Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия эфиров малоновой кислоты, ароматических альдегидов и гетероциклических аминов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Подчезерцева Карина Владимировна

• Подчезерцева Карина Владимировна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Подчезерцева Карина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЭФИРЫ МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ

МАЛОНАТОВ И КОНДЕНСИРОВАННЫХ

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ

(Обзор литературы)

1.1 Синтез функционализированных малонатов

1.2 Синтез конденсированных гетероциклических соединений на основе эфиров малоновой кислоты и их производных

1.3 Биологическая активность соединений, содержащих фрагмент малоната

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты исследования

2.2 Материалы исследования

2.3 Методы исследования

ГЛАВА 3. СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЭФИРОВ МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ, АРОМАТИЧЕСКИХ АЛЬДЕГИДОВ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОВ

3.1 Синтез диалкил 2-[арил((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино) метил]малонатов

3.2 Синтез диалкил 2-[арил((5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино) метил]малонатов

3.3 Синтез 5-(1-арил-3-алкокси-2-алкоксикарбонил-3-оксопропил)аминотетразол-1 -идов пиперидиния

3.4 Синтез диалкил 2-[арил((пиридин-2-ил)амино)метил]малонатов

3.5 Синтез диалкил 2-[арил(пиперидин-1-ил)метил]малонатов

3.6 Синтез диалкил 2-[арил(морфолино)метил]малонатов

3.7 Синтез метил (3^*,4^*)-4-арил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилатов

3.8 Синтез этил 4-арил-2-оксотетрагидробензо[4,5]имидазо

[1,2-а]пиримидин-3 -карбоксилатов

3.9 Синтез 2-[1-арил-3-этокси-2-этоксикарбонил-3-оксопропил]аминобензо[^]имидазол-1 -идов пиперидиния

3.10 Синтез 4-арил-3-алкоксикарбонил-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-1 -идов пиперидиния

3.11 Синтез 4-арил-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2(1Я)-онов

3.12 Синтез 7-арил-6,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Я)-онов

ГЛАВА 4 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

4.1 Методики синтеза объектов исследования

4.2 Рентгеноструктурный анализ

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ

ЧАСТЬ. ОЦЕНКА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ РЯДА ПОЛУЧЕННЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

5.1 Острая токсичность

5.2 Анальгетическая активность

5.3 Противовоспалительная активность

5.4 Антиоксидантная активность

5.5 Антирадикальная активность

5.6 Антигипоксическая активность

5.7 Поведенческая активность

5.8 Противомикробная активность

ГЛАВА 6 МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДОКИНГ И ИССЛЕДОВАНИЯ

«СТРУКТУРА - АКТИВНОСТЬ» В РЯДУ БЕНЗО[4,5]ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИМИДИН-2(1Я) -ОНОВ ПО СУПЕРОКСИДДИСМУТАЗЕ

6.1 Молекулярный докинг в ряду бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2(1Я)-онов по супероксиддисмутазе

6.2 Скоринговые функции в количественных исследованиях «структура-активность» производных бензо [4,5]имидазо[ 1,2-а]пиримидин-2( 1Я)-онов с антиоксидантной активностью

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия эфиров малоновой кислоты, ароматических альдегидов и гетероциклических аминов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности.

Замещенные эфиры малоновой кислоты обладают практически значимыми фармакологическими свойствами, кроме того, некоторые из них используются в качестве исходных соединений в получении конденсированных систем гетероциклов.

Расширить круг потенциально биологически активных соединений возможно за счет поиска реагентов, позволяющих осуществить функционализацию малоната и создающих предпосылки для формирования конденсированных гетероциклических систем. В этом плане интерес представляют гетероциклические соединения.

В литературе представлен синтез гетероциклсодержащих малонатов реакциями диэтилового эфира малоновой кислоты с галоидалкил-1,3-диоксоланами [Г.З. Раскильдина и др., 2017г., (Россия)], 4-(2-хлорэтил)морфолином [Месропян Э.Г. и др., 2010г. (Армения)]; 2-(2-азидобензилиден)малоната с ароматическими альдегидами [Л.И. Кузнецова и др., 2020г. (Россия) ]; диэтилбензилмалоната с 1Я-пиразолом [I. Meskini и др., 2010г. (Королевство Марокко)]; арилиденмалоната с пиперидином, пиперазином [Mokale S.N., 2013г. (Индия)], морфолином [M. Akkurt et al., 2007г. (Турция)], 1Я-индолом [Y. Liu et al., 2010г. (Китай)], алкилирования диэтил 2-(2-пиридил)пропандиоата [Donald C. и др., 2012г., (Великобритания)], а также описано образование конденсированных гетероциклических систем взаимодействием малонового эфира с этоксиметилиденовым или бензилиденовым заместителем с (гетеро)ароматическими аминами [Ю.С. Кудякова и др., 2014 (Россия)]. Сведения об использовании многокомпонентных реакций в синтезе обозначенных классов носят единичный характер [В.Р. Ахметова и др., 2013г., 2014г., (Россия); T.K. Shreekanth et al., 2020г. (США)].

В развитии данного направления актуальным является исследование практически не представленного в литературе взаимодействия в one-pot

варианте незамещенных диметилового и диэтилового эфиров малоновой кислоты, ароматических альдегидов и гетероциклических аминов, использовав в качестве последних 2-амино-5-метил/этил-1,3,4-тиадиазол, 3-амино-1,2,4-триазол, 5-аминотетразол, пиперидин, морфолин, 2-аминопиридин, 2-аминобензимидазол, являющихся фармакофорными фрагментами лекарственных средств различных фармакотерапевтических групп, с последующим изучением биологической активности полученных соединений, выявлением связи и закономерностей между химическим строением и фармакологическим действием.

Цель работы. Целью диссертационной работы является синтез и изучение фармакологических свойств новых функционализированных малонатов, а также конденсированных гетероциклических систем, полученных взаимодействием диметилового и диэтилового эфиров малоновой кислоты, ароматических альдегидов и гетероциклических аминов, выявление связей между строением и фармакологическим действием полученных соединений.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить взаимодействие незамещенных диметилового и диэтилового эфиров малоновой кислоты, ароматических альдегидов и гетероциклических аминов, установить особенности строения продуктов реакции.

2. Провести экспериментальные исследования биологической активности представителей полученных рядов соединений и выявить качественную зависимость активности от структуры.

3. Выполнить количественные исследования «структура-активность» ряда синтезированных соединений.

4. Выявить наиболее перспективные соединения для дальнейшего углубленного изучения.

Научная новизна работы. Осуществлен синтез ранее неизвестных диалкил 2-[арил((5-метил/этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)метил]малонатов, 5-(1-арил-3-алкокси-2-алкоксикарбонил-3-оксопропил)аминотетразол-1-идов пиперидиния, диалкил 2-[арил((пиридин-2-ил)амино)метил]малонатов, диалкил 2-[арил(пиперидин-1-ил)метил]малонатов, диалкил 2-[арил(морфолино)метил]малонатов, 2-[1-арил-3-этокси-2-этоксикарбонил-3-оксопропил]аминобензо[^]имидазол-1-идов пиперидиния, метил (3^*,4^*)-4-арил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилатов, этил 4-арил-2-оксотетрагидробензо [4,5]имидазо [1,2-а]пиримидин-3-карбоксилатов, 4-арил-3-алкоксикарбонил-2-оксо-3,4-

дигидро-2Н-бензо [4,5]имидазо[ 1,2-а]пиримидин-1 -идов пиперидиния, 4-арил-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2(1Я)-онов, 7-арил-6,7-

дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-5(4Я)-онов.

1 1 ^

На основании ИК-, ЯМР Н-, ЯМР С-спектров, рентгеноструктурного анализа установлена структура полученных соединений.

Определена острая токсичность представителей полученных рядов соединений. Изучены анальгетическое, противовоспалительное, антиоксидантное, антирадикальное, антигипоксическое, противомикробное действия и поведенческая активность синтезированных соединений в сравнении с эталонными препаратами. Установлена качественная зависимость «структура-активность».

Обнаружено 19 соединений с анальгетическим действием, 3 соединения с противовоспалительной активностью, 7 соединений, проявляющих антиоксидантное действие, 4 соединения с антигипоксическим действием, активность которых превышает действие препаратов сравнения.

Впервые проведены исследования взаимодействия

бензо [4,5]имидазо[ 1,2-а]пиримидин-2( 1Н)-онов методом молекулярного докинга с молекулярной мишенью - супероксиддисмутазой, для прогнозирования антиоксидантной активности.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты исследования дополняют имеющиеся представления о синтезе, строении, связи «структура-активность» функционализированных малонатов, а также конденсированных гетероциклических систем.

Синтезировано 84 соединения, у 23 соединений определена острая токсичность, 38 соединений изучены на проявление анальгетической активности, 12 - противовоспалительной, 51 - антиоксидантной, 27 -антирадикальной, 8 - антигипоксической, 6 - поведенческой, 38 -противомикробной.

Выявлены некоторые закономерности между структурой соединений и их биологической активностью, которые могут использоваться в направленном синтезе биологически активных веществ на основе эфиров малоновой кислоты.

Выявлены перспективные вещества, для которых целесообразны дальнейшие фармакологические испытания: этил 4-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,3,4,10-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилат в качестве анальгетического средства, этил 4-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиримидин-3 -карбоксилат в качестве противовоспалительного средства, 5-[1-(4-нитрофенил)-3-этокси-2-этоксикарбонил-3-оксопропил]аминотетразол-1-ид пиперидиния в качестве антиоксидантного средства.

Составлены количественные модели «структура-активность», для поиска соединений в ряду бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2(1Я)-онов с антиоксидантной активностью, с использованием скоринговых функций.

Результаты научных исследований внедрены в учебный и научно-исследовательский процессы ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России на кафедре фармацевтической химии, ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России на кафедре химии и фармакогнозии.

Методология и методы диссертационного исследования.

В диссертационном исследовании применялись общенаучные, общелогические, теоретические методы анализа, для характеристики полученных соединений - физико-химические, спектральные методы анализа, рентгеноструктурный и элементный анализ, для оценки фармакологической активности ряда полученных соединений -биологические и статистические методы, метод молекулярного докинга.

Степень достоверности результатов проведенных исследований.

Достоверность результатов исследования обеспечивалась применением объективных и современных аналитических методик, а также использованием сертифицированных и поверенных измерительных приборов. Полученные результаты были сопоставлены с данными из литературных источников. Фармакологический скрининг проводился в соответствии с утвержденными стандартными протоколами. Результаты биологических исследований статистически обработаны.

Апробация работы. Материалы исследований доложены и обсуждены на Международном конгрессе «Разработка и регистрация лекарственных средств» в секции «Молодежная лига Разработки и регистрации лекарственных средств» (г. Москва, 2025г.), Всероссийской научно-практической конференции «Менделеевские чтения» (г. Пермь, 2024г.), Российской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Кромеровские чтения» (г. Пермь, 2023г., 2024г., 2025г.), XXXII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2025г.), Всероссийской научно-практической конференции «Фармация: опыт и перспективы развития» (г. Красноярск, 2025г.).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Результаты проведенного исследования соответствуют паспорту научной специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия, пункту 1 .

Публикации. По материалам работы опубликовано 6 статей в журналах Перечня ВАК, входящих в международные реферативные базы данных и системы цитирования, 4 статьи на конференциях различного уровня. Подано 2 заявки на патент РФ на изобретение (рег. № 2025104527 от 27.02.2025 г.; рег. № 2025106571 от 20.03.2025 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России (номер государственной регистрации И126021739172-9).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания объектов, материалов и методов исследования (глава 2), 4 глав обсуждения собственных результатов: синтез объектов исследования (глава 3), экспериментальных химической (глава 4) и биологической (глава 5) частей, математическое моделирование антиоксидантной активности (глава 6), заключения, списка литературы, включающего 144 наименования работ отечественных и зарубежных авторов, приложения. Работа изложена на 194 страницах, содержит 56 схем, 26 таблиц, 14 рисунков.

Положения выносимые на защиту:

1. Разработанные методики синтеза, особенности строения диалкил 2-[арил((5-метил/этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил/пиридин-2-

ил)амино)метил]малонатов, 5/2-(1-арил-3-алкокси-2-алкоксикарбонил-3-оксопропил)аминотетразол/бензо[^]имидазол-1 -идов пиперидиния, диалкил 2- [арил(пиперидин-1 -ил/морфолино)метил]малонатов, метил/этил 4-арил-2-оксотетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилатов и их солей с пиперидином, 4-арил-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]-/7-арил-6,7-дигидро [ 1,2,4]триазоло [1,5 -а]пиримидинонов.

2. Результаты фармакологических испытаний синтезированных соединений, установленные закономерности между биологической активностью и строением соединений.

3. Результаты количественных исследований «структура-активность» ряда полученных соединений.

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов. Личный вклад соискателя заключается в непосредственном участии в определении направления исследования, выборе объектов исследования, формулировании темы, определении цели и постановке задач исследования; анализе и систематизации литературных источников по теме диссертации; планировании и постановке химического эксперимента; выборе методов исследования; обработке и интерпретации данных инструментальных методов; проведении скрининга анальгетической, поведенческой, антигипоксической, противовоспалительной, а также острой токсичности ряда синтезированных соединений; математическом моделировании антиоксидантной активности; осуществлении оценки биологической активности; обсуждении результатов и формулировке научных выводов; подготовке публикаций, текста диссертации и автореферата; оформлении заявок на патент; апробации результатов исследования на конференциях различного уровня.

Автор выражает благодарность доценту кафедры органической химии ПГНИУ Дмитриеву М.В. за проведение рентгеноструктурных исследований; сотрудникам ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России: профессору кафедры фармацевтической химии, д.фарм.н., доценту Андрюкову К.В. за помощь в исследовании по математическому моделированию антиоксидантной активности, заведующему кафедрой фармакологии, д.биол.н., доценту Зыковой С.С., заведующему кафедрой микробиологии, д.фарм.н., доценту Новиковой В.В., заведующему кафедрой физиологии, д.мед.н., доценту Рудаковой И.П., доценту кафедры фармакологии, к.фарм.н. Бузмаковой Н.А. за помощь при выполнении биологических исследований.

ГЛАВА 1. ЭФИРЫ МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ МАЛОНАТОВ И КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ

(Обзор литературы)

В настоящем обзоре рассмотрены данные научной отечественной и зарубежной литературы по использованию эфиров малоновой кислоты и их производных в синтезе функционализированных малонатов и конденсированных гетероциклических систем. Приведены известные методики синтеза обозначенных классов, результаты по исследованию их фармакологических свойств. Даны примеры лекарственных средств [1-7], в синтезе которых участвует эфир малоновой кислоты.

В работе [8] описаны диметил {2-[(арилметилиден)амино]-2Я-индазол-3-ил}малонаты (1) - продукты реакции 2-(2-азидобензилиден)малоната, полученного взаимодействием 2-азидобензальдегида с диметилмалонатом, с ароматическими альдегидами в среде дихлорэтана в присутствии трифенилфосфина на полимерной основе (схема 1.1), которая протекает в течение 5-8 часов при 90°С.

1.1 Синтез функционализированных малонатов

Схема 1.1

о о

РЬ3Р, (СН2С1)2,

о о

1

Аг = 3-ВгС6Н4, 4-СН3С6Н4, 4-СН3ОС6Н4, 4-РС6Н4, 4-02КС6Н4

Предложен простой и эффективный способ получения диэтил 2-замещенных-2-(пиридин-2-ил)малонатов (2) реакцией диэтил 2-(пиридин-2-ил)малоната, полученного реакцией Квонга, с алкилбромидами в ДМФА в присутствии K2CO3 при комнатной температуре (схема 1.2) [9].

Схема 1.2

о _ о

О'

1Шг, К2СОз П я П

ДМФА, 25°С ^с/^4'

N

R = CH2-CH=CH-Ph, CH2C6H44-OCH3, CH2-CH=CH2,

Взаимодействием двух молекул диэтилфенилмалоната с 1,4-ди(бромметил)-2,5-диметилбензолом в присутствии этилата натрия в течение 5 часов с последующим добавлением смеси холодной воды и диэтилового эфира в соотношении 2:1, разделением фаз и удалением органического растворителя под вакуумом получен 1,3-диэтил 2-({4-[3-этокси-2-(этоксикарбонил)-3-оксо-2-фенилпропил]-2,5-диметилфенил}метил)-2-фенилпропандиоат (3) с выходом 63% (схема 1.3) [10].

Схема 1.3

Диэтил 2-этоксиметилиденмалонат (4), успешно используемый в синтезе гетероциклических соединений, получают реакцией диэтилового эфира малоновой кислоты с триэтилортоформиатом с добавлением уксусного ангидрида и катализатора (схема 1.4) [11-17].

Схема 1.4

(ЕЮ)3СН, 0 0

О о Ас20, Ка1 ^ X X

ЕЮ 4

кт = гпС12, гп(сн3соо)2, н3ро4, н28<э4

В результате взаимодействия диэтил 2-этоксиметилиденмалоната с Д#-дизамещенными гидразидами синтезированы моноконденсированные продукты (5) (Схема 1.5) [18].

Схема 1.5

о о

о о

СН3 -^СГ - ЧГ

° V чг - + ч

. я н**

ЕЮ к-сн3

I

я

я - сн3, С6Н5

В реакции диметилмалоната с ароматическими альдегидами в среде уксусная кислота-бензол в присутствии пиперидина при нагревании в течение 12 часов зафиксировано образование арилиденмалонатов (6) с выходом 65-89% (схема 1.6) [19].

о о

о о

о

<У

я—с

\ н

СН3СООН-С6Н6, пиперидин

О

О

ВТ

Я = С6Н5, 2-02КС6Н4, 2-РС6Н4, 2-С1С6Н4, 2-Н3СОС6Н4, 4-02КС6Н4, 4-РС6Н4, 4-С1С6Н4, 4-Н3СОС6Н4, 4-(СН3)2МС6Н4, 2,4-Р2С6Н3, 3-02Ж:6Н4, 3-РС6Н4, 3-Н3СОС6Н4

Диэтил 2-(1-алкоксиметилиден)малонаты (7) получены замещением атома хлора в 2-хлорметилиденмалонате под действием спирта в присутствии пиридина при комнатной температуре в течение 15 минут (схема 1.7) [20].

Схема 1.7

КОН, пиридин

Я — СН3, С2Н5, СН2С6Н5, г'-С3Н8, мо-СдН^

Синтез соединений аналогичной структуры возможен без растворителя при микроволновом облучении реагентов схемы 1.7 в течение 2 минут в присутствии триэтиламина [21].

Диметил 2-(2-нитробензил)малонат (8) с выходом 62% получен реакцией диметилмалоната с 2-нитробензилхлоридом в ДМФА в присутствии натрия гидрида при комнатной температуре в течение 2 часов (схема 1.8) [19].

п

о о

о о

+

КаН, ДМФА, 2ч

О"

8

Описана конденсация диэтилмалоната с галоидметил-гем-дихлорциклопропанами в условиях межфазного катализа, в результате которой получен диэтил[(2,2-дихлорциклопропил)метил]малонат (9), диэтил[(2,2-дихлор-1-метилциклопропил)метил]малонат (10) (схема 1.9) [22].

В работе [23] предложен метод синтеза диэтил [(2,2-дихлорцикло/1-метилциклопропил)метил]малонатов - нагревание в хлороформе диэтил 2-аллилмалоната (11) или диэтил 2-(2-метилпроп-2-ен-1-ил)малоната (12) 1 час с последующим добавлением раствора натрия гидроксида и интенсивным перемешиванием в течение 7 часов при 50 °С (схема 1.10).

Схема 1.9

тв. к2со3,

катамин АБ, 40°С,10ч

9, 10 С1

X = С1, Вг; Я = Н (9), СН3 (10)

о о

о

я

о'

КаОН/СНС13, ТЕВАС

11, 12

Я = Н (11), СН3 (12). ТЕВАС - триэтилбензиламмония хлорид

Алкилирование малонового эфира 2-бромэтил-1,3-диоксоланом в условиях межфазного катализа при перемешивании в ацетонитриле приводит к диэтил [2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]малонату (13) с выходом 70% (схема 1.11) [24].

Схема 1.11

О о

тв. К2СОз, катамин АБ, ^О ацетонитрил, 50°С, 6ч

о-

О О

О

+

Вг

(У

о о

13

В рекции диэтилмалоната с (7)-4-[((4-[хлорбут-2-ен-1-ил)окси)метил]-2,2-диметил-1,3-диоксоланом при облучении в микроволновой печи в течение 1 часа образуется диэтил (27)-4-[(2,2-диметил-1,3-диоксалан-4-ил)метокси]бут-2-ен-1-ил)малонат (14) (схема 1.12) [24].

Схема 1.12

Диэтил (2-морфолиноэтил)малонат (15) с выходом 56 % получен добавлением к раствору алкоголята натрия по каплям малонового эфира и 4-(2-хлорэтил)морфолина, выдерживанием смеси при комнатной температуре 18 часов с последующим нагреванием при 60-65°С в течение 7 часов (схема 1.13) [25]. Увеличение температуры до 75-80 °С сокращает время реакции до 4 часов [26].

Схема 1.13

О о

-С1

+ ^^^ С2Н5ОН, С2Н5(Ша

О

15

Взаимодействие этоксиметилиденмалонового эфира с 3,5,5-триметилциклогекс-2-ен-1-оном в присутствии гидрида натрия в этаноле приводит к диэтиловому эфиру 2-[2-(5,5-диметил-3-оксоциклогексенил)винил]малоновой кислоты с выходом 20% (16) (Схема 1.14) [27].

Схема 1.14

О о

о

о'

о'

+

о о

Осуществлен синтез диэтил 2-[3-(нафталин-2-ил)-1-(арил)-3-оксопропил]пропандиоатов (17) реакцией (Е)-3-(арил)-1-(нафталин-2-ил)проп-2-ен-1-она с малоновым эфиром при кипячении в метаноле при 700С в течение 8 часов (схема 1.15) [28].

Схема 1.15

ЕЮ

ЕЮ

=о

=о

+

70°С, 8ч, МеОН, КОН

17

Я = 4-С1С6Н4, 3-02КС6Н4, 4-РС6Н4, 3-СН3С6Н4, 3-ВГС6Н4, 4-Н3СОС6Н4, 2-С1С6Н4, 4-02КС6Н4, 2-РС6Н4, 4-СН3С6Н4, 2,6-(С1)2С6Н3

Присоединение спиртов по двойной связи, приводящее к получению ациталей (18), возможно при действии алкоголятов натрия на 2-алкоксиметилиденмалонаты (Схема 1.16) [29].

Схема 1.16

о о ко

ЯСЖа, ЯОН

18

И. — СН3, С2Н5, СН2С6Н5, г'-С3Н8, шз-С^Нц

В работе [30] отмечено, что ацетилениды лития легко вступают в реакцию присоединения с этоксиметилиденмалоновым эфиром по активированной связи С=С с образованием соединений структуры (19) (Схема 1.17).

Схема 1.17

+ и. _ и я = С4Н9, С6Н5

Диэтил 2-[фенил(пиразол-1-ил)метил]пропандиоат (20) с выходом 74% получен путем непрерывного перемешивания водного раствора диэтилбензилпропандиоата с 1Я-пиразолом в присутствии уксусной кислоты, с последующим экстрагированием диэтиловым эфиром (схема 1.18)

[31].

Схема 1.18

н

N

+

мО

сн3соон

Описан пример введения производного глицина - трет-бутил 2-((дифенилметилиден)амино)ацетата в структуру 4-

нитробензилиденмалоната, в результате реакции образуется 3-(трет-бутил)-1,1 -диэтил-3-((дифенилметилиден)амино)-2-(4-нитрофенил)пропан-1,1,3-трикарбоксилат (21) в виде смеси двух диастереомеров (схема 1.19) [32].

Схема 1.19

Дмсо, ( РьЧРЬ

трет-бутоксид калия, Р N

+ Те

I РЪ

РЬ ^ 4 // \

Изучено взаимодействие пиперидина, морфолина и 4-метилпиперазина с арилиденмалонатами. Показано, что при перемешивании реагентов в уксусной кислоте образуются соединения структуры (22) [33].

О о

н

X

о о

сн3соон

22

Я!= Н, С1; Х=1Ч, О, СН; Я2= Н, СН3

Диэтил 2-[(морфолин-4-ил)(фенил)метил]малонат (23) с выходом 61% получен реакцией диэтилового эфира 2-бензилиденмалоновой кислоты с морфолином в этаноле при комнатной температуре (схема 1.21) [34].

Схема 1.21

Н

.14.

+

С2Н5ОН, тХ.

23

Авторами работы [35] подобраны условия энантиоселективного синтеза этил 2-этоксикарбонил-3-[3-(5-^7-индолил)]-3-арилпропаноатов (24) (схема 1.22) - выдерживание смеси хирального лиганда и Sc(OTf)з с индолом в трет-бутаноле при 35°С в течение 1 часа в атмосфере азота, далее с удалением последнего под вакуумом, охлаждением до -20°С и добавлением арилиденмалоната. Окончание реакции зафиксировано через 84 часа.

Схема 1.22

+

Я= 3-ВгС6Н4, 3-С1С6Н4, 3-02Ж:6Н4, 3-СН3С6Н4; 5-Вг, 5-СН3О

Авторы работы [36] осуществили трехкомпонентную реакцию диэтилпропандиоата с 5-хлор-3-метил-1-фенил-1Я-пиразол-4-

карбальдегидом и арилазидом при нагревании до 250 °С в течение 5 минут в герметичной вакуумной стеклянной пробирке без растворителя, в результате которой выделены диэтил (ДО)-2-[(арил)(5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Я-пиразол-4-ил)метил]пропандиоаты (25) с выходом 35-40% (схема 1.23).

Схема 1.23 о

ЧУ

25

Х= Вг, С1

Описан синтез диалкил 2-[1-(и-нитрофенил)-2-(алкиламино)-2-оксоэтил]малонатов (26) взаимодействием продукта конденсации кислоты Мельдрума с 4-нитробензальдегидом, алкилизоцианидов и спиртов [37]. Показано, что конечные продукты образуются с выходом 92-96% при комнатной температуре в смеси спирт-дихлорметан (1:2) в течение 5 часов (схема 1.24).

Схема 1.24

+ ^-N=0 + Я2-ОН

Я1 = (СН3)3С, С6Н Я2 = СН3,С2Н5, (СН3)3С

Авторы работы [38] описали синтез диалкил-2-(1-(алкиламино)-1,3-диоксо-3-фенилпропан-2-ил)малонатов (27) с использованием псевдопятикомпонентной конденсации изоцианида, кислоты Мельдрума, фенилглиоксаля и 2х молекул спирта в СН2С12. Методика заключалась в добавлении реагентов по каплям при 0°С в течение 10 мин, с последующим выдерживанием реакционной смеси при комнатной температуре 24 часа (схема 1.25).

Схема 1.25 о о

н^о V + ^о-^Ч^оя2

До+ <АА> + --

о о

27

Я1= С6НП, (СН3)зСН2С(СНз)2

Я2=СН3, С3Н7, С4Н9, С5НП, С6Н13, С8Н17, (СН3)2СН, (СН3)2С3Н5, С6НП, С4Н8МО

В работе [39] отражено получение диэтил 6,6-дихлорбицикло[3.1.0]гексан-3,3-дикарбоксилата (28) с выходом 53% путем С-алкилирования малонового эфира цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном в сухом ацетонитриле в присутствии К2С03 и межфазного катализатора (схема 1.26).

Схема 1.26

О о

С1 С1 28

Микроволновое воздействие в течение 2 часов на смесь диэтилмалоната с цис-3,4-дихлорбут-1-еном приводит к диэтил 2-винилциклопропан-1,1-дикарбоксилату (29) (схема 1.27) [40].

Схема 1.27

о о

о о

>

29

Аналогичный продукт получен в реакции малонового эфира с 1,4-дихлор-2-бутеном в этаноле в присутствии этилата натрия в течение 3 часов

[41].

Диметил 1,3-дитиан-5,5-дикарбоксилат (30) выделен в реакции диметилмалоната, формальдегида и сероводорода, взятых в мольном соотношении 1:3:2, в присутствии кислот Льюиса в смеси хлороформ-этанол (1:1) при перемешивании реагентов 8 часов. Замена сероводорода на этан-1,2-дитиол и использование соотношения компонентов реакции 1:2:1 в аналогичных условиях приводит к образованию диметил 1,4-дитиепан-6,6-дикарбоксилату (31) (схема 1.28) [42, 43].

Схема 1.28

О О

О о

М = РеС13, СоС12, №С12.

1.2 Синтез конденсированных гетероциклических соединений на основе эфиров малоновой кислоты и их производных

Этил-2-оксо-2Я-хромен-3-карбоксилат (32) получен циклизацией салицилового альдегида с диэтилмалонатом при микроволновом облучении в течение 5 минут в присутствии каталитических количеств пиперидина (схема 1.29) [44].

пиперидин, микроволновое облучение, 5 мин

Схема 1.29

и

Описан потенциально биологически активный индолкумарин (33), полученный на основе салицилового альдегида, индола и диэтилмалоната (схема 1.30) [45].

Схема 1.30

пиперидин, '

микроволновое облучение, 7мин

О О

Перемешивание при нагревании анилина или замещенного анилина с диэтилэтоксиметилиденмалонатом в толуоле в течение 12 часов приводит к образованию сложных эфиров хинолона (34) (Схема 1.31) [46].

О О х

X = Н, 4-С1, 4-ОСН3, 4-СН2С6Н5, 3-ОСН3 34

3,4-Дизамещенный фениламин реагирует с

диэтилэтоксиметилиденмалонатом при 35-40 °С в течение 4 часов в этаноле с образованием этил 6,7-дизамещенных-4-гидроксихинолин-3-карбоксилатов (35) (Схема 1.32) [47].

Схема 1.32

о о

гт

35

X = СН3, С2Н5, С3Н7, С4Н9, (СН2)9СН3, СН(СН3)2, СН2С6Н5; У = С2Н5, (СН2)9СН3

Взаимодействие #-этил-5-аминопиразола с

диэтилэтоксиметилиденмалонатом при 150°С в течение 16 часов приводит к пиразолопиридинам (36) (Схема 1.33) [48].

Схема 1.33

N

N

36

Проведение данной реакции при 160°С в течение 5 часов в присутствии SOQ2 заканчивается образованием соединений структуры (37) (Схема 1.34) [49].

О О

"о" Г

о

Н2К

я1

д2 к-

Я1 - СН3, С2Н5; Я2 - Н, СН3, С2Н5

Кипячение реагентов по схеме 1.35 в уксусной кислоте при 120°С в течение 2 часов приводит к этил 7-оксо-2-Я-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилатам (38) [50].

Схема 1.35

о о

сг ^ ^о^

о

н

д к-

я - сн3, С2Н5, С6Н5

38

Аналогичная гетероциклическая конденсированная система образуется при участии в данной реакции 3-амино-5-гидроксипиразола в ледяной уксусной кислоте в течение 2-3 суток [51].

Авторы работы [52, 53] сообщают о конденсации диметилового эфира малоновой кислоты с 2-амино-5,6-диметиламинобензимидазолом при кипячении в этаноле в течение 9 часов с образованием 3-метокси-7,8-диметилбензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-1(4Я)-она (39) с выходом 75% (схема 1.36)

Схема 1.36

о о

10-Замещенные 2-гидроксипиримидо [1,2-а]бензимидазол-4( 10Я)-оны (40) получены в ходе реакции 1-замещенных 2-аминобензимидазолов с диэтилмалонатом в среде этилата натрия в течение 3 часов при температуре 1500С, после подкисления (схема 1.37) [54].

Схема 1.37

40

Я = С2Н5, С3Н7, г-С3Н7, СН2С6Н5, СН2-8-СН3, СН2С5Н4К, С2Н4К(СН3)2, С2Н2К(С2Н5)2

Ароматическая конденсированная система - 2-гидрокси-3-карбэтоксибензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидина (41) образуется в реакции этоксиметилиденмалонового эфира с 2-аминобензимидазолом в течение 4 часов. Схожим образом протекает реакция с участием 3-аминотриазола. Однако, в этом случае авторы отметили образование кетонной формы (42) (Схема 1.38) [55].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Подчезерцева Карина Владимировна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Левина, Р.Я. Успехи химии барбитуровых кислот / Р.Я. Левина, Ф.К. Величко // Успехи химии. - 1960. - Т. 29. - № 8. - С. 929-971.

2. Buck, J.S. Some N-aryl barbituric acids. III // Journal of the American Chemical Society. - 1937. - Vol. 59. - № 7. - P. 1249.

3. Dox, A. 5,5-Diarylbarbituric acids / A. Dox , W. Thomas // Journal of the American Chemical Society. - 1923. - Vol. 45. - № 7. - P. 1811.

4. Алифатические соединения (Учебное пособие по органической химии, часть 1) / Е.А. Филатова, О.В. Дябло, А.Ф. Пожарский, А.В. Гулевская. М: Южный федеральный университет, 2017.

5. Природные урацилы: методы синтеза и химические свойства (обзор) / С.И. Завьялов, Г.И. Ежова, Н.Е. Кравченко, Л. Б. Куликова, О.В. Дорофеева, Е.Е. Румянцева, А.Г. Завозин // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37. - № 7. - С. 3-6.

6. Джоуль Дж., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений. — М.: Мир, 1975. - С. 90-92.

7. Parthiban, A. 1,4-Dihydropyridine: synthetic advances, medicinal and insecticidal properties / A. Parthiban, M. Parameshwar // RSC Advances. -2022. - Vol. 12. - № 45. - P. 29253-29290.

8. A simple synthesis of 2-{2-[(arylmethylidene)amino]indazol-3-yl}malonate esters / L.I. Kuznetsova, A.O. Chagarovskiy, I.I. Levina, V.B. Rybakov, O.A. Ivanova, I.V. Trushkov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. -2020. - Vol. 56. - № 5. - P. 555-561.

9. Donald, C. An efficient synthesis of 2-alkylpyridines using an alkylation/double decarboxylation strategy / C. Donald, S. Boyd // Tetrahedron Letters. - 2012. - Vol. 53. - № 30. - P. 3853-3856.

10. Synthesis, structural and theoretical investigations on 3-diethyl 2-({4-[3-ethoxy-2-(ethoxycarbonyl)-3-oxo-2-phenylpropyl]-2,5-dimethylphenyl} methyl)-2-phenylpropanedioate / K.M. Sateesha, Mahesha, M. Pasha, M.B. Patil, V. Vetrivelan, A. Saral, S. Muthu, S. Javed, N.K. Lokanath, M.K.

Amshumali // Journal of the Indian Chemical Society. - 2023. - Vol. 100. -№ 2. - P. 100869.

11. Application of the MNDO method in planning the synthesis of A -1, 2, 3-triazoles / I. Juranic, S. Husinec, V. Savic, A.E.A. Porter // Collection of Czechoslovak Chemical Communications. - 1991. - Vol. 56. - № 2. - P. 411-417.

12. Patent US 5041619 (1991); Chem. Abstr., 114, 206582 (1991).

13. Patent EP 0413918 (1991); Chem. Abstr., 114, 206582 (1991).

14. Ethyl 5-oxo-2, 5-dihydro-4-isoxazolecarboxylate hydroxylamine salt / A.R. Kennedy, A.I. Khalaf, C.J. Suckling, R.D. Waigh // Acta Crystallographica Section E. - 2003. - Vol. E59. - P. o1410-o1412.

15. Structure-activity relationship of quinoline derivatives as potent and selective a2c-adrenoceptor antagonists / I.P.J. Hoglund, S. Silver, M.T. Engstrom, H. Salo, A. Tauber, H.-K. Kyyronen, P. Saarenketo, A.-M. Hoffren, K. Kokko, K. Pohjanoksa, J. Sallinen, J.-M. Savola, S.Wurster, O. A. Kallatsa // Journal of Medicinal Chemistry. - 2006. - Vol. 49. - № 21. -P. 6351-6363.

16. Patent FR 2589466 (1988); Chem. Abstr., 108, 166985 (1988).

17. An efficient solvent- and catalyst-free synthesis of bicyclic pyridines with high molecular diversity via cascade reaction / H.-M. Fu, H.-B. Wang, L.-J. Yang, W.-R. Yang, Ch. Huang // Heterocycles. - 2018. - Vol. 96. - № 2. -P. 311-323.

18. Thermolyse de #,#-dimethyl hydrazinopropenoates. Preparation d'ylures d'oxopyrazolinium et de pyrazolinones-5 / X. Coqueret, F. Bourelle-Wargnier, J. Chuche // Tetrahedron. - 1986. - Vol. 42. - № 8. - P. 22632273.

19. Selection, synthesis, and anti-inflammatory evaluation of the arylidene malonate derivatives as TLR4 signaling inhibitors / S. Zhang, K. Cheng, X. Wang, H. Yin // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 20. - P. 6073-6079.

20.Synthesis and lipase-catalyzed asymmetric acetylation of 3-hydroxy-2-hydroxymethylpropanal acetals / G. Egri, E. Fogassy, L. Nov а^ L. Poppe // Tetrahedron: Asymmetry. - 1997. - Vol. 8. - № 4. - P. 547-557. 21.Solvent-Free Microwave Michael Addition Between EMME and Various Nucleophiles / A. Loupy, S.J. Song, S.J. Cho, D.K. Park, T.W. Kwon // Synthetic ^mmm^^. - 2005. - Vol. 35. - № 1. - P. 79-87.

22. Конденсация галоидметил-ге.м-дихлорциклопропанов с этилмалонатом / М.О. Старков, А.Н. Казакова, Н.Н. Михайлова, Ю.А. Карнаухов, С.С. Злотский, Г.О. Торосян // Башкирский химический журнал. - 2012. - Т. 19. - № 3. - С. 89-91.

23. Synthesis of ge^-dichlorocyclopropylmethylmalonates / Yu. G. Borisova,

G.Z. Raskildina, A.N. Kazakova, S.S. Zlotsky // Russian Journal of General Chemistry. - 2015. - Vol. 85. - № 1. - P. 200-202.

24. Алкилирование СН-кислот галоидалкил-1,3-диоксоланами / Г.З. Раскильдина, Ю.Г. Борисова, Л.В. Спирихин, С.С. Злотский // Журнал общей химии. - 2017. - Т. 87, вып. 5. - С. 872-875.

25. Syntheses on the basis of diethyl (2-morpholinoethyl)malonate / E.G. Mesropyan, A.S. Galstyan, A.A. Avetisyan, G.B. Ambartsumyan // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2010. - Vol. 46. - № 7. - P. 968-970.

26. Синтезы на базе диэтилового эфира 2-аллил-2-(2-морфолиноэтил) малоновой кислоты / Э. Г. Месропян, А. А. Аветисян, А.С. Галстян,

H.С. Закарян // Ученые записки Ереванского государственного университета. - 2009. - № 1. - С. 34-38.

27. Carboannulation reactions of cyclohexenone derivatives: synthesis of functionalized a-tetralones / M. Tabouazat, A.E. Louzi, M. Ahmar, B. Cazes // Synlett. - 2009. -№ 09. - P. 1405-1408.

28. Synthesis, biological activity and action mechanism study of novel chalcone derivatives containing malonate / T. Guo, R. Xia, T. Liu, F. Peng, X. Tang, Q. Zhou, H. Luo, W. Xue // Chemistry & Biodiversity. - 2020. - Vol. 17. -№ 4. - P. e2000025.

29. Patent W02005007608 (2005); Chem. Abstr., 142, 176442 (2005).

30. Clemo, N. G. Synthesis of 4-ylidenebutenolides. A practical route to 2-en-4-ynoic acid intermediates based on conjugate addition of alkynyl-lithium reagents / N.G. Clemo, G. Pattenden // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. - 1986. - P. 2133-2136.

31. Diethyl 2-[phenyl(pyrazol-1-yl)methyl]propanedioate / I. Meskini, M. Daoudi, J.-C. Daran, H. Zouihri, T. Ben Hadda // Acta Crystallographica Selection E. - 2010. - Vol. E66. - № 5. - P. o1014.

32. Timofeeva, D.S. Nucleophilic reactivities of Schiff base derivatives of amino acids / D.S. Timofeeva, A.R. Ofial, H. Mayr // Tetrahedron. - 2019. -Vol. 75. - № 4. - P. 459-463.

33. Mokale, S.N. Synthesis and biological investigation of novel 1,3-di (substituted azol)-2-(substituted hetrocycles(substituted aryl)methylene) propane-1, 3-dione derivatives as antifungal agents / S.N. Mokale // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. - 2013. - Vol. 5. - № 12. - P. 1009-1016.

34. Diethyl 2-[(morpholin-4-yl)(phenyl) methyl] malonate / M. Akkurt, S.O. Yildirim, O.T. Benjelloun, N.B. Larbi, T.B. Hadda, O. Buyukgungor // Acta Crystallographica Selection E. - 2007. - Vol. E63. - № 4. - P. o1656-o1657.

35. ^^-Dioxide-scandium (III) complex catalyzed highly enantioselective Friedel-Crafts alkylation of indole to alkylidene malonates / Y. Liu, X. Zhou, D. Shang, X. Liu, X. Feng // Tetrahedron. - 2010. - Vol. 66. - № 7. -P. 1447-1457.

36. Order versus disorder in two isomorphous pyrazolone-substituted diethyl propanedioates prepared using a three-component one-pot rection under solvent-free conditions / T.K. Shreekanth, H.S. Yathirajan, B. Kalluraya, S. Foro, C. Glidewell // Acta Crystallographica Selection E. - 2020. - E76. - P. 1605-1610.

37. New and efficient synthesis of dialkyl 2-[1-p-nitrophenyl-2-(alkylamino)-2-oxoethyl]malonates / A. Shaabani, I. Yavari, M.B. Teimouri, A. Bazgir, H. R. Bijanzadeh // Tetrahedron. - 2001. - Vol. 57. - P. 1375-1378.

38. Googol, F. Synthesis of a new series of multifunctional dialkyl 2-(1-(alkylamino)-1,3-dioxo-3-phenylpropan-2-yl)malonates as low molecular weight supramolecular organogelators using five-component reaction / F. Googol, A. Rahmati // Tetrahedron. - 2018. - Vol. 74. - P. 240-252.

39. Новые пути получения производных ге.м-циклопентендикарбоновых кислот / Г.З. Раскильдина, Ю.Г. Борисова, В.М. Яныбин, Р.М. Султанова, Л.В. Спирихин, С.С. Злотский // Доклады академии наук. -2016. - Т. 466. - №2. - С. 174-176.

40. Конденсация СН-кислот с цис-1,4-дихлорбут-2-еном / Г.З. Раскильдина, Ю.Г. Борисова, Е.А. Яковенко, Л.В. Спирихин, С.С. Злотский // Журнал общей химии. - 2017. - Т. 87, №1. - С. 157-159.

41. Synthesis and characterization of potential impurities of Vigabatrin-An anti epileptic drug / K. Karumanchi, S.K. Natarajan, S. Gadde, R. Chavakula, R. B. Korupolu, K. B. Bonige // Synthetic Communications. - 2019. - Vol. 49. - № 3. - P. 359-366.

42. Heterocyclization of dimethyl malonate with SH acids and formaldehyde in the presence of catalysts / V.R. Akhmetova, N.S. Akhmadiev, V.M. Yanybin, N.F. Galimzyanova // Russian Journal of Organic Chemistry. -2013. - Vol. 49. - № 7. - P. 1072-1077.

43. Multicomponent synthesis and biological activity of (sulfanylalkyl)-substituted azaheterocycles / V.R. Akhmetova, N.S. Akhmadiev, E.S. Meshcheryakova, L.M. Khalilov, A.G. Ibragimov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2014. - Vol. 50. - № 5. - P. 742-751.

44. Conventional and microwave assisted synthesis of pyrazolone Mannich bases possessing anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenic effect and antimicrobial properties / K.K. Sivakumar, A. Rajasekaran, P. Senthilkumar,

P.P. Wattamwar // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2014. -Vol. 24. - № 13. - P. 2940-2944.

45. Recent advances and perspectives in the synthesis of bioactive coumarins / E.C. Gaudino, S. Tagliapietra, K. Martina, G. Palmisano, G. Gravotto // RSC ADVANCES. - 2024. - Vol. 6. - № 52. - P. 46394-46405.

46. Quinolone carboxylic acids as a novel monoketo acid class of human immunodeficiency virus type 1 integrase inhibitors / M. Sato, H. Kawakami, T. Motomura, H. Aramaki, T. Matsuda, M. Yamashita, Y. Ito, Y. Matsuzaki, K. Yamataka, S. Ikeda, H. Shinkai // Journal of Medicinal Chemistry. -2009. - Vol. 52. - № 15. - P. 4869-4882.

47. Subashini, M. Efficient and practical synthesis of dissymmetrical ethers of 4-nitrocatechol / M. Subashini, K.K. Balasubramanian, S. Bhagavathy // Synthetic Communications: An international journal for rapid communication of synthetic organic chemistry. - 2008. - Vol. 38. - № 18. -P. 3088-3106.

48. Pyrazolopyridines as a novel structural class of potent and selective PDE4 inhibitors / J.N. Hamblin, T.D.R. Angell, S.P. Ballantine, C.M. Cook, A.W. J. Cooper, J. Dawson, C.J. Delves, P.S. Jones, M. Lindvall, F. S. Lucas, C.J. Mitchell, M.Y. Neu, L.E. Ranshaw, Y.E. Solanke, D.O. Somers, J.O. Wiseman // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2008. - Vol. 18. -№ 14. - P. 4237-4241.

49. The identification a novel, selective, non-steroidal, functional glucocorticoid receptor antagonist / J. Rimland, A. Dunne, S.S. Hunjan, R. Sasse, I. Uings, D. Montanari, M. Caivano, P. Shah, D. Standing, D. Gray, D. Brown, W. Cairns, R. Trump, P.W. Smith, N. Bertheleme, P. D'Alessandro, S. Gul, M. Vimal, D.N. Smith, S.P. Watson // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2010. - Vol. 20. - № 7. - P. 2340-2343.

50. Discovery of 7-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamides as potent and selective CB2 cannabinoid receptor inverse agonists / M.A. Tabrizi, P.G. Baraldi, G. Saponaro, A. R. Moorman, R. Romagnoli, D. Preti, S. Baraldi,

E. Ruggiero, C. Tintori, T. Tuccinardi, F. Vincenzi, P. A. Borea, K. Varani // Journal of Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 56. - № 11. - P. 4482-4496.

51. Goryaeva, M.V. Peculiarities of cyclization of ethyl 2-ethoxymethylene-3-oxo-3-(polyfluoroalkyl) propionates with 3-amino-5-hydroxypyrazole / M.V. Goryaeva, Y.V. Burgart, V.I. Saloutin // Journal of Fluorine Chemistry. - 2013. - Vol. 147. - P. 15-21.

52. Reactivity of P-Cetoesters Compounds, Synthesis of Nitrogenated Heterocycles (Derivatives of Tetrahydroacridin-9-ones and Pyrimidinone) and Biological Properties of Pyrimidinone Derivatives / Y. Kouadri, M.R. Ouahrani, B.E. Missaoui, F. Chebrouk, N. Gherraf // Asian Journal of Chemistry. - 2015. - Vol. 27. - № 10. - P. 3675-3680.

53. Пиримидо[1,2-а]бензимидазолы: синтез и перспективы их фармакологического использования / В.В. Федотов, В.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, Е.М. Мухин, Е.Б. Горбунов, О.Н. Чупахин // Химия гетероциклических соединений. - 2021. - Т. 57. - № 4. - С. 383-409.

54. Synthesis, in vitro antiplatelet activity and molecular modelling studies of 10-substituted 2-(1 -piperazinyl)pyrimido [ 1,2-a]benzimidazol-4(10H)-ones / M. Di Braccio, G. Grossi, M.G. Signorello, G. Leoncini, E. Cichero, P. Fossa, S. Alfei, G. Damonte // European Journal of Medicinal Chemistry. -2013. - Vol. 62. - P. 564-578.

55. Аминоазолы в реакции гетероциклизации / Ю.А. Ковыгин, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, Д.В. Крыльский // Химия и химическая технология. - 2005. - Т. 48. - № 1. - С. 59-60.

56. Baharfar, R. A clean and efficient cyclocondensation to pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives in aqueous media / R. Baharfar, R. Azimi // Chinese Chemical Letters. - 2011. - Vol. 22. - № 10. - P. 1183-1186.

57. Применение 2-(1-алкоксиалкилиден)-1,3-дикарбонильных соединений в органическом синтезе / Ю.С. Кудякова, Д.Н. Бажин, М.В. Горяева, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Успехи химии. - 2014. - Т. 83. - № 2. -С. 120-142.

58. Microwave-mediated regioselective synthesis of novel pyrimido[1,2-a] pyrimidines under solvent-free conditions / J.J.V. Eynde, N. Hecq, O. Kataeva, C.O. Kappe // Tetrahedron. - 2001. - Vol. 57. - № 9. - P. 17851791.

59. Dava, C.G. Diethyl ethoxymethylenemalonate in triheterocycles: a new synthesis of pyrido[3,2-e]pyrimido[1,2-c]pyrimidines / C.G. Dava, M.C. Shukla // Journal of Heterocyclic Chemystry. - 1997. - Vol. 34. - P. 18051808.

60. Deady, L.W. Annulation reactions of 3-aminoisoquinolin-1(2#)-one. Synthesis of pyrimido[1,2-6]isoquinolines, pyrido[2,3-c]isoquinolines and pyrrolo[2,3-c]isoquinolines/ L.W. Deady, N.H. Quazi // Journal of Heterocyclic Chemystry. - 1994. - Vol. 31. - P. 793-796.

61. Mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2 (MAPKAP-K2) as an anti-inflammatory target: discovery and in vivo activity of selective pyrazolo[1,5-a]pyrimidine inhibitors using a focused library and structure-based optimization approach / T. Kosugi, D. R. Mitchell, A. Fujino, M. Imai, M. Kambe, S. Kobayashi, H. Makino, Y. Matsueda, Y. Oue, K. Komatsu, K. Imaizumi, Y. Sakai, S. Sugiura, O. Takenouchi, G. Unoki, Y. Yamakoshi, V. Cunliffe, J. Frearson, R. Gordon, C.J. Harris, H. Kalloo-Hosein, J. Le, G. Patel, D.J. Simpson, B. Sherborne, P.S. Tomas, N. Suzuki, M. Takimoto-Kamimura, K. Kataoka // Journal of Medicinal Chemistry . -2012. - Vol. 55. - P. 6700-6715.

62. Design, synthesis and anti-HIV integrase evaluation of 4-oxo-4H-quinolizine-3-carboxylic acid derivatives / Y.-S. Xu, C.-C. Zeng, Z.-G. Jiao L.-M. Hu, R. Zhong // Molecules. - 2009. - Vol. 14. - № 2. - P. 868-883.

63. Otten, P. A. 4-Oxo-4H-quinolizine-3-carboxylic acids as Mg2+ selective, fluorescent indicators / P.A. Otten, R.E. London, L.A. Levy // Bioconjugate Chemistry. - 2001. - T. 12. - № 2. - C. 203-212.

64. Indazolylpyrazolopyrimidine as highly potent B-Raf inhibitors with in vivo activity / X. Wang, D. M. Berger, E. J. Salaski, N. Torres, M. Dutia, C. Hanna, Y. Hu, J. I. Levin, D. Powell, Do. Wojciechowicz, K. Collins, E. Frommer, J. Lucas // Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 53. -№ 21. - P. 7874-7878.

65. Synthesis, cytotoxicity, antioxidant activity, DFT calculations, and docking studies of new pyridine-malonate derivatives as potential anticancer agents / I. Kadi, §. Güldeniz, H. Boulebd, Z. Zebbiche, T. Suat, K. Fatümetüzzehra, Z. Gönül, H. Kûçûkbay, T. Boumoud // Polycyclic Aromatic Compounds. -2024. - Vol. 44. - № 10. - P. 6615-6629.

66. Cytotoxic malonate platinum (II) complexes with 1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives: Structural characterization and mechanism of the suppression of tumor cell growth / I. Lakomska, K. Hoffmann, A. Wojtczak, J. Sitkowski, E. Maj, J. Wietrzyk // Journal of Inorganic Biochemistry. -2014. - Vol. 141. - P.188-197.

67. Study on the cytotoxic activity of platinum (II) complexes of (1R, 2R)-Nl-cyclopentyl-1,2-cyclohexanediamine with substituted malonate derivatives / Z. Zhou, F. Chen, G. Xu, S. Gou // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2016. - Vol. 26. - № 2. - P. 322-327.

68. Anti-invasive, antitumoral, and antiangiogenic efficacy of a pyrimidine-2,4, 6-trione derivative, an orally active and selective matrix metalloproteinases inhibitor / E. Maquoi, N.E. Sounni, L. Devy, F. Olivier, F. Frankenne, H.-W. Krell, F. Grams, J.-M. Foidart, A. Noël // Clinical Cancer Research. - 2004. - Vol. 10. - № 12. - P. 4038-4047.

69. Quinolizidinone carboxylic acid selective M1 allosteric modulators: SAR in the piperidine series / S.D. Kuduk, R.K. Chang, C.N. Di Marco, W.J. Ray, L. Ma, M. Wittmann, M.A. Seager, K.A. Koeplinger, C.D. Thompson, G.D. Hartman, M.T. Bilodeau // Bioorganic & Medicinal Chemistry letters. -2011. - Vol. 21. - № 6. - P. 1710-1715.

70. Фармакология / Под ред. А.А. Свистунова, В.В. Тарасова. М.: Лаборатория знаний, 2020. 768 с.

71. Лекарственные средства (Пособие для врачей, чч 1,2) / Под ред. М.Д Машковского. М.: Медицина, 2020. - 16-е изд., перераб. и доп. 438 с.

72. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г. Кукеса, Д.А. Сычева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 1024 с.

73. CrysAlisPro, Rigaku Oxford Diffraction, 2022, Version 1.171.42.74a.

74. Sheldrick, G.M. SHELXT - integrated space-group and crystal-structure determination / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr., Sect. A: Found. Adv. -2015. - 71. - P. 3-8.

75. Sheldrick, G.M. Crystal structure refinement with SHELXL / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr., Sect. C: Struct. Chem. - 2015. - 71. - P. 3-8.

76. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / O.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea, J.A.K. Howard, H. Puschmann // J. Appl. Cryst. - 2009. - 42. - P. 339-341.

77. Правила надлежащей лабораторной практики: приказ М-ва здравоохранения Рос. Федерации № 199н от 1 апреля 2016 г. - Москва.

78. PASS online // Way2Drug.com: сайт. - 2011. - URL: https : //www.way2drug.com/PassOnline/.

79. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963. С. 81.

80. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С. 497-502.

81. Сидоров, К. К. Фармакология новых промышленных химических веществ. - 1973. -13. - C. 47 - 51.

82. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Верстаковой, М.В. Журанлевой, В.К. Лепахина, Н.В.

Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. М.: Гриф и К, 2012. Ч. 1. 944 с.

83. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Кондратюк В.И., Мохорт Н.А. и др. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. - М., 1983. - 15 с.

84. Хабриев, Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев. - Москва: Медицина, 2005. - 832 с.

85. Paper-based DPPH Assay for Antioxidant Activity Analysis / K. Sirivibulkovit, S. Nouanthavong, Y. Sameenoi // Analytical Sciences. -2018. - Vol. 34, № 7. - P. 795-800.

86. Шустов, М.В. // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - 2022. - C.142-145.

87. Unique structural features of the monomeric Cu,Zn superoxide dismutase from Escherichia coli, revealed by X-ray crystallography / A. Pesce, C. Capasso, A. Battistoni, S. Folcarelli, G. Rotilio, A. Desideri, M. Bolognesi // Journal Molecular Biology. - 1997. - 274(3). - P. 408-20.

88. 1,3,4-Thiadiazole derivatives. Synthesis, structure elucidation, and structure- antituberculosis activity relationship investigation / E. E. Oru?, S. Rollas, F. Kandemirli, N. Shvets, A. S. Dimoglo // Journal of Medicinal Chemistry. - 2004. - Vol. 47. - № 27. - P. 6760-6767.

89. 1,3,4-Thiadiazole: synthesis, reactions, and applications in medicinal, agricultural, and materials chemistry / Y. Hu, C.-Y. Li, X.-M. Wang, Y.-H. Yang, H.-L. Zhu // Chemical Reviews. - 2014. - Vol. 114. - №. 10. - P. 5572-5610.

90. Singh, A. K. Review on biological activities of 1,3,4-thiadiazole derivatives / A. K. Singh, G. Mishra, K. Jyoti // Journal of Applied Pharmaceutical Science. - 2011. - Vol. 01. - № 05. - P. 44-49.

91. Synthesis and antimicrobial studies of novel methylene bridged benzisoxazolyl imidazo[2,1-6][1,3,4]thiadiazole derivatives / R.S. Lamani, N.S. Shetty, R.R. Kamble, I.A.M. Khazi // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 44. - № 7. - P. 2828-2833.

92. 3-(1,3,4-Thiadiazole-2-yl)quinoline derivatives: synthesis, characterization and anti-microbial activity / A.R. Bhat, Tazeem, A. Azam, I. Choi, F. Athar // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 46. - № 7. - P. 3158-3166.

93. Нгуен, Т. Т. Синтез производных 1, 3, 4-тиадиазола на основе моно-и дикарбоновых кислот как синтонов для получения новых биологически активных веществ / Т.Т. Нгуен, В.И. Павловский // Химия и химическая технология в XXI веке: материалы XXIV Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых имени выдающихся химиков ЛП Кулёва и НМ Кижнера, посвященной 85-летию со дня рождения профессора АВ Кравцова, Томск, 15-19 мая 2023 г. Т. 1. - Томский политехнический университет, 2023. - С. 299300.

94. Синтез и биопрогноз биологически активных азотсодержащих гетероциклов на основе производных тиадиазолов / Л.К. Салькеева, А.А. Жортарова, Б.Е. Бектурганов, С.Н. Агаркова // Химические науки. - 2024. - С. 19-27.

95. Синтез и строение 5-(1-арил-3-этокси-2-этоксикарбонил-3-оксопропил)аминотетразол-1-идов пиперидиния / К.В. Подчезерцева, Т.М. Замараева, М.В. Дмитриев // Журнал общей химии. - 2024. - Т. 94, № 3. - С. 364-369.

96. Cracking the code: the clinical and molecular impact of aminopyridines; a review (2019-2024) / T. Khalid, A. Malik, N. Rasool, A. Kanwal, H. Nawaz, I. Almas // RSC Advances. - 2025. - Vol. 15. - № 1. - P. 688-711.

97. Heigener, D. F. Crizotinib / D. F. Heigener, M. Reck // Small Molecules in Oncology. - 2018. - P. 57-65.

98. Mepyramine, a histamine H1 receptor inverse agonist, binds preferentially to a G protein-coupled form of the receptor and sequesters G protein / C. P. Fitzsimons, F. Monczor, N. Fernandez, C. Shayo, C. Davio // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279. - №. 33. - P. 34431-34439.

99. Zelenitsky, S.A. Phenazopyridine in urinary tract infections / S. A. Zelenitsky, G. G. Zhanel // Annals of Pharmacotherapy. - 1996. - Vol. 30. -№ 7-8. - P. 866-868.

100. Синтез и строение диэтил 2-[(арил)(морфолино/пиперидин-1-ил)метил]малонатов / К.В. Подчезерцева, А.С. Гоман, Т.М. Замараева, М.В. Дмитриев // Журнал общей химии. - 2025. - Т. 95 - №7-8. С. 240244.

101. Синтез, строение, анальгетическая активность метил-(3R*,4S*)-4-арил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилатов / К.В. Подчезерцева, Н.А. Бузмакова, Т. М. Замараева, Н.В. Слепова, М.В. Дмитриев // Журнал общей химии. - 2024. - Т. 94, № 11-12. - С. 1080-1085.

102. Синтез и строение этил-4-арил-2-оксо-2,3,4,10-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилатов / К.В. Подчезерцева, Т.М. Замараева, Н.В. Слепова, М.В. Дмитриев // Журнал общей химии. - 2024. - Т. 94, № 6. - С. 699-704.

103. Изучение структурных особенностей, оценка острой токсичности и анальгетического действия этил 4-арил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилатов / К.В. Подчезерцева, Н.А. Бузмакова, Т.М.Замараева, И.П. Рудакова, М.В. Дмитриев // Химико-фармацевтический журнал. - 2025. - Т. 59, №6. -С. 17-20.

104. Синтез, строение и оценка антиоксидантной активности 4-арил-3,4-игидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2(1Я)-онов / К.В. Подчезерцева, Н.А. Бузмакова, Т.М. Замараева, С.С. Зыкова, М.В. Дмитриев // Журнал общей химии. - 2025. - Т. 95, № 3-4. - С. 114-120.

105. Колла, В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов. - М.: Медицина. - 1998. - 263 с.

106. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4495 (дата обращения: 11.09.2023).

107. Morpholine as a privileged structure: A review on the medicinal chemistry and pharmacological activity of morpholine containing bioactive molecules / A.P. Kourounakis, D. Xanthopoulos, A. Tzara // Med Res Rev. 2020. - Vol. 40(2). - P. 709-752.

108. Piperidine nucleus in the field of drug discovery / M.M. Abdelshaheed, I.M. Fawzy, H.I. El.-Subbagh, K.M. Youssef // Future Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2021. - Vol. 7. - № 1. - P. 188-199.

109. Хамитова, А. Е. Обзор производных пиперидина и морфолина как перспективные источники биологически активных соединений (обзор) / А.Е. Хамитова, Д.А. Берилло // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - Т. 12. - № 2. - С. 44-54.

110. Хамитова, А.Е. Обзор номенклатуры лекарственных средств на основе пиперидина и морфолина / А.Е. Хамитова, Д.А. Берилло, Г.Т. Жумашова // Фармация Казахстана. - 2023. - Т. 6. - № 251. - С. 289301.

111. Novel benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives as selective Cyclooxygenase-2 inhibitors: Design, synthesis, docking studies, and biological evaluation / M. Bayanati, M. Khoramjouy, M. Faizi, M.A. Movahed, M. Mahboubi-Rabbani, A. Zarghi // Medicinal Chemistry Research. - 2023. - Vol. 32. - № 3. - P. 495-505.

112. Design, synthesis, in vitro and in vivo evaluation of new imidazo[1,2-a] pyridine derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors / N. Ahmadi, M. Khoramjouy, M.A. Movahed, S. Amidi, M. Faizi, A. Zarghi //Anti-Cancer

Agents in Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents). - 2024. - Vol. 24. -№ 7. - P. 504-513.

113. Чиряпкин, А.С. Обзор производных пиримидина как фармакологически активных соединений // Juvenis scientia. - 2022. - Т. 8. - № 5. - С. 16-30.

114. Синтез, изучение анальгетической и противовоспалительной активности 3,4-дизамещенных тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2(1Я)-онов / Н.А. Бузмакова, К.В. Подчезерцева, П.А. Роледер, Эл Хилали Лоубна // Всероссийская научно-практическая конференция «Менделеевские чтения»: Сборник материалов. - 2024. -С. 25-27.

115. Pyrimidine derivatives as selective COX-2 inhibitors with antiinflammatory and antioxidant properties / B. Tylinska, A. Janicka-Klos, T. Gebarowski, P. Nowotarska, S. Plinska, B. Wiatrak // International Journal of Molecular Sciences. - 2024. - Vol. 25. - №. 20. - P. 11011.

116. Антиоксидантная активность производных пиримидин-4(1Я)-она при черепно-мозговой травме в условиях эксперимента / А.В. Воронков, Е.И. Хури, Д.И. Поздняков, Ю.Е. Кульбекова, А.А. Кобин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2019. - Т. 82. - № 1. - С. 8-10.

117. Synthesis and evaluation of in vitro antioxidant capacities of some benzimidazole derivatives / H. Gurer-Orhan, H. Orhan, S. Suzen, M.O. Püsküllü, E. Buyukbingol // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2006. - Vol. 21. - № 2. - P. 241-247.

118. Antioxidant and antifungal properties of benzimidazole derivatives / C. Ku§, F. Sözüdönmeza, B. Can-Ekeb, T. Qoban // Zeitschrift für Naturforschung C. - 2010. - Vol. 65. - № 9-10. - P. 537-542.

119. Тринеева, О. В. Методы определения антиоксидантной активности объектов растительного и синтетического происхождения в

фармации (обзор) // Разработка и регистрация лекарственных средств. -2017. - № 4. - С. 180-197.

120. Munteanu, I. G. Analytical methods used in determining antioxidant activity: A review / I. G. Munteanu, C. Apetrei // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 7. - P. 3380-3412.

121. Evaluation of antioxidant properties of medical plants using microbial test systems / G.V. Smirnova, G.I. Vysochina, N.G. Muzyka, Z.Y. Samoylova, T.A. Kukushkina, O.N. Oktyabrsky // World Journal of Microbiology and Biotechnology. - 2010. - Vol. 26. - № 12. - P. 22692276.

122. Синтез и антиоксидантная активность трициклических соединений, содержащих 5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиновый фрагмент / Д.А. Руденко, Т.В. Шаврина, С.Н. Шуров, С.С. Зыкова // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48. - № 2. - С. 32-35.

123. Антиоксидантная активность 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот / С.С. Зыкова, К.В. Намятова, Д. С. Овчинников // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2023. - Т. 26, № 11. - С. 27-31.

124. Взаимодействие метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с 4-аминобензойной кислотой. Антиоксидантная активность полученных соединений / В.Л. Гейн, Д.В. Чалков, О.В. Бобровская, С.С. Зыкова, К.В. Намятова // Журнал общей химии. - 2024. - Т. 94, № 5. - С. 544-552.

125. Синтез и антиоксидантная активность 4-[(4-ароил-2,6,8,10-тетраоксо-1-окса-7,9-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-3-ил)амино]бензойных кислот / В.Л. Гейн, Д.В. Чалков, О.В. Бобровская, С.С. Зыкова, К.В. Намятова, О.Е. Саттарова // Журнал общей химии. - 2025. - Т. 95. № 34. - С. 99-106.

126. Тибирькова, Е.В. Антиоксидантные и мембранопротекторные свойства тролокса / Е.В. Тибирькова, В.А. Косолапов, А.А. Спасов //

Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72. - № 2. - С. 47-50.

127. Синтез, строение и антиоксидантная активность 4-арил-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]ппиримидин-2(1Я)-онов / К.В. Подчезерцева, Н.А. Бузмакова, Т.М. Замараева, С.С. Зыкова, М.В. Дмитриев // Журнал общей химии. - 2025. - Т. 95. - № 3-4. - С. 114120.

128. Изучение антирадикальной активности метил-(3^,4$)-4-арил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилатов / К.В. Подчезерцева, Н.А. Бузмакова, Т.М. Замараева // Сборник статей Всероссийской научно-практической конференции «Фармация: опыт и перспективы развития». - 2025. - С. 70-72.

129. Изучение поведенческой активности функционализированных малонатов в тесте «Открытое поле» / А.В. Жиганова, К.В. Подчезерцева // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - 2025. - С. 375-377.

130. Оценка противомикробного действия 5-(1-арил-3-этокси-2-этоксикарбонил-3-оксопропил)аминотетразол-1-идов пиперидиния / К.В. Подчезерцева, Т.М. Замараева, Н.А. Бузмакова, А.А. Гагарина // Научно-практический журнал "Кардиоваскулярная терапия и профилактика". - 2025. - Т. 24, № 6S. - С.159.

131. Высокофункционализированные 4Я-пираны: синтез, свойства и биологическая активность / В.В. Доценко, Д.С. Бурый, Е.А. Варзиева, А.А. Русских, К.В. Халатян, Д.Д. Гузь, Е.Е. Корепанов, Д.А. Крамарева // Сборник материалов Ежегодной отчетной конференции грантодержателей Кубанского научного фонда. Краснодар - 2022. - С. 174-179.

132. Голдаева, К.В. Молекулярный докинг в медицине. Обзор литературы // Journal of Bioinformatics and Genomics. - 2024. - № 4 (26).

133. Новые гибридные молекулы на основе серосодержащих никотинонитрилов: синтез, анальгетическая активность in vivo в тесте уксуснокислых корчей и молекулярный докинг / Д.С. Кривоколыско, В.В. Доценко, Е.Ю. Бибик, А.А. Самокиш, Ю.С. Венидиктова, К.А. Фролов, С.Г. Кривоколыско, А.А. Панков, Н.А. Аксенов, И.В. Аксенова // Биоорганическая химия. - 2022. - Т. 48. - № 4. - С. 486494.

134. Суханова, В.А. Применение in silico методов для моделирования механизмов докинга левофлоксацина антибактериального действия с активным центром рецептора // Молодая фармация-потенциал будущего. - 2023. - С. 332-335.

135. Дахно, П.Г. Функционально замещенные производные 1,2,4-тиадиазола: синтез и молекулярный докинг / П.Г. Дахно, А.Г. Левченко // Молодая фармация-потенциал будущего. - 2023. - С. 8-12.

136. Латышко, О.В. Возможность прогнозирования противовоспалительного действия методом молекулярного докинга // Бюллетень Северного государственного медицинского университета.-Ар. - 2024. - Т. 51. - №. 1. - С. 254-255.

137. Левченко, А.Г. ^-(гидроксиметил) тиоамиды: синтез и молекулярный докинг / А.Г. Левченко, П.Г. Дахно, В.В. Доценко // Химия, физика, биология: пути интеграции. - 2022. - С. 100.

138. Молекулярный докинг с интерлейкином-2 и регрессионный анализ в исследовании зависимости «структура—анальгетическая активность» соединений ряда 5-#-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиримидин-2-тионов / Н.А. Бузмакова, К.В. Андрюков, Т.М. Замараева, И.П. Рудакова // Химико-фармацевтический журнал. - 2025. - Т. 59. - №. 2. - С. 26-31.

139. Киндоп, В.К. 1,3-Дитиоцианатоацетон и продуктыего циклизации: синтез и молекулярный докинг / В.К. Киндоп, А.В.

Беспалов // Актуальные вопросы современной медицины. - 2022. - С. 281-282.

140. Дахно, П.Г. 2,2'-(1,2,4-Тиадиазол-3,5-диил)бис(3-(2-хлорфенил) оксиран-2-карбоксамид): синтез и молекулярный докинг / П.Г. Дахно,

A.Г. Левченко, В.В. Доценко // Химия, физика, биология: пути интеграции. - 2022. - С. 44-45.

141. Карпенко, А.Д. Применение методов компьютерного моделирования для генерации потенциальных лекарственных препаратов против хронического миелоидного лейкоза / А.Д. Карпенко, Т.Д. Войтко, К.В. Фурс // Вычислительные технологии и прикладная математика. - 2023. - С. 104-106.

142. Шарафитдинова, Л. И. Молекулярный докинг производных 3,4-дигидропиримидин-2-тиона в активный центр тимидилаткиназы / Л.И. Шарафитдинова, В.Р. Хайруллина, Ю.З. Мартынова // Достижения молодых ученых: химические науки. - 2023. - С. 308-310.

143. Применение молекулярного докинга для построения комплекса 3 -(циклогексиламинометил)тиазоло [3,2 -а]бензимидазола гидрохлорида с фосфатидилхолином / Р.Р. Шагапов, М.Х. Зелеев, С.И. Хажина, Г.Т. Закирьянова // Интеграция наук: междисциплинарность в медицине. ВКМИФ-2025. - С. 2025189.

144. Superoxide dismutases and their inhibitors-the role in some diseases /

B. Bukowska, J. Michalowicz, D. Pieniazek, P. Sicinska, W. Duda // Current Enzyme Inhibition. - 2006. - Vol. 2, № 4. - P. 379-397.

ПРИЛОЖЕНИЕ