан опыт применения деламанида в лечении МЛУ-туберкулеза у детей и подростков, однако эффективность и безопасность применения препарата в данных возрастных категориях требуют дальнейшего изучения [62, 112, 170, 206]. Применение бедаквилина, линезолида и деламанида в схемах лечения МЛУ-туберкулеза может способствовать повышению эффективности химиотерапии и снижению частоты ПР [112, 185].

Губкина М. Ф., Петракова И. Ю. с соавт. (2022) установили, что при одинаковой эффективности режимов химиотерапии с пятикомпонентной и четырехкомпонентной комбинацией ПТП, четырехкомпонентная более предпочтительна в связи с меньшей частотой ПР на основании, что ПР развивались при использовании трех ПТП в 29,4 % случаев, четырех ПТП - в 40 %, а пяти ПТП - в 67,6 % случаев [99]. Вопросы переносимости ПТП при проведении химиотерапии у детей с МЛУ и ШЛУ МБТ в литературе мало изучены, несмотря на высокую актуальность [99]. Зубова Е. Д. и соавт. (2021) изучили ПР у 109 детей, получавших лечение по МЛУ/ШЛУ режимам химиотерапии, отмечают развитие ПР в изучаемых группах в диапазоне в 32,442,8 % [80]. На фторхинолоны наблюдали гепатотоксические реакции, артралгии, кожную сыпь, единичные случаи угнетения кроветворения, удлинение интервала QT, судороги. Реакции на линезолид - 2 случая полинейропатии и 1 обморок [66]. Несмотря на то, что бедаквилин разрешен к применению у детей старше 6-летнего возраста, он может быть назначен детям более младшего возраста врачебной комиссией по жизненным показаниям [122]. Дети и подростки лучше переносят ПТП, чем взрослые, но с учетом ускоренного метаболизма для

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Брюхачева Екатерина Олеговна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авербах, М. М. Гепатотоксические реакции у больных туберкулезом на основные противотуберкулезные химиопрепараты. Состояние проблемы / М. М. Авербах // Вестник Центрального научно-исследовательского института туберкулеза. - 2020. - № 2. - С. 22-29.

2. Аксенова, В. А. Вопросы туберкулеза у детей и подростков в Российской Федерации / В. А. Аксенова, А. В. Гордина // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2021. - № 1 (83). - С. 80-84.

3. Аксенова, В. А. Результаты лечения туберкулеза у детей /

B. А. Аксенова, Л. И. Русакова, С. А. Стерликов // Туберкулёз и болезни лёгких. -2021. - Т. 99, № 10. - С. 7-13.

4. Аллергические нежелательные явления у детей на фоне химиотерапии туберкулеза / М. Э. Лозовская, И. Ю. Мотов, Г. А. Новик, Ю. А. Яровая // Медицинский альянс. - 2023. - Т. 11, № 4. - С. 43-54.

5. Анализ мероприятий, влияющих на формирование показателя смертности от туберкулеза в субъектах Сибирского федерального округа / О. В. Ревякина, О. П. Филиппова, Т. В. Алексеева [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2016. - № 94, Т. 10. - С. 25-29.

6. Ароян, А. Р. Изменение подходов к химиотерапии у детей раннего возраста в течение 30-летнего периода / А. Р. Ароян, Е. С. Леонтьева, А. В. Мордык // Туберкулез и болезни легких. - 2018. - Т. 96, № 10. - С. 20-22.

7. Аскарова, Р. И. Социально значимый туберкулез у детей дошкольного возраста / Р. И. Аскарова // Наука, техника и образование. - 2022. - Т. 84, № 1. -

C. 82-85.

8. Афанасьев, Е. И. Многолетний сравнительный анализ основных эпидемиологических показателей по туберкулезу в сочетании с ВИЧ-инфекцией в Удмурской Республике / Е. И. Афанасьев, О. Е. Русских // Туберкулез и болезни легких. - 2020. - Т. 98, № 9. - С. 18-22.

9. Ахтичанова, Г. О. Туберкулез у подростков / Г. О. Ахтичанова,

A. В. Мордык // Научный вестник Омского государственного медицинского университета. - 2022. - Т. 2, № 4 (8). - С. 31-39.

10. Бармина, Н. А. Возможности повышения эффективности профилактики заболевания у детей в очагах туберкулезной инфекции на примере Пермского края / Н. А. Бармина, Л. А. Барышникова // Туберкулёз и болезни легких. - 2018. - Т. 96, № 9. - С. 50-56.

11. Бармина, Н. А. Организация работы с детьми и подростками в очагах туберкулезной инфекции / Н. А. Бармина // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2021. - № 2. - С. 80-83.

12. Блохин, А. А. Методы оценки коморбидности и ее роль у пациентов с кардиологической патологией / А. А. Блохин, А. Н. Шишкин, С. Р. Минкин // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. - 2023. -Т. 18. - № 2. -С. 94-111.

13. Бондаренко, В. М. Дисбактериозы кишечника у взрослых /

B. М. Бондаренко, Н. М. Грачева, Т. В. Мацулевич. - М. : КМК, 2003. - 224 с.

14. Борзакова, С. Н. Принципы диагностики и терапии лекарственно-индуцированных поражений печени у детей, больных туберкулезом /

C. Н. Борзакова, А. Р. Рейзис // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2018. - Т. 63, № 3. - С. 91-97.

15. Бородулина, Е. А. Туберкулез легких у больных ВИЧ-инфекцией / Е. А. Бородулина, Е. С. Вдоушкина, А. И. Инькова // Vrach (Doctor). - 2020. -Т. 31. - № 1.

16. Брюхачева, Е. О. Частота и риск развития побочных реакции противотуберкулезной терапии у детей и подростков / Е. О. Брюхачева, А. А. Холодов, Т. В. Пьянзова // УРМЖ. - 2022. - №6. - С. 83-88.

17. Виечелли, Е. А. Характеристика и виды ПР на химиотерапию у подростков больных туберкулезом легких с МЛУ / Е. А. Виечелли, Е. С. Овсянкина, Л. В. Панова // Актуальные проблемы туберкулёза : материалы VII межрегион. науч.-практ. и учеб.-метод. конф. с междунар. участием, 16 марта

2018 г. / под общ. ред. А. В. Асеева. - Тверь: Ред. изд. центр Твер. гос. мед. ун-та, 2018. - С. 29-31.

18. Влияние генетического полиморфизма генов ферментов, ответственных за биотрансформацию противотуберкулезных препаратов на риск развития гепатотоксических реакций у больных туберкулезом / А. В. Казаков, Г. Н. Можокина, В. А. Аксенова [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2018. -Т. 63, № 5-6. - С. 24.

19. Влияние корригирующей терапии на состояние кишечной микробиоты и эффективность комплексного лечения больных впервые выявленным туберкулезом легких / О. Г. Комиссарова, В. А. Шорохова, С. Н. Андреевская, Р. Ю. Абдуллаев // Вестник Центрального научно-исследовательского института туберкулеза. - 2022. - № 3. - С. 65-73.

20. Влияние микробиоты органов желудочно-кишечного тракта на здоровье детей / О. В. Пельтихина, А. М. Морозов, В. К. Дадабаев, М. Г. Сядрин // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 3. - С. 52-56.

21. Влияние некоторых факторов на эффективность лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя / И. С. Гельберг, Е. Н. Алексо, Я. З. Арцукевич [и др. ] // Актуальные проблемы медицины : сб. материалов итог. науч.-практ. конф., 24 января 2020 г. - Гродно : ГрГМУ, 2020. -С. 145-148.

22. ВОЗ. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе. Экспертное мнение / ВОЗ Европейское региональное бюро. - Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ, 2020. - URL: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/331888/9789289054966-rus.pdf (дата обращения 09.11.2023). - Текст : электронный.

23. Вольф, С. Б. Нежелательные побочные реакции на химиотерапию туберкулеза / С. Б. Вольф // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2016. - № 3. - С. 55.

24. Гепатотоксические реакции при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя / Р. Ю. Абдуллаев, О. Г. Комиссарова, Е. С. Чумакова [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2019. - Т. 97, № 7. - С. 21-27.

25. Гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов / А. И. Долгушина, И. А. Волчегорский, П. Н. Новоселов [и др.] // ЭиКГ. - 2018. -№ 8. - С. 156.

26. Голошубина, В. В. Нарушения кишечного микробиоценоза: актуальные аспекты терминологии, клиники, профилактики / В. В. Голошубина, Д. И. Трухан, Н. В. Багишева // РМЖ. - 2020. - Т. 28, № 12. - С. 17-22.

27. Голубовская, О. А. Клинико-лабораторные коинфекцией ВИЧ/внелегочный туберкулез / О. А. Голубовская // Клиническая инфектология и паразитология. - 2018 - Т. 7, № 3. - С. 338-351.

28. Горбач, Л. А. Деструктивный туберкулез легких у детей / Л. А. Горбач // Богаре. - 2022. - Т. 5, № S2. - С. 144-145.

29. Горбач, Л. А. Риск туберкулеза у детей с коморбидными заболеваниями и семейными контактами / Л. А. Горбач // Актуальные проблемы медицины: сб. науч. ст. республ. науч. -практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 30-летнему юбилею ГомГМУ: в 5 том. Т. 5. - Гомель : ГомГМУ, 2020. -С. 17.

30. Горбач, Л. А. Риски туберкулеза органов дыхания у детей и подростков при сочетанном влиянии различных факторов / Л. А. Горбач // Детская медицина Северо-Запада. - 2020. - Т. 8, № 1. - С. 117-118.

31. Горбенко, А. В. Анализ причин генерализации туберкулеза у детей на примере клинических случаев / А. В. Горбенко, Е. А. Шрайбер, А. С. Котова, А. А. Калуженина // Молодой ученый. - 2017. - № 52 (186). - С. 66-68.

32. Грибакин, С. Г. Значение адекватного питания на ранних этапах развития ребенка. Новые аспекты применения детских молочных смесей на основе козьего молока / С. Г. Грибакин // Вопросы современной педиатрии. -2021. - Т. 2, № 6. - С. 530-535.

33. Григорьев, К. И. Ведение детей в условиях сочетания патологических состояний / К. И. Григорьев // Медицинская сестра. - 2019. - Т. 21, № 8. -С. 20-25.

34. Данилов, А. Н. Прогнозирование развития нежелательных явлений химиотерапии у лиц с впервые выявленным туберкулезом легких / А. Н. Данилов, Т. И. Морозова, Н. П. Докторова // Саратовский научно-медицинский журнал. -2015. - № 4. - С. 576-582.

35. Демидова, Е. С. Патогенетические аспекты дисбактериоза и принципы лечения / Е. С. Демидова // Авиценна. - 2021. - № 91. - С. 6-7.

36. Дигестивная коморбидность в педиатрии / Л. А. Харитонова, К. И. Григорьев, И. М. Османов [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - № 1 (185). - С. 166-175.

37. Дусмагамбетова, А. М. Значение грамположительных кокков в развитии дисбактериоза кишечника / А. М. Дусмагамбетова, М. У. Дусмагамбетов, Б. З. Жусупов // American Scientific Journal. - 2020. - № 43-1. - С. 21-23.

38. Едгорова, Н. Т. Изучение состояния микрофлоры кишечника у детей при дисбактериозе (Республика Узбекистан) / Н. Т. Едгорова // International scientific review of the problems of natural sciences and medicine: Collection of scientific articles IX International correspondence scientific specialized conference, Boston 03 февр. 2019 г. - Boston, USA: PROBLEMS OF SCIENCE, 2019. -С. 58-64.

39. Заболеваемость сопутствующей патологией впервые выявленных больных туберкулезом взрослых/ И. Р. Гудиева, Б. М. Малиев, Н. В. Кобесов [и др] // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2023. - Т. 101. - № 3. - С. 21-26.

40. Заболеваемость, смертность и распространенность как показатели бремени туберкулеза в регионах ВОЗ, странах мира и в Российской Федерации. Часть 1. Заболеваемость и распространенность туберкулеза / И. А. Васильева, Е. М. Белиловский, С. Е. Борисов, С. А. Стерликов // Туберкулез и болезни легких. - 2017. - Т. 96. - № 6. - С. 9-21.

41. Захарова, Ю. В. Психотропная активность экзометаболитов бифидобактерий / Ю. В. Захарова, Л. А. Леванова // Материалы конгресса. РКММИ 2023 : сб. тез., Москва, 2-3 марта 2023 г. - М. : ООО «Издательско-полиграфическое объединение «У Никитских ворот», 2023. - С. 112.

42. Захарова, Ю. В. Состояние микробиоценоза кишечника у ВИЧ-инфицированных детей / Ю. В. Захарова, Л. А. Леванова // Медицина в Кузбассе. - 2015. - Т. 14, № 4. - С. 29-33.

43. Иванова, Д. А. Нежелательные реакции при лечении впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания: профилактика, ранняя диагностика и купирование : специальность 14.01.16 «Фтизиатрия» : автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Иванова Диана Александровна ; ГБУЗ «МНПЦ борьбы с туберкулезом ДЗМ». - Москва, 2018. - 41 с. : ил. - Библиогр.: с. 37-40. - Место защиты: «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза. - Текст : непосредственный.

44. Иванова, Д. А. Отменить или подождать?: показания к отмене противотуберкулезных препаратов при нежелательных реакциях / Д. А. Иванова, С. Е. Борисов // Туберкулез и болезни легких. - 2018. - Т. 96, № 2. - С. 47-54.

45. Иванова, Д. А. Оценка риска и мониторинг гепатотоксических реакций у больных туберкулезом / Д. А. Иванова, С. Е. Борисов // Туберкулез и болезни легких. - 2017. - Т. 95, № 9. - С. 40-48.

46. Изучение влияния полиморфных маркеров гена NAT2 на риск развития нежелательных реакций у пациентов с легочными формами туберкулеза, получавших изониазид и рифампицин / А. А. Качанова, Ю. А. Пименова, Г. Н. Шуев [и др.] // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2021. - Т. 9, № 1. -С. 25-33.

47. Йитмасова, Т. Д. Основные направления исследований туберкулеза по профилактике, диагностике и лечению / Т. Д. Йитмасова // IQRO ШКЫАи. -2023. - Т. 2, № 1. - С. 704-711.

48. Кайбышева, В. О. Пробиотики с позиции доказательной медицины / В. О. Кайбышева, Е. Л. Никонов // Доказательная гастроэнтерология. - 2019. -Т. 8, № 3. - С. 45-54.

49. Кишечная микробиота у детей: норма, нарушения, коррекция / под ред. С. В. Бельмер, А. И. Хавкина. - М. : Медпрактика, 2020. - 472 с.

50. Клевно, Н. И. Клинические рекомендации «Туберкулез у детей» / Н. И. Клевно // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2021. - № 1 (83). - С. 5-9.

51. Климов, Г. В. Нежелательные побочные реакции на противотуберкулезные препараты у детей с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания / Г. В. Климов, Н. Г. Ершова, О. И. Алещенкова // Туберкулез и социально-значимые заболевания. - 2018. - № 3. - С. 76-77.

52. Климов, Г. В. Нежелательные побочные реакции при лечении детей, больных туберкулезом / Г. В. Климов, Н. Г. Ершова, Е. В. Богданова // Туберкулез и социально-значимые заболевания. - 2018. - № 4. - С. 42-47.

53. Клинико-социальная характеристика туберкулезного процесса у детей и подростков в Кузбассе / Е.О. Брюхачева, Е.Н. Лукашова, А.А. Холодов [и др.] // Вестник современной клинической медицины. - 2022. - Т. 15, вып. 6. - С.23-28. 001: 10.20969/У8КЫ.2023.15(6).23-28.

54. Клинический случай лечения ребенка с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя туберкулеза (случай из практики) / А. Т. Егорская, А. Г. Наумов, С. Ф. Барболина [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2023. - Т. 30. - №. 1. - С. 60-65.

55. Комплексный подход к лечению туберкулеза легких у ребенка из семейного очага инфекции с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя и поздним выявлением / М. Ф. Губкина, С. С. Стерликова, И. Ю. Петракова [и др.] // Вестник Центрального научно-исследовательского института туберкулеза. - 2020. - № 2. - С. 82-88.

56. Копылова, И. Ф., Заболеваемость туберкулезом детей в Кемеровской области / И. Ф. Копылова, В. Н. Илясов // МвК. - 2005. - № 4 спецвыпуск.

57. Корниенко, Е. А. Пищевая аллергия, кишечная микробиота и пробиотики / Е. А. Корниенко // Медицинский Совет. - 2022. - № 1. - С. 178-183.

58. Короткие курсы химиотерапии у детей с лекарственно-устойчивым туберкулезом / В. А. Аксенова, Н. И. Клевно, А. В. Казаков, Е. Б. Ковалевская // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2021. - Т. 99, № 2. - С. 34-39.

59. Коррекция неблагоприятных побочных реакций при химиотерапии туберкулеза / О. Н. Барканова, С. Г. Гагарина, А. А. Калуженина, Н. Л. Попкова // Лекарственный вестник. - 2021. - Т. 15, № 1 (81). - С. 17-23.

60. Котлуков, В. К. Нарушения кишечной микробиоты у детей: влияние на состояние здоровья, возможности коррекции / В. К. Котлуков, Н. В. Антипова // Медицинский совет. - 2018. - № 2. - С. 212-214.

61. Крушинская, Е. А. Побочные реакции на химиотерапию туберкулеза у подростков - алгоритм диагностики и коррекции / Е. А. Крушинская // Вестник Центрального научно-исследовательского института туберкулеза. - 2023. - № S1. - С. 240-241.

62. Крушинская, Е. А. Эффективность укороченных режимов химиотерапии в комплексном лечении туберкулеза органов дыхания с множественной/пред-широкой лекарственной устойчивостью возбудителя у детей старшего возраста и подростков : диссертация ... кандидата медицинских наук : 3.1.26. / Крушинская Екатерина Александровна; ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза». - Москва, 2024. - 139 с.

63. Лазебник, Л. Б. Инновации в коррекции кишечных дисбиозов различного генеза / Л. Б. Лазебник // Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. - 2018. - Т. 2, № 7-1. - С. 2-6.

64. Латентная туберкулезная инфекция среди детей и взрослых в регионах с высокой распространенностью туберкулеза / И. Г. Фелькер, И. В. Павленок, Н. В. Ставицкая, Д. А. Кудлай // Туберкулез и болезни легких. -2023. - Т. 101, №. 1. - С. 34-40.

65. Ливчане, Э. Лекарственная непереносимость, методы ее диагностики и коррекции при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными

препаратами резервного ряда : специальность 14.00.26 «Фтизиатрия» : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Ливчане Эвия ; Центр. науч.-исслед. ин-т туберкулеза. - Москва, 2023. -22 с. : ил. - Библиогр.: с. - Место защиты: ЦНИИТ. - Текст : непосредственный.

66. Лозовская, М. Э. Переносимость детьми химиотерапии туберкулеза / М. Э. Лозовская, И. Ю. Мотов, Г. А. Новик // Туберкулёз и болезни лёгких. -2023. - Т. 101, № 5. - С. 69-76

67. Мансурова, М. Х. Эпидемиологические Аспекты Туберкулезной Инфекции / М. Х. Мансурова // АтаНу va tibbiyot fanlari ilmiy jurnali. - 2023. -Т. 2, № 2. - С. 76-78.

68. Маркин, Д. А. Особенности клинического течения туберкулеза у детей и подростков / Д. А. Маркин, В. А. Николаев // Научное обозрение. Медицинские науки. - 2023. - № 3. - С. 51-55.

69. Методические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по применению пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков, метабиотиков и обогащенных ими функциональных пищевых продуктов для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля у взрослых и детей / В. Т. Ивашкин, А. В. Горелов, Д. И. Абдулганиева [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2024. - Т. 34, № 4. - С. 113136.

70. Мизерницкий, Ю. Л. Бронхиальная астма у детей / Ю. Л. Мизерницкий // Избранные вопросы педиатрии ; под ред. И. Н. Захаровой. -Москва : ООО «Группа Ремедиум». - 2020. - С. 179-208.

71. Мизерницкий, Ю. Л. Насущные задачи детского здравоохранения в свете «десятилетия детства» / Ю. Л. Мизерницкий // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. - 2019. - № 19. - С. 9-10.

72. Мишин, В. Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких / В. Ю. Мишин. - Москва : Медицинское информационное агентство, 2007. - 245 с.

73. Мордык, А. В. Частота неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания старше 18 лет и факторы, влияющие на их развитие /

A. В. Мордык, А. В. Кондря, Г. Е. Гапоненко // Туберкулез и болезни легких. -2010. - № 2. - С. 44-48.

74. Мотов, И. Ю. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при проведении лечения лекарственно-чувствительного и лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей / И. Ю. Мотов // Вестник Центрального научно-исследовательского института туберкулеза. - 2022. - № S1. - С. 121-123.

75. Наконечная, С. Л. Взаимное влияние туберкулёзного воспаления и хронического неспецифического процесса у детей больных туберкулёзом, и детей с хроническими неспецифическими заболеваниями лёгких / С. Л. Наконечная,

B. А. Аксенова, Ю. Л. Мизерницкий // Российский педиатрический журнал. -2021. - Т. 24. - № S. - С. 40.

76. Наконечная, С. Л. Взаимосвязь специфического и неспецифического воспаления у детей с туберкулезом и хроническими заболеваниями легких /

C. Л. Наконечная, В. А. Аксенова, Ю. Л. Мизерницкий // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2022. - Т. 67, № 4. - С. 46-53.

77. Наконечная, С. Л. Диагностика туберкулеза у детей с хроническими неспецифическими заболеваниями легких : диссертация ... кандидата медицинских наук : 3.1.26. ; 3.1.21. / Наконечная Софья Левановна; ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет). - Москва, 2023. - 145 с.

78. Неблагоприятные побочные реакции противотуберкулезной терапии / Н. Н. Перова, Г. А. Батищева, Е. Н. Музалевская, Д. А. Атякшин // Прикладные информационные аспекты медицины. - 2019. - Т. 22, № 3. - С. 48-53.

79. Нежелательные побочные реакции при лечении больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя / Д. Ю. Щегерцов, О. В. Филинюк, Л. Н. Буйнова [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2018. - Т. 96. - № 3. - С. 35-43.

80. Нежелательные побочные реакции у детей и подростков при применении в схемах химиотерапии туберкулеза препаратов второго и третьего ряда / Е. Д. Зубова, Г. Р. Тахтоходжаева, О. Ю. Сенчихина [и др.] // Туберкулез и социально-значимые заболевания. - 2021. - № 1. - С. 45-53.

81. Нечаева, О. Б. Туберкулез у детей в России / О. Б. Нечаева // Туберкулез и болезни легких. - 2020. - Т. 98, № 11. - С. 12-20.

82. Нечаева, О. Б. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в России / О. Б. Нечаева // Туберкулез и болезни легких. - 2018. - Т. 96, № 8. - С. 15-24.

83. Николаева, И. В. Формирование кишечной микробиоты ребенка и факторы, влияющие на этот процесс / И. В. Николаева, А. Д. Царегородцев, Г. С. Шайхиева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2018. - № 63 (3). - С. 13-18.

84. Новое определение и эпидемиология туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза в 2020 году / С. А. Стерликов, И. А. Васильева, Ю. В. Михайлова [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2023. - Т. 101, № 2. - С. 14-19.

85. Нормативные параметры ЭКГ у детей : методические рекомендации / Ин-т повышения квалификации Федер. медико-биолог. агентства. - Москва : Медпрактика-М, 2018. - 17, [1] с.

86. Нутритивная поддержка при различных состояниях, сопровождающихся белково-энергетической недостаточностью у детей / А. М. Закирова, Р. А. Файзуллина, А. Г. Кадриев [и др.] // Медицинский совет. -2023. - № 17. - Т. 1. - С. 96-109.

87. Об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника»: приказ МЗ РФ № 231 от 9 июня 2003 г. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2003. - № 9. - С. 18-91.

88. Опыт лечения больных туберкулезом c широкой лекарственной устойчивостью возбудителя, в том числе с длительным применением бедаквилина, в Томской области: непосредственные и отдаленные результаты / П. Н. Голубчиков, Е. А. Крук, С. П. Мишустин [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2019. - Т. 97, № 8. - С. 38-45.

89. Организация противотуберкулезной помощи детям и подросткам из групп риска: взгляд из прошлого на современные проблемы (обзор литературы и комментарий) / А. Э. Эргешов, Е. С. Овсянкина, М. Ф. Губкина [и др.] // Вестник Центрального научно-исследовательского института туберкулеза. - 2020. - № 4. -С. 5-13.

90. Основные показатели противотуберкулезной деятельности в Сибирском и Дальневосточном федеральных округах (статистические материалы) / И. В. Павленок, Н. В. Турсунова, С. Л. Нарышкина, Е. А. Смолина. -Новосибирск : Новосибирский НИИ туберкулеза, 2021. - 104 с.

91. Особенности микробиоценоза желудочно-кишечного тракта у больных ВИЧ-инфекцией / Д. М. Попова, С. Л. Вознесенский, Е. В. Петрова, З. А. Соболева // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2021. - Т. 11, № 1. - С. 77-83.

92. Особенности формирования иммунного ответа при туберкулезе с выделением лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых штаммов M. tuberculosis / Л. А. Шовкун, Д. А. Кудлай, Н. Ю. Николенко [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2019. - Т. 97, № 6. - С. 44-49.

93. Отраслевые и экономические показатели противотуберкулезной работы в 2019-2020 гг. Аналитический обзор основных показателей и статистические материалы / под ред. С. А. Стерликова. - М. : РИО ЦНИИОИЗ, 2021. - 63 с.

94. Оценка специфичности иммунологических тестов для выявления туберкулезной инфекции у детей с ювенильным идиопатическим артритом / В. А. Аксенова, Е. К. Дементьева, А. В. Казаков [и др.] // Медицинский совет. -2024. -Т. 18, № 1. - С. 54-63.

95. Очаг туберкулезной инфекции как риск развития у детей туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью / В. А. Аксенова, Н. И. Клевно, С. М. Кавтарашвили [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2018. - Т. 96, № 1. -С. 11-17.

96. Павленок, И. В. Эпидемическая ситуация по туберкулезу детского и подросткового населения Сибирского федерального округа в 2020-2022 гг. / И. В. Павленок, Н. В. Турсунова, Н. В. Ставицкая // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2023. - Т. 101, № - С. 6-12.

97. Патент 2591615 С2 Российская Федерация, МПК А61В 5/00. Способ прогнозирования риска развития нежелательных побочных реакций при лечении туберкулеза легких : № 2014147541/14 : заявл. 25.11.2014 : опубл. 20.07.2016 / Степанова Н. А., Стрельцова Е. Н., Галимзянов Х. М., Кантемирова Б. И. ; заявитель и патентообладатель ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрав России. - 8 с.

98. Патент 2772058 С1 Российская Федерация, МПК А61К 31/573, А61Р 31/06. Способ лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков при возникновении побочных реакций : № 2021125745 : заявл. 01.09.2021 : опубл. 16.05.2022 / Овсянкина Е. С., Панова Л. В., Крушинская Е. А., Хитева А. Ю., Пискунова О. А., Полуэктова Ф. Г., Стерликова С. С. ; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза». - 3 с.

99. Патент 2784464 С1 Российская Федерация, МПК G01N 33/48, А61К 31/536, А61Р 31/06. Способ выбора укороченных режимов химиотерапии при лечении туберкулеза органов дыхания у детей из очагов с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя : № 2022104643 : заявл. 22.02.2022 : опубл. 25.11.2022 / Губкина М. Ф., Петракова И. Ю., Хохлова Ю. Ю., Стерликова С. С., Юхименко Н. В. ; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза». - 13 с.: ил.

100. Пахомовская, Н. Л. Подходы к профилактике антибиотик-ассоциированной диареи у детей / Н. Л. Пахомовская, О. Ф. Татьянина, Т. Ю. Лазарева // Медицинский Совет. - 2021.- № 17. - С. 283-292.

101. Переносимость дифференцированных режимов химиотерапии у детей с туберкулезом органов дыхания из очагов туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью / М. Ф. Губкина, Ю. Ю. Хохлова, И. Ю. Петракова, Н. В. Юхименко // Туберкулез и болезни легких. - 2021. - Т. 99, № 3. - С. 29-33.

102. Предупреждение нежелательных токсических реакций у больных туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препарата / М. С. Шокарев, С. А. Чиина, Л. А. Шовкун, Е. Д. Кампос // Вестник Центрального научно-исследовательского института туберкулеза. - 2020. - № S1. - С. 120-121.

103. Причины поздней диагностики туберкулеза у подростков / Е. С. Овсянкина, Л. В. Панова, А. Ю. Хитева, Е. А. Виечелли // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - Т. 64, № 1. - С. 76-80.

104. Проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (Диаскинтест®) в диагностике туберкулеза легких в пульмонологической практике / А. Т. Шубина, Е. А. Бородулина, Д. А. Кудлай [и др.] // Пульмонология. - 2022. -Т. 32, № 4. - С. 576-584.

105. Проблемы диагностики туберкулеза у пациентов с разной коморбидностью / Н. Е. Казимирова, А. М. Артемьев, З. Р. Амирова, А. М. Златорев // Туберкулез и болезни легких. - 2019. - Т. 97, № 6. - С. 61-62.

106. Пузанов, В. А. Бактериальная микробиота нижних отделов кишечника и бронхов у больных туберкулезом / В. А. Пузанов, О. Г. Комиссарова, Б. В. Никоненко // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2020. - Т. 98, № 5. - С. 37-43.

107. Пьянзова, Т. В. Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом при неблагоприятном прогнозе и течении заболевания в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.01.16; 19.00.04 / Пьянзова Татьяна Владимировна; ФГБНУ

«Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза». - Кемерово, 2020. - 323 с.

108. Родина, О. В. Нежелательные реакции при лечении больных туберкулезом органов дыхания по режимам с включением новых противотуберкулезных препаратов : диссертация ... кандидата медицинских наук : 3.1.26. / Родина Ольга Викторовна; ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза». - Москва, 2023. - 213 с.

109. Родина, О. В. Нежелательные реакции при различных режимах химиотерапии больных туберкулезом органов дыхания / О. В. Родина, С. Е. Борисов, Д. А. Иванова // Туберкулез и социально-значимые заболевания. -

2020. - № 2. - С. 44-54.

110. Роль факторов риска в развитии туберкулеза у детей из очагов с устойчивостью микобактерий к рифампицину / Н. А. Никифоренко, М. Э. Лозовская, Г. А. Новик [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2021. -Т. 99, № 7. - С. 18-25.

111. Сапожников, В. Г. Главы детской гастроэнтерологии: монография / В. Г. Сапожников, О. В. Тарасова, Д. В. Харитонов : под общ. ред. д. м. н., проф. В. Г. Сапожникова. - Тула : Издательство Тульского государственного университета, 2023. - С. 210.

112. Скрягина, Е. М. Эффективность и безопасность противотуберкулезных схем лечения, содержащих деламанид или бедаквилин, у детей и подростков с множественно и широко лекарственно-устойчивым туберкулезом: опыт Беларуси (2015-2020) / Е. М. Скрягина // Лечебное дело. -

2021. - Т. 79, № 4. - С. 21-27.

113. Собирова, Ш. И. Проблемы туберкулеза и оздоровительного питания кумысотерапией / Ш. И. Собирова // Вестник науки и образования. - 2023. - № 3 (134). - С. 135-139.

114. Современные представления о роли кишечной микробиоты в развитии туберкулеза легких / М. М. Юнусбаева, Л. Я. Бородина, А. М. Закирова [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2023. - Т. 101, № 1. - С. 74-82.

115. Состояние кишечной микробиоты у впервые выявленных и ранее леченных больных туберкулезом легких / О. Г. Комиссарова, В. А. Шорохова, С. Н. Андреевская, Р. Ю. Абдуллаев // Бактериология. - 2022. - Т. 7, № 1. -С. 25-31.

116. Сравнительная оценка клиническо-рентгенологических проявлений и эффективности лечения МЛУ-ТБ у пациентов с сахарным диабетом / С. Н. Демидик, Е. Н. Алексо, Я. З. Арцукевич [и др.] - Текст : электронный // Актуальные проблемы медицины : материалы ежегод. итог. науч.-практ. конф., 25 января 2019 г. - Гродно : ГрГМУ, 2019. - URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_39169718_10483071 .pdf#page=184 (дата обращения 02.01.2024).

117. Стариннов, А. П. Особенности течения туберкулёзной инфекции у детей и подростков / А. П. Стариннов, С. Н. Ионов // Инновационные научные исследования. - 2023. - № 1-1 (25). - С. 21-30.

118. Стародубов, В. И. Заболеваемость туберкулезом в России в период до и во время пандемии COVID-19 / В. И. Стародубов // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. - 2023. - Т. 12. - №. 3, Т. 46. - С. 18-25.

119. Сысоев, П. Г. Побочные проявления полихимиотерапии туберкулеза / П. Г. Сысоев, А. Ю. Александров, Э. Г. Мифтахова // Синергия наук. - 2018. -№ 20. - С. 593-598.

120. Ташпулатова, Ф. К. Частота и характер побочных реакций от противотуберкулезных лекарственных средств у больных детей туберкулезом / Ф. К. Ташпулатова, М. И. Абдусаломова // Новый день в медицине. - 2020. - № 2 (30). - С. 544-547.

121. Телегина, И. А. Особенности клинических проявлений и коморбидная патология при заболеваниях желудочно-кишечного тракта у детей / И. А. Телегина, Ю. А. Музелева, Е. В. Матвиенко // Innova. - 2020. - № 2. -С. 16-20.

122. Туберкулез у детей: клинические рекомендации / разработ.: Российское Общество Фтизиатров, Национальная ассоциация некоммерческих

организаций фтизиатров «Ассоциация фтизиатров». - М. : 2022. - 111 с. - URL: https://diseases.medelement.com/ (дата обращения 02.01.2024). - Текст : электронный.

123. Туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией, в странах мира и Российской Федерации / И. А. Васильева, Е. М. Белиловский, С. Е. Борисов [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2017. - Т. 95, № 9. - С. 8-18.

124. Туберкулезная инфекция у детей в современных условиях / Е. Бородулина, Г. Санталова, Б. Бородулин [и др.] // Врач. - 2016. - № 8. - С. 2-5.

125. Усачева, Н. Э. Иммунодиагностика туберкулезной инфекции у детей / Н. Э. Усачева, Т. В. Мякишева, В. Е. Новиков // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2021. - Т. 20, № 1. - С. 101-106.

126. Факторы риска развития диспепсического синдрома при проведении противотуберкулезной химиотерапии у детей / Е. О. Брюхачева, А. А. Холодов, В. И. Иванов [и др.] // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2022. - Т. 100. - № 9. - С. 610. - D0I:10.21292/2075-1230-2022-100-9-6-10.

127. Факторы риска развития диспептического синдрома у пациентов фтизиатрического стационара и состояние микрофлоры кишечника больных до начала противотуберкулезной терапии / А. А. Холодов, Ю. В. Захарова, Л. Ю. Отдушкина, Т. В. Пьянзова // Туберкулез и болезни легких. - 2022. - Т. 100, № 4. - С. 46-51.

128. Характеристика кишечной микрофлоры у детей, получающих противотуберкулезную терапию / Е. О. Брюхачева, Ю. В. Захарова, Л. Ю. Отдушкина, Т. В. Пьянзова // Инфекция и иммунитет. - 2023. - №1. - С. 156-160.

129. Холодов, А. А. Взаимосвязь состояния микробиоценоза кишечника и риска развития диспептического синдрома у больных туберкулезом / А. А. Холодов, Т. В. Пьянзова // Сибирское медицинское обозрение. - 2023. -№ 1. - С. 22-30.

130. Холодов, А. А. Прогнозирование и коррекция диспептического синдрома у больных туберкулезом при проведении противотуберкулезной терапии : диссертация ... кандидата медицинских наук : 3.1.26. / Холодов Артём

Андреевич; ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. -Кемерово, 2024. - 140 с.

131. Холодов, А. А. Характеристика кишечного микробиоценоза больных туберкулезом с различным ВИЧ статусом / А. А. Холодов // Scientist (Russia). -2022. - № 3. - С. 13.

132. Цимбалова, Е. Г. Терапия диареи и дегидратации у детей / Е. Г. Цимбалова, Р. Ф. Тепаев. - Текст : электронный // ПФ. - 2011. - № 1. - URL: https://cyberleninka.rU/article/n/terapiya-diarei-i-degidratatsii-u-detey (дата обращения: 29.11.2024).

133. Цыбикова, Э. Б. Динамика заболеваемости туберкулезом в России в первом двадцатилетии XXI века / Э. Б. Цыбикова. - Текст : электронный // Социальные аспекты здоровья населения. - 2021. - Т. 67, № 6. - URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_47873151_48937966.pdf. (дата обращения 03.01 2024).

134. Частота развития гепатотоксических реакций при лечении больных туберкулезом с применением гепатопротективной терапии по результатам генетического исследования / А. В. Казаков, В. А. Аксенова, С. В. Смердин [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 4. - С. 142.

135. Чумакова, Е. С. Влияние побочных реакций противотуберкулезных препаратов на эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ возбудителя : специальность 14.01.16 «Фтизиатрия» : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Чумакова Елена Сергеевна ; Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза, Краевой клинический противотуберкулезный диспансер (г. Ставрополь). - Москва, 2017. - 25 с. : ил. - Библиогр.: с. 23-25. - Место защиты: Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза. - Текст : непосредственный.

136. Чумоватов, Н. В. Современные подходы к лечению больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью с применением

новых противотуберкулезных препаратов / Н. В. Чумоватов, О. Г. Комиссарова, Н. А. Черных // Вестник Центрального научно-исследовательского института туберкулеза. - 2023. - № 1. - С. 5-12.

137. Шкарин, В. В. Взаимодействие возбудителей сочетанных инфекций при комплексной коморбидности (теоретические и практические вопросы) /

B. В. Шкарин, Н. В. Саперкин // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2021. - Т. 5, № 11. - С. 737.

138. Эпидемиологические особенности туберкулеза на приарктических территориях Европейского Севера России (на примере Архангельской области) / А. Л. Санников, Е. Г. Даниленко, Д. А. Семерикова, М. А. Баранова // Медицинский альманах. - 2023. - № 1, Т 74. - С. 75-82.

139. Эпидемиологический анализ проблемы туберкулёза в территориях Сибирского федерального округа / А. Л. Санников, А. С. Заглубоцкая, М. А. Пономаренко [и др.] // Международный научно-исследовательский журнал. -2023. - № 12. - С. 138.

140. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Дальневосточном федеральном округе в 2021 году / С. А. Стерликов, В. А. Аксёнова, Ю. В. Михайлова, Д. А. Кучерявая // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2023. - № 4. - С. 30-34.

141. Эпидемическая ситуация по туберкулезу у детей в 2021 г. и перспективы ее динамики в 2022 г. / В. А. Аксенова, С. А. Стерликов, Д. А. Кучерявая [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2022. - Т. 100, № 11. -

C. 13-19.

142. Эпидемическая ситуация по туберкулезу у детей в Калужской области в 2014-2018 гг. / И. С. Лапшина, Ю. Н. Замыслова, Т. В. Мякишева [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2019. - Т. 97, № 10. - С. 31-36.

143. Этиологическая структура и клинические особенности бактериальных гастроэнтеритов / Л. А. Перминова, Я. Д. Белоусова, Е. А. Савченко, А. Ю. Николаенко // Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы: сб. тр. ХШ Ежегод. Всерос. конгр. по инфекц.

болезням им. акад. В. И. Покровского. - М. : Медицинское маркетинговое агентство, 2021. - С. 128.

144. Эффективность и безопасность укороченных режимов химиотерапии у детей старшего возраста и подростков, больных туберкулезом органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя / Л. В. Панова, Е. С. Овсянкина, Е. А. Крушинская [и др.] // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2021. - Т. 99. - № 10. - С. 35-39.

145. A method for estimating the probability of adverse drug reactions / C. A. Naranjo, U. Busto, E. M. Sellers [et al.] // Clinical pharmacology and therapeutics. - 1981. - Vol. 30, № 2. - P. 239-245.

146. Adherence interventions and outcomes of tuberculosis treatment: A systematic review and meta-analysis of trials and observational studies / N. Alipanah, L. Jarlsberg, C. Miller [et al.] // PLoS Med. - 2018. - Vol. 15, № 7 - e1002595.

147. Adolescent tuberculosis / K. J. Snow, A. T. Cruz, J. A. Seddon [et al.] // Lancet Child Adolesc. Health. - 2020. - Vol. 4, № 1. - P. 68-79.

148. Adverse Drug Reactions among Children with Tuberculosis in Tashkent, Uzbekistan, 2019 / M. Abdusalomova, O. Denisiuk, H. Davtyan [et al.] // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2021. - Vol. 18, № 14 -P. 7574.

149. Adverse drug reactions of anti-tuberculosis treatment among children with tuberculosis / M. Laghari, B. A. Talpur, S. A. Syed Sulaiman [et al.] // Int. J. Mycobacteriol. - 2020. - № 9. - P. 281-288.

150. Adverse effects of the new tuberculosis treatment regimen recommended by the Brazilian Ministry of Health / E. L. N. Maciel, L. M. Guidoni, J. L. Favero [et al.] // Jornal Brasileiro de Pneumologia. - 2010. - Vol. 36. - P. 232-238.

151. Adverse reactions to antituberculosis drugs in Iranian tuberculosis patients / A. Farazi, M. Sofian, M. Jabbariasl, S. Keshavarz // Tuberculosis research and treatment. - 2014. - Vol. 2014. - № 1. - P. 412893.

152. Aerosol Mycobacterium tuberculosis infection causes rapid loss of diversity in gut microbiota / K. Winglee, E. Eloe-Fadrosh, S. Gupta [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 5. - 97048.

153. Ala, E. Adverse reactions of tuberculosis treatment in children / E. Ala // MedEspera: The 9th International Medical Congress for Students and Young Doctors: abstract book. - Chisinau: S. n., 2022. - P. 153.

5 ?

154. Assessment of adverse drug events, their risk factors, and management among patients treated for multidrug-resistant TB: a prospective cohort study from Pakistan / F. U. Khan, A. Khan, F. U. Khan [et al.] // Front Pharmacol. - 2022. -Vol. 13. - P. 876955.

155. Atalell, K. A. Magnitude of tuberculosis and its associated factors among under-five children admitted with severe acute malnutrition to public hospitals in the city of Dire Dawa, Eastern Ethiopia, 2021: multi-center cross-sectional study / K. A. Atalell, R. N. Haile, M. A. Techane // IJID regions. - 2022. - Vol. 3. -P. 256-260.

156. Bagcchi, S. WHO's global tuberculosis report 2023 / S. Bagcchi // Lancet Microbe. - 2024. - Vol. 4, № 1. - P. e20.

157. British Society of Gastroenterology guidelines on the management of functional dyspepsia / C. J. Black, P. A. Paine, A. Agrawal [et al.] // Gut. - 2022. -Vol. 71. - № 9. - P. 1697-1723.

158. Building a tuberculosis-free world: The Lancet Commission on tuberculosis / M. J. A. Reid, N. Arinaminpathy, A. Bloom [et al.] // Lancet. - 2019. -Vol. 393, № 10178. - P. 1331-1384.

159. Cáceres, G. Tuberculosis and comorbidities: treatment challenges in patients with comorbid diabetes mellitus and depression / G. Cáceres, R. Calderon, C. Ugarte-Gil // Ther. Adv. Infect. Dis. - 2022. - Vol. 9. - P. 20499361221095831.

160. Characteristic gut microbiota and metabolic changes in patients with pulmonary tuberculosis / S. Wang, L. Yang, H. Hu [et al.] // Microb. Biotechnol. -2022. - Vol. 15, № 1. - P. 262-275.

161. Characterization of gut microbiota in children with pulmonary tuberculosis / W. Li, Y. Zhu, Q. Liao [et al.] // BMC Pediatr. - 2019. - Vol. 19, № 1. - P. 445.

162. Childhood Tuberculosis in a Sub-Saharan Tertiary Facility: Epidemiology and Factors Associated with Treatment Outcome / L. Aketi, Z. Kashongwe, C. Kinsiona [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 4. - P. e0153914.

163. Clinical standards for drug-susceptible TB in children and adolescents / S. S. Chiang, S. M. Graham, H. S. Schaaf [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2023. -Vol. 27, № 8. - P. 584-598.

164. Clinico-microbiological profile and treatment outcomes in patients with isoniazid monoresistant tuberculosis in South India / M. Venkata Prasanna, R. Muthuraj, R. Vimal Raj [et al.]. - DOI 10.1101/2023.01.31.23285245. - Текст : электронный // medRxiv. - 2023. - P. 1-35. - URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.01.31.23285245v1.full.pdf+html.

165. COVID-19 effects on tuberculosis care in Sierra Leone / D. Buonsenso, F. Iodicec, J. S. Bialad, D. Golettie // Pulmonology. - 2021. - Vol. 27, № 1. - Р. 67-69.

166. Diabetes mellitus and its associated risk factors in patients with human immunodeficiency virus on anti-retroviral therapy at referral hospitals of Northwest Ethiopia / A. Gebrie, B. Tesfaye, T. Gebru [et al.] // Diabetol. Metab. Syndr. - 2020. -Vol. 12. - P. 20.

167. Division of microbiology and infection diseases (DMID) adult toxicity table - DRAFT // Microbiology and infectious diseases clinical research policies, guidance, and tools / National institute of allergy and Infectious diseases. - Bethesda, 2007. - URL: http://www.niaid.nih.gov/LabsAndResources/resources/ DMIDClinRsrch/Documes/dmidadulttox.pdf (дата обращения 12.05.2023). - Текст : электронный.

168. Donald, P. R. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of rifampicin in adults and children in relation to the dosage recommended for children / P. R. Donald, J. S. Maritz, A. H. Diacon // Tuberculosis. - 2011. - Vol. 91. - № 3. -P. 196-207.

169. Drug-associated adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis / Z. Lan, N. Ahmad, P. Baghaei [et al.] // The Lancet Respiratory Medicine. - 2020. - Vol. 8. - № 4. - P. 383-394.

170. Drug-Resistant Tuberculosis Among Children: A Systematic Review and Meta-Analysis / W. M. Song, Y. F. Li, Y. X. Liu [et al.] // Front. Public Health. - 2021. - Vol. 9. - P. 721817.

171. Drug-Resistant Tuberculosis and HIV Infection: Current Perspectives / A. Singh, R. Prasad, V. Balasubramanian, N. Gupta // HIV AIDS (Auckl). - 2020. -Vol. 12. - P. 9-31.

172. Dual latent tuberculosis screening with tuberculin skin tests and QuantiFERON-TB assays before TNF-a inhibitor initiation in children in Spain / J. Calzada-Hernández, J. Anton, J. Martín de Carpi [et al.] // Eur. J. Pediatr. - 2023. -Vol. 182, № 1. - P. 307-317.

173. El Gharbi, L. Risk factors of side effects of antituberculosis drugs / L. El Gharbi, M. A. Baccar, S. Azzabi // Tunis Med. - 2006. - Vol. 84, № 8. - P. 487491.

174. Endalamaw, A. Incidence of tuberculosis in children on antiretroviral therapy: a retrospective cohort study / A. Endalamaw, E. H. Engeda, N. Tezera // BMC Res. Notes. - 2018. - Vol. 11, № 1. - P. 745.

175. Epidemiology of pediatric tuberculosis and factors associated with unsuccessful treatment outcomes in the Centre region of Cameroon: a three-year retrospective cohort study / T. A. Vukugah, D. A. Akoku, M. M. Tchoupa, E. Lambert // Interdiscip. Perspect. Infect. Dis. - 2022. - P. 2236110.

176. Epidemiology of pediatric tuberculosis in kenya and risk factors for mortality during treatment: a national retrospective cohort study / D. O. Onyango, C. M. Yuen, E. Masini, M. W. Borgdorff // J. Pediatr. - 2018. - Vol. 201. - P. 115-121.

177. Evolution of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis: A review on the molecular determinants of resistance and implications for personalized care / N. Dookie, S. Rambaran, N. Padayatchi [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2018. -Vol. 73, № 5. - P. 1138-1151.

178. Farazi, A. Adverse reactions to antituberculosis drugs in Iranian tuberculosis patients / A. Farazi, M. Sofian, M. Jabbarias, S. Keshavarz. - Текст : электронный // Tuberculosis Research and Treatment. - 2014. - URL: doi.org/10.1155/2014/412893. (дата обращения 17.11.2024).

179. Fei, C. M. Evaluation of Adverse Reactions Induced by Anti-Tuberculosis Drugs in Hospital Pulau Pinang / C. M. Fei, H. Zainal, I. A. H. Ali. // Malays. J. Med. Sci. - 2018. - Vol. 25, № 5. - P. 103-114.

180. Finlayson, H. What's new in childhood tuberculosis / H. Finlayson, J. Lishman, M. Palmer // Curr. Opin. Pediatr. - 2023. - Vol. 35, № 2. - P. 166-175.

181. Fiseha, T. Diabetes mellitus and its associated factors among human immunodeficiency virus-infected patients on anti-retroviral therapy in Northeast Ethiopia / T. Fiseha, A. G. Belete // BMC Res. Notes. - 2019 - Vol. 12, № 1 - P. 372.

182. Frequency and management of adverse drug reactions among drug-resistant tuberculosis patients: analysis from a prospective study / A. Massud, S. A. Syed Sulaiman, N. Ahmad [et al.] // Front. Pharmacol. - 2023. - Vol. 13. - P. 883483.

183. Gadallah, M. A. Prognostic factors of treatment among patients with multidrug - resistant tuberculosis in Egypt / M. A. Gadallah, A. Mokhtar, M. Rady // Journal of the Formosan Medical Association. - 2016. - Vol. 115. - № 11. - P. 9971003.

184. Gagneux, S. Ecology and evolution of Mycobacterium tuberculosis / S. Gagneux // Nat. Rev. Microbiol. - 2018. - Vol. 16, № 4. - P. 202-213.

185. Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. - 2nd ed. - Geneva, Switzerland: WHO, 2014.

186. Gupta, A. Adverse drug reactions & drug interactions in MDR-TB patients / A. Gupta, V. Kumar, S. Natarajan, R. Singla // Indian J Tuberc. - 2020. - № 67(4s). -Р. S69-S78.

187. Gut microbiota associated with pulmonary tuberculosis and dysbiosis caused by anti-tuberculosis drugs / Y. Hu, Q. Yang, B. Liu [et al.] // J. Infect. - 2019. -Vol. 78, № 4. - P. 317-322.

188. High burden of childhood tuberculosis in migrants: a retrospective cohort study from the Thailand-Myanmar border / A. Carroll, B. Maung Maung, W. P. P. Htun [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2022. - Vol. 22, № 1. - P. 608.

189. Home-based AntiTuberculosis Treatment Adverse Reactions (HATTAR) study: a protocol for a prospective observational study / M. Yang, H. Pan, L. Lu [et al.] // BMJ Open. - 2019. - Vol. 9. - P. e027321.

190. Iacobino, A. Drug-Resistant Tuberculosis 2020 / A. Iacobino, L. Fattorini, F. Giannoni // Appl. Sci. - 2020. - Vol. 10, № 6. - P. 2153.

191. Ikeda, S. Epidemiology and clinical characteristics of childhood TB identified using active and passive case finding / S. Ikeda, A. T. Cruz, J. R. Starke // Intern. J. Tuberc. Lung Dis. - 2021. - Vol. 25, № 6. - P. 475-482.

192. Immunogenic properties of Lactobacillus plantarum producing surface-displayed Mycobacterium tuberculosis antigens / K. Kuczkowska, C. R. Kleiveland, R. Minic [et al.] // Applied and environmental microbiology. - 2017. - Vol. 83. - № 2. - P. 16.

193. Incidence and predictors of major adverse drug events among drug-resistant tuberculosis patients on second-line anti-tuberculosis treatment in Amhara regional state public hospitals; Ethiopia: a retrospective cohort study / M. W. Merid, L. D. Gezie, G. M. Kassa [et al.] // BMC infectious disease. - 2019. - Vol. 19. - P. 112.

194. Incidence and predictors of tuberculosis among HIV-positive children at Adama Referral Hospital and Medical College, Oromia, Ethiopia: a retrospective follow-up study / M. T. Beshir, A. H. Beyene, K. G. Tlaye, T. M. Demelew // Epidemiol. Health. - 2019. - Vol. 41. - P. e2019028.

195. Infant gut strain persistence is associated with maternal origin, phylogeny, and traits including surface adhesion and iron acquisition / Y. C. Lou, M. R. Olm, S. Diamond [et al.] // Cell Reports Medicine. - 2021. - Vol. 2, № 9. - P. 100393.

196. Influence of gut microbiota on progression to tuberculosis generated by high fat diet-induced obesity in C3HeB / FeJ Mice / L. Arias, G. A. Goig, P. Cardona [et al.] // Front. Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 2464.

197. Intestinal dysbiosis compromises alveolar macrophage immunity to Mycobacterium tuberculosis / N. Khan, L. Mendonca, A. Dhariwal [et al.] // Mucosal Immunol. - 2019. - Vol. 12, № 3. - P. 772-783.

198. Jaganath, D. Tuberculosis in children / D. Jaganath, J. Beaudry, N. Salazar-Austin // Infect. Dis. Clin. North. Am. - 2022. - Vol. 36, № 1. - P. 49-71.

199. Kudratovna, T. F. Adverse Reactions from Anti-Tuberculosis Drugs in Patients with Pulmonary Tuberculosis / T. F. Kudratovna // JCLM. - 2023. - Vol. 11, № 1. - P. 1298-1301.

200. Liu, Y. Microbiota and tuberculosis: a potential role of probiotics, and postbiotics / Y. Liu, J. Wang, C. Wu // Front. Nutr. - 2021. - Vol. 7, № 8. - P. 626254.

201. Longitudinal profiling reveals a persistent intestinal dysbiosis triggered by conventional anti-tuberculosis therapy / S. Namasivayam, M. Maiga, W. Yuan [et al.] // Microbiome. - 2017. - Vol. 5, №1. - P. 71.

202. Long-Term Effects of Multi-Drug-Resistant Tuberculosis Treatment on Gut Microbiota and Its Health Consequences / J. Wang, K. Xiong, S. Zhao [et al.] // Front. Microbiol. - 2020. - Vol. 11. - P. 53.

203. Malnutrition and gut microbiota in children / I. Iddrisu, A. Monteagudo-Mera, C. Poveda [et al.] // Nutrients. - 2021. - Vol. 13. - №8. - P. 2727.

204. Management of Dyspepsia and Gastroparesis in Patients with Diabetes. A Clinical Point of View in the Year 2021 / S. Bonetto, G. Gruden, G. Beccuti [et al.] // J. Clin. Med. - 2021. - Vol. 10, № 6. - P. 1313.

205. Marais, B. J. Tuberculosis in children / B. J. Marais, H. S. Schaaf // Cold Spring Harbor perspectives in medicine. - 2014. - Vol. 4, № 9. - P. a017855.

206. Millikaarjun, S. Delamanid coadministered with antiretroviral drugs or antituberculosis drugs shows no clinically relevant drug-drug interactions in healthy subjects / S. Millikaarjun, C. Wells, C. Petersen // Antimicrob. Agents Chemother. -2016. -Vol. 60, № 10. - P. 5976-5985.

207. Molecular characterization of mutations associated with resistance to second-line tuberculosis drug among multidrug-resistant tuberculosis patients from high

prevalence tuberculosis city in Morocco / A. Oudghiri, H. Karimi, F. Chetioui [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2018. -Vol. 18, № 1. - P. 98.

208. Mori, G. Microbiome-immune interactions in tuberculosis / G. Mori, M. Morrison, A. Blumenthal // PLoS Pathog. - 2021. - Vol. 17, № 4. - P. e1009377.

209. Mortality and cause of death in children with presumptive disseminated tuberculosis / M. Bonnet, A. C. Nordholm, B. Ssekyanzi [et al.] // Pediatrics. - 2023. -Vol. 151, № 4 - P. e2022057912.

210. Mother-to-infant microbial transmission from different body sites shapes the developing infant gut microbiome / P. Ferretti, E. Pasolli, A. Tett [et al.] // Cell Host Microbe. - 2018. - Vol. 24, № 1. - P. 133-145.

211. Multidrug-resistant tuberculosis in children: Are the same therapy options available worldwide? / D. Buonsenso, G. Autore, F. Cusenza [et al.] // Int. J. Infect. Dis.

- 2023. - Vol. 130, Suppl. 1. - P. S16-S19.

212. Muluneh, T. Y. Yenit / T. Y. Muluneh, M. K. Akalu // BMC Infect. Dis. -2019. - Vol. 19. - P. 286.

213. Nezenega, Z. S. Factors Influencing Patient Adherence to Tuberculosis Treatment in Ethiopia: A Literature Review / Z. S. Nezenega, L. Perimal-Lewis, A. J. Maeder // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2020. - Vol. 17. - № 15. - P. 5626.

214. Number needed to screen for tuberculosis disease among children: a systematic review / K. O. Robsky, L. H. Chaisson, F. Naufal [et al.] // Pediatrics. -2023. - Vol. 151, № 4. - P. e2022059189.

215. Nutritional deficit as a negative prognostic factor in patients with miliary tuberculosis / D. K. Kim, H. J. Kim, S. Y. Kwon [et al.] // Eur. Respir. J. - 2008. -Vol. 32, № 4. - P. 1031-1036.

216. Okada, R. The severity of peripheral blood eosinophilia indicates an eosinophilia-associated disease corresponding to its level / R. Okada, S. Nakachi, S. Inokuma // Allergology international. - 2016. - Vol. 65, № 1. - P. 112-114.

217. Oshikoya, K. A. Adverse drug reactions in children: Types, incidence and risk factors / K. A. Oshikoya // Nigerian Journal of Paediatrics. - 2006. - Vol. 33, № 2.

- P. 29-35.

218. Perceptions and Challenges among Health Care Providers about HIV-TB Co-infected Children-A Qualitative Study / S. Shrestha, M. Angolkar, A. Narasannavar [et al.] // Indian. J. Tuberc. - 2023. - Vol. 70, Suppl. 1. - P. S82-S88.

219. Piskur, Z. I. Comorbidities at the Tuberculosis among Children / Z. I. Piskur, L. I. Mykolyshyn // Wiadomosci Lekarskie (Warsaw, Poland: 1960). -2021. - Vol. 74, № 10, pt 1. - P. 2433-2438.

220. Prevalence and risk factors associated with adverse drug reactions among previously treated tuberculosis patients in China / X. Q. Han, Y. Pang, Y. Ma [et al.] // Biomedical and Environmental Sciences. - 2017. - T. 30, № 2. - C. 139-142.

221. Proof of concept in utilizing in-trans surface display system of Lactobacillus plantarum as mucosal tuberculosis vaccine via oral administration in mice / A. D. Mustafa, J. Kalyanasundram, S. Sabidi [et al.] // BMC biotechnology. - 2018. -Vol. 18, № 1. - P. 1-17.

222. Purification and characterization of anti-tubercular and anticancer protein from Staphylococcus hominis strain MANF2: In silico structural and functional insight of peptide / A. Khusro, C. Aarti, B. Mahizhaveni [et al.] // Saudi J. Biol. Sci. - 2020. -Vol. 27, № 4. - P. 1107-1116.

223. Reduced lung function and health-related quality of life after treatment for pulmonary tuberculosis in Gambian children: a cross-sectional comparative study / E. Nkereuwem, S. Agbla, A. Sallahdeen [et al.] // Thorax. - 2023. - Vol. 78, № 3. -P. 281-287.

224. Relationship between Nutritional Status and Living Conditions with the Risk of Tuberculosis in Children / F. Farsida, R. Febrianti, N. Lutfy [et al.] // KEMAS. - 2023. - Vol. 18, № 3. - P. 341-348.

225. Risk factors for the development of tuberculosis among the pediatric population: a systematic review and meta-analysis / N. Siddalingaiah, K. Chawla, S. B. Nagaraja, D. Hazra // Eur. J. Pediatr. - 2023. - Vol. 182, № 7. - P. 3007-3019.

226. Serious adverse reactions from anti-tuberculosis drugs among 599 children hospitalized for tuberculosis / Y. Li, Y. Zhu, Q. Zhong [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. -2017. - Vol. 36, № 8. - P. 720-725.

227. Stelitano, G. Multitargeting compounds: a promising strategy to overcome multi-drug resistant tuberculosis / G. Stelitano, J. C. Sammartino, L. R. Chiarelli // Molecules. - 2020. - Vol. 25, № 5. - P. 1239.

228. TB outcomes and mortality risk factors in adult migrants at the ThailandMyanmar border / A. Carroll, M. Vincenti-Delmas, B. M. Maung [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2020. - Vol. 24, № 10. - P. 1009-1015.

229. Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study / C. J. Stewart, N. J. Ajami, J. L. O'Brien [et al.] // Nature. - 2018. -Vol. 562, № 7728. - P. 583-588.

230. The gut microbiome in tuberculosis susceptibility and treatment response: guilty or not guilty? / O. A. Eribo, N. du Plessis, M. Ozturk [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2020. - Vol. 77, № 8. - P. 1497-1509.

231. The host microbiota contributes to early protection against lung colonization by Mycobacterium tuberculosis / A. Dumas, D. Corral, A. Colom [et al.] // Front Immunol. - 2018. - № 9. - P. 2656.

232. The long-term impact of early-life tuberculosis disease on child health: a prospective birth cohort study / L. Martinez, D. M. Gray, M. Botha [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2023. - Vol. 207, № 8. - P. 1080-1088.

233. The role of gut and lung microbiota in susceptibility to tuberculosis / P. Comberiati, M. Di Cicco, F. Paravati [et al.] // Int. J. Envir. Res. Publ. Health. -2021. - Vol. 18, № 22. - P. 12220.

234. Trends and challenges of multi-drug resistance in childhood tuberculosis / Z. Zhuang, L. Sun, X. Song [et al.] // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2023. - Vol. 13. -P. 1183590.

235. Tuberculosis infection among children under six in contact with smear positive cases: A study in a hyper endemic area of Iran / M. Afshari, A. Dehmardeh, A. Hoseini, M. Moosazadeh // J. Clin. Tuberc. Other Mycobact. Dis. - 2023. - Vol. 30. - P. 100347.

236. Updated considerations in the diagnosis and management of tuberculosis infection and disease: integrating the latest evidence-based strategies / D. S. Graciaa,

M. C. Schechter, K. B. Fetalvero [et al.] // Expert Rev. Anti-infect. Ther. - 2023. -Vol. 21, № 6. - P. 595-616.

237. WHO. WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis, Module 4: Treatment - Drug-Resistant Tuberculosis Treatment / WHO. - 2020. -32 p. - URL: https://www.who.int/publications/i/item/ 9789240007048 (дата обращения 04.01.2024). - Текст : электронный.

238. WHO. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 5: management of tuberculosis in children and adolescents / WHO. - Geneva: World Health Organization, 2023.

239. WHO. WHO global lists of high burden countries for TB, multidrug/rifampicin-resistant TB (MDR/RR-TB) and TB/HIV, 2021-2025 / WHO. -Geneva: WHO, 2021. - 16 p.

240. Yadav, P. Challenges & Solutions for Recent Advancements in Multi-Drugs Resistance Tuberculosis - A Review / P. Yadav // Microbiol. Insights. - 2023. -Vol. 16. - P. 1-9.

241. ZUMLA MDR/XDR-TB management of patients and contacts: Challenges facing the new decade. The 2020 clinical update by the Global Tuberculosis Network / G. B. Migliori, S. Tiberi, A. Zumla [et al.] // Int. J. Infectious Diseases. - 2020. -Vol. 92S. - P. S15-S25.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

1. Рисунок 1 - Схема проведения 1-2-го этапов исследования....... С. 43

2. Рисунок 2 - Гендерные различия при сопутствующей патологии у детей, количество человек................................... С. 45

3. Рисунок 3 - Заболеваемость и распространенность туберкулеза на 100 тыс. населения в Кемеровской области - Кузбассе в динамике с

2008 по 2023 гг. (ф. 33)..................................... С. 52

4. Рисунок 4 - Динамика заболеваемости детей и подростков туберкулезом в Кемеровской области в период 2008-2023 гг. (в расчете на 100 тыс. населения)............................... С. 53

5. Рисунок 5 - Рост доли МЛУ-туберкулеза среди бактериовыделением........................................ С. 54

6. Рисунок 6 - Случаи выявления сочетанной ТБ/ВИЧ-инфекции у детей и подростков (человек) ................................ С. 54

7. Рисунок 7 - Возрастные группы пациентов (%).................. С. 55

8. Рисунок 8 - Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов

во время лечения противотуберкулезными препаратами.......... С. 59

9. Рисунок 9 - Динамика развития ПР у детей в днях, получающих противотуберкулезную терапию.............................. С. 60

10. Рисунок 10 - Характеристика диспепсии у детей и подростков, получающих противотуберкулезную терапию................... С. 61

11. Рисунок 11 - Возникновение побочных реакций при различных режимах ХТ............................................... С. 66

12. Рисунок 12 - Характеристика структуры выделенных грибов рода Candida в кишечном биотопе пациентов........................ С. 70

13. Рисунок 13 - Структура гастроинтестинальных проявлений при проведении противотуберкулезной терапии у детей, %........... С. 77

14. Рисунок 14 - Количество лейкоцитов в общем анализе крови у пациентов исследуемых групп................................ С. 79

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

Рисунок 15 - Количество общего белка в общем анализе крови у

пациентов исследуемых групп................................

Рисунок 16 - Структура симптомов токсических побочных реакций

у больных туберкулезом детей...............................

Рисунок 17 - ЯОС-кривая для пациентов с развитием

диспепсического синдрома..................................

Рисунок 18 - Интерфейс компьютерной программы для прогнозирования развития синдрома диспепсии у детей,

получающих противотуберкулезную терапию...................

Рисунок 19 - Алгоритм ведения ребенка при назначении

противотуберкулезной терапии...............................

Рисунок 20 - Алгоритм коррекции диспепсического синдрома при

лечении туберкулеза у детей.................................

Рисунок 21 - Рентгенограмма органов грудной клетки от

21.04.2021 г...............................................

Рисунок 22 - Рентгенограмма органов грудной клетки от

19.10.2021 г...............................................

Рисунок 23 - Рентгенограмма органов грудной клетки от

27.07.2022 г...............................................

Таблица 1 - Этапы диссертационного исследования и их

характеристика............................................

Таблица 2 - Характеристика критериев групп ПР................

Таблица 3 - Наличие побочных реакций у пациентов при

различной коморбидности...................................

Таблица 4 - Состав микробиоты кишечника детей с туберкулезом. . Таблица 5 - Состав микробиоты кишечника детей с туберкулезом. . Таблица 6- Состав микробиоты кишечника детей в зависимости от

наличия или отсутствия диспепсии............................

Таблица 7 - Факторы риска развития ПР у детей, получающих противотуберкулезную терапию..............................

31. Таблица 8 - Факторы риска развития синдрома диспепсии у больных туберкулезом детей................................. С. 80

32. Таблица 9 - Факторы риска возникновения аллергических реакций

при лечении туберкулеза у детей.............................. С. 83

33. Таблица 10 - Факторы риска возникновения токсических НР при лечении туберкулеза у детей................................. С. 85