Синтез и превращения гетероконденсированных 1,2-диазепинов и 1,2,5-триазепинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Харанеко Антон Олегович

• Харанеко Антон Олегович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Харанеко Антон Олегович

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. СИНТЕЗ КОНДЕНСИРОВАННЫХ 1,2-ДИАЗЕПИНОВ И

1,2,5-ТРИАЗЕПИНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Методы синтеза конденсированных 1,2-диазепинов

1.1.1. Реакции 1,5-дикарбонильных соединений с гидразинами

1.1.2. Рециклизация гидразином а-пиронов

1.1.3. Рециклизация гидразином конденсированных солей пирилия

1.1.4. Другие реакции

1.2. Конденсированные 1,2,5-триазепины

1.2.1. Бензо-1,2,5-триазепины

1.2.2. Пирроло-1,2,5-триазепины

1.2.3. Пиразоло-1,2,5-триазепины

1.2.4. Имидазо-1,2,5-триазепины

1.2.5. Пиридо-1,2,5-триазепины

1.2.6. Триазоло-1,2,5-триазепины

1.3. Заключение по обзору литературы

2. ИЗЛОЖЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез гетероконденсированных 1,2-диазепинов

2.1.1. Синтез оксопроизводных

пирроло[3,2-<^][1,2]диазепина

2.1.2. Построение новой гетероциклической системы 5,7-дигидро[1,2]диазепино[5,4-6]карбазола

2.2. Синтез гетероконденсированных 1,2,5-триазепинов

2.2.1. Синтез 7,8,9-триметил-1-фенил-3Я-пирроло[2,1-^][1,2,5]-

триазепин-4(5Я)-она, функционализация и гетероаннелирование; путь к синтезу [1,2,5]триазепино-

[3,4,5/]карбазольных аналогов 3Я-пирроло[2,1-</][1,2,5]триазепин-4(5Я)-онов

2.2.1.1. Синтез 7,8,9-триметил-1-фенил-3Я-пирроло[2,1-

-<^][1,2,5]триазепин-4(5Я)-она

2.2.1.2.Синтез 9-метил-3,5,6,7-тетрагидро[1,2,5]-триазепино[3,4,5-/£]карбазол-2(1Я)-она

2.2.1.3. Функционализация и гетероаннелирование 7,8,9-триметил- 1-фенил-3Н-пирроло [2,1--<^][1,2,5]триазепин-4(5Я)-она

2.2.2. Синтез пиразоло[5,1-<^][1,2,5]триазепинонов

2.2.2.1. Синтез 4-оксо-7-фенил-5,8-дигидро-4Я-

пиразоло[5,1-йТ|[1,2,5]триазепин -2-карбогидразида

2.2.2.2. Синтез 2-метил-7-фенил-5,8-дигидро-4Я-пиразоло- [5,1-^[1,2,5]триазепин-4-она

2.2.2.3. Механизм рециклизации пиранопиразолоновой системы

2.2.3. Триазепинобензимидазолы

2.2.3.1. Термическая гетероциклизация 3-[2-алкилтио-1Я-бензимидазол-1 -ил]пропиогидразидов как возможный путь к гидрированным производным триазепино[4,3-йг]бензимидазола

2.2.3.2. Новая гетероциклическая система

5Я-[1,2,5]триазепино[5,4-а]бензимидазола: синтез первых ее представителей

2.2.4. Данные исследования биологической активности

2.2.5. Заключение

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ИК - инфракрасная спектроскопия

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

м.д. - миллионная доля

с - синглет

д - дублет

т - триплет

к - квадруплет

м - мультиплет

уш.с - уширенный синглет

КССВ (J) - константа спин-спинового

взаимодействия

NOESY - спектроскопия с использованием ядерного

эффекта Оверхаузера HSQC - гетероядерная корреляционная

спектроскопия между атомными ядрами, разделенными одной связью HMBC - гетероядерная корреляционная

спектроскопия через 2-4 связи ДМСО^6 - дейтеродиметилсульфоксид

т. пл. - температура плавления

LW - реактив Лавессона

PPA - полифосфорная кислота

Ac - ацетил

Alk - алкил

Ar - арил

Bn - бензил

Boc - трет-бутоксикарбонил

in situ - в реакционной смеси

Ph - фенил

TsOH - w-толуолсульфокислота

А - кипячение (с обратным холодильником)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и превращения гетероконденсированных 1,2-диазепинов и 1,2,5-триазепинов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Начиная со второй половины ХХ века, человечество все больше переходит от физического труда к интеллектуальному. Увеличение умственных нагрузок и ускорение темпа современной жизни ведет к росту стрессов и заболеваний ЦНС, таких как тревожность, неврозы, психические заболевания. В течение жизни примерно у 50 % населения отмечаются, как минимум, отдельные симптомы тревоги и, как максимум, выраженная и резистентная к терапии депрессия [1]. Это требует поиска эффективных в отношении этих состояний (заболеваний) лекарственных средств.

История использования различных веществ в борьбе с тревожным состоянием [2] охватывает примерно шесть тысячелетий. Первыми противотревожными средствами стали, как известно, алкоголь и опиаты. С начала и до середины ХХ века все в большей степени стали применяться барбитураты. С середины же прошлого века их практически полностью вытеснили производные 1,4-бензодиазепина, обладающие широким спектром фармакологического действия, более высоким терапевтическим индексом, более безопасных в плане побочных эффектов.

В отличие от широко представленных в живой природе производных пяти- и шестичленных азотистых гетероциклов, которые поэтому могут быть получены из природного сырья [3], соединения с ядром диазепина в природе не встречаются, что делает разработку методов их синтеза особенно актуальной задачей.

Не только диазепины, но и в целом семичленные азотсодержащие гетероциклы, включая азепины и триазепины, их гетероконденсированные аналоги интересны как скафолды для построения биологически активных структур. Не менее важно и создание на основе этих скафолдов

реакционноспособных синтонов, пригодных для построения новых полигетероциклических систем.

Немалые перспективы здесь, как представляется, имеют скафолды, построенные на основе довольно-таки малоизученных, в отличие от 1,4-бензодиазепинов, ди- и трициклических систем с ядром 1,2-диазепина (1) и 1,2,5-триазепина (2). К настоящему времени среди производных таких систем обнаружены соединения с анальгетической [4], анксиолитической [4, 5], антиконвульсантной [6], анти-ВИЧ [7], нейротропной, нейролептической [8] и другими видами активности.

Особенно малоисследованными, ввиду отсутствия эффективных методов их синтеза, являются гетероконденсированные бициклические 1,2-диазепины, к которым трудно приложимы классические методы сборки гораздо более изученных 2,3-бензодиазепиновых структур. Не лучше дело обстоит и с их аза-аналогами, гетероконденсированными 1,2,5-триазепинами, что сильно затрудняет поиск в этом ряду соединений, пригодных для практического использования.

С учетом вышеизложенного понятно, что развитие препаративных методов синтеза гетероаннелированных 1,2-диазепинов и 1,2,5-триазепинов, изучение путей их дальнейших химических превращений является актуальной научной задачей, без решения которой трудно задействовать немалый потенциал рассматриваемых гетероконденсированных систем, которым они обладают в плане их практического применения.

Целью работы явилась разработка эффективных препаративных методов построения гетероконденсированных систем типа 1 и 2, представляющих интерес в качестве возможных высоко биоактивных соединений.

Для достижения этой цели были поставлены и решены следующие задачи.

1) Разработка методов получения возможных предшественников перспективных для синтеза целевых гетероконденсированных систем. Здесь наше внимание было сосредоточено на дикарбонильных производных азотистых гетероциклов 3-8, содержащих в соседних положениях ацильную и ацилметильную группы либо алкоксикарбонилметильную, а также на гетероаннелированных а-пиронах 9,10.

2) Разработка методов гетероциклизации либо (для а-пиронов) рециклизации этих прекурсоров в 1,2-диазепиновые и 1,2,5-триазепиновые системы под действием гидразингидрата.

3) Анализ этих реакций и используемых в них дикарбонильных или пироновых прекурсоров для определения наиболее перспективных в синтетическом отношении путей получения гетероконденсированных 1,2-диазепинов 1 и 1,2,5-триазепинов 2.

4) Изучение физико-химических свойств синтезированных соединений и их реакционной способности с целью диверсификации производных гетероконденсированных 1,2-диазепиновых и 1,2,5-триазепиновых систем.

5) Наработка образцов полученных производных гетероконденсированных систем с семичленными аза-содержащими циклами и передача их на биоиспытания.

Выбор гетероциклических систем для их аннелирования с диазепиновой (триазепиновой) системой определялся соображениями биологической значимости системы, являющейся носителем семичленного цикла.

о

гС ^ ^

R

■ -д. ^ ^ , R: Р^ Ме

N о ' '

О ^

X: ОН; ОМе; OEt;

-ГХ о^ ^ О N о^Х

Н о \ 5 1 , Ме О

X 5 I 6

3 4 л X

о

У^ сек сб-

Н N

7 R

о

8 R

10

Научная новизна и практическая значимость. Разработаны новые эффективные и усовершенствованы уже известные методы синтеза 1,2-диазепинонов и 1,2,5-триазепинонов с аннелированными пиррольным, пиразольным циклами, а также бензимидазольным бициклом и карбазольным трициклом.

Определены критерии выбора оптимального метода построения 1,2-диазепинонового и 1,2,5-триазепинонового циклов из 1,5-дикарбонильных предшественников (путь А) или из отвечающих им гетероконденсированных а-пиронов (путь В) (схема 1).

Предложен механизм замыкания 1,2-диазепинонового и 1,2,5-триазепинонового циклов по каждому из двух вышеуказанных путей.

Продемонстрирована и объяснена необычная для триазепинонового цикла устойчивость пиразоло[5,1-^][1,2,5]триазепин-4-она к действию соляной кислоты.

В результате проведенного исследования охарактеризованы и в большей или меньшей степени стал доступным целый ряд неизвестных структур двух рассмотренных типов гетероконденсированных систем, что может быть использовано при практической работе по оценке потенциала указанных систем как структурной основы для создания новых лекарственных препаратов. Достоинством разработанных методов синтеза являются их хорошая масштабируемость, использование коммерчески

9

доступных и недорогих реагентов, отсутствие необходимости в применении каких-либо дорогостоящих катализаторов.

* )! .О —- "н

Аг

X = С ог N

" N«2 ^ N

Аг Аг

.О .О

■X"

ПуТЪ * I Од1к

Аг' О Аг Аг

Схема 1

На защиту выносятся:

- методы синтеза представителей новых типов производных малоизученных пирроло[3,2-<^][1,2]диазепин-7(1Я)-она, пирроло[2,1-</][1,2,5]триазепин-4(5Я)-она, пиразоло[5,1-^][1,2,5]триазепинонов, а также двух новых гетероциклических систем - [1,2]диазепино[5,4-£]карбазола и 5Я-[1,2,5]триазепино[5,4-йг]бензимидазола;

- механизм циклизаций и рециклизаций с участием гидразина, представленных путями А и В и позволяющих аннелировать 1,2-диазепиноновый и 1,2,5-триазепиноновый циклы к тем или иным из исследованных в работе гетероциклических систем.

Методы исследования. В работе использованы классические методы органического синтеза, выделения и очистки органических веществ, методы квантово-химических расчетов. Строение и чистота синтезированных

1 13

соединений подтверждены данными Н, С, двумерной ЯМР-спектроскопии, ИК- спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения, элементного анализа.

Апробация работы. По материалам диссертационной работы опубликовано 7 статей в журнале "Журнал органической химии", рекомендованном ВАК для публикации результатов диссертационных работ, а также тезисы 5 докладов на научных конференциях. Результаты работы были доложены на конференциях: XIV научной конференции -Льв1всью хiмiчнi читання" (г. Львов, 26 - 29 мая 2013); конкурсе научных работ молодых ученых-химиков, аспирантов и студентов -Литвиненковские чтения - 2017" (г. Донецк, 12 января 2017); международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых -Ломоносов 2017" (г. Москва, 1014 апреля 2017); III региональной студенческой научно-практической конференции Южного федерального округа -Химия: достижения и перспективы" (г. Ростов-на-Дону, 13-14 апреля 2018); III международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых -Химические проблемы современности" (г. Донецк, 14-17 мая 2018); Восьмой международной конференции -Химическая термодинамика и кинетика" (г. Тверь, 28 мая-1 июня 2018); III Международной научной конференции -Донецкие чтения 2018: образование, наука, инновации, культура и вызовы современности" (г. Донецк, 25 декабря 2018).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Первая глава - обзор литературы по химии гетероаннелированных 1,2-диазепинов и 1,2,5-триазепинов, во второй главе излагаются и обсуждаются результаты работы, в третьей главе представлен экспериментальный материал. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста. Список литературы содержит ссылки на 129 источников.

1. СИНТЕЗ КОНДЕНСИРОВАННЫХ 1,2-ДИАЗЕПИНОВ И 1,2,5-ТРИАЗЕПИНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Методы синтеза конденсированных 1,2-диазепинов

Диазепины, как известно, - это соединения с семичленным гетероциклом, содержащим в кольце два атома азота. Развитие химии конденсированных диазепинов связано не только с теоретическими исследованиями, но, главным образом, с широким спектром их фармакологической активности, потребностями медицинской химии и широким практическим применением производных данного ряда. Среди большого разнообразия этих соединений наиболее изученными являются 1,4-бензодиазепины, химии которых посвящен целый ряд обзоров (см., для примера, работы [9-11]).

Первым внедренным в клиническую практику бензодиазепиновым препаратом (1960 г.) явился 7-хлоро-2-метиламино-5-фенил-3Н-1,4-бензодиазепин-4-оксид, (хлордиазепоксид, Либриум), предназначенный для лечения заболеваний ЦНС с тревожным компонентом [2].

Уже к 1970-м годам 1,4-бензодизепины в значительной степени заменили более токсичные барбитураты для седативного и снотворного применения. Однако нейролептики на основе 1,4-диазепинов обладают помимо седативного и некоторыми побочными эффектами: наркопотенцирующим и гипнотическим действием, вызывают нарушение координации движений и

н

Хлордиазепоксид

формируют толерантность. Это делает актуальным поиск новых соединений с анксиолитической и седативной активностью с более благоприятным фармакологическим профилем.

Хорошей альтернативой 1,4-диазепинам могут здесь стать препараты на основе 2,3-бензодиазепинов. К 2,3-бензодиазепинам относится, например, дневной транквилизатор грандаксин (тофизопам), 1-(3,4-диметокси-фенил)-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Я-2,3-бензодиазепин [5], выпущенный в 1978 г. (Tofisopam, EGIS Pharmaceutic!, Венгрия). У этого препарата, в отличие от 1,4-бензодизепинов, анксиолитический эффект сочетается с практически полным отсутствием седативного и миорелаксирующего действия, причем, в терапевтических дозах он практически не вызывает развития физической либо психической зависимости, а также синдрома отмены.

Тофизопам

К бициклическим гетероконденсированным диазепинам с двумя мостиковыми атомами азота относится препарат цилазаприл, (4^,75)-7-[[(25)-1 -этокси-1 -оксо-4-фенилбутан-2-ил]амино]-6-оксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидропиридазино[1,2-йг]диазепин-4-карбоновая кислота, который

используется как гипотензивное и кардиопротекторное средство.

В 2010 г. компания 1УАХ (США) завершила клинические испытания средства -¥а1атрапе1" [12] для лечения больных с тяжелыми формами

эпилепсии, однако его фармакокинетический профиль оказался недостаточно хорошим для практического применения.

НО 0 // \—Ме

о

Цилазаприл

о

<

о

о

N Ме

, о

И

н^

Талампанел

Изучению химии и фармакологии соединений с ядром 1,2-диазепина посвящены обзоры [5, 9, 10]. В настоящий обзор включены в основном данные последних лет, не вошедшие в эти обзоры. Важный вклад в изучение биологической активности гетероаннелированных 2,3-бензо-диазепинов сделан в работах [13-16]. Отмечено [15], что триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепины по сравнению с аналогичными 2,3-бензодиазепинами проявляют в 3-4 раза более высокую антиконвульсантную активность.

Далее мы рассмотрим основные подходы к синтезу гетероконденсированных 1,2-диазепинов. Они состоят в формировании диазепинового каркаса при уже сформированной другой гетероциклической части молекулы либо аннелировании к ядру 1,2-диазепина другого гетероциклического фрагмента. Реакции первого типа используются наиболее часто. Рассмотрим примеры таких реакций.

1.1.1. Реакции 1,5-дикарбонильных соединений с гидразинами

Одним из наиболее общих методов синтеза гетероконденсированных 1,2-диазепинов являются реакции циклизации 1,5-дикарбонильных соединений, например, дикетонов [17], кетокислот [18-22] и их эфиров [2325] с гидразинами (схема 1.1).

о

о ы2н4*н2о

1.1

о^ .он

к2н4*н2о

1.3 R

о^ .о.

о

<

о

1.2

о

ын

1.4 R

о ^

< И

к2н4*н2о о

1.6

о

ын /

я

я

Схема 1. 1

В случае кетоэфиров эти реакции могут, однако, протекать неоднозначно, так что определяющим фактором часто оказывается природа заместителя в ацильной группе, связанной с гетероциклическим ядром. В тех случаях, когда она содержит арильный заместитель, обычно особенно легко образуются производные диазепина. Так при циклизации метилового эфира 2-фенацилбензо[£]фуран-3-уксусной кислоты с гидразином (схема 1.2) образуется исключительно лишь продукт диазепиновой циклизации, диазепинон 1.8 [26]:

С1

Схема 1.2

Пример образования диазепинона в реакциях алифатических и ароматических кетоэфиров (схема 1.3) индольного ряда приведен в работе [27].

R

R

N

ы2н4*н2о

Et

о

Ме

N

Ме о

1.9 1.10

R: a) Н; Ь) СН3 ; ^ Р^ d) р-С1С6Н4.

Схема 1.3

Однако в некоторых реакциях эфиров кетокислот наряду с диазепинами, или даже вместо них, образуются продукты пиридиновой циклизации. Например [24], при кипячении в и-бутаноле кетоэфира 1.11 с гидразином диазепинон 1.12 образуется лишь с выходом 20 %, почти с таким же как и выход гидрированного Ы-аминоизохинолина 1.13 (18 %) (схема 1.4).

о^ .о.

Ме Ме

о N^4

В случае этилового эфира 2-метил-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-5-фенил-1Я-пиррол-3-карбоновой кислоты (1.14) реакция останавливается на стадии образования гидразона 1.15 (схема 1.5). Циклические продукты при этом не были обнаружены [28].

1.14

Н 1.15

Схема 1.5

В реакциях алифатических кетоэфиров наблюдали лишь циклизацию с замыканием шестичленного цикла без конкурирующего образования соответствующего диазепинопроизводного [29] (схема 1.6):

Ме.

О

R.

S Ме

1.16

Н2Н4*АсОН 2-РгОН,5 И, А

Схема 1.6

о

Н-НН2

1.17

В тех же условиях бензофурановый аналог соединения 1.16 [30], кетоэфир 1.18, образует лишь гидразидгидразон 1.19 (схема 1.7).

О Ме 1.18

Ме" ^ О Ме 1.19

Схема 1.7

Другой тип побочного процесса наблюдается в реакции метилового эфира 2-ацетил-3-индолилуксусной кислоты (1.20) с гидразингидратом, в которой помимо диазепино[4,5-£]индола 1.21 обнаружен азин метилового эфира 2-ацетил-3-индолилуксусной кислоты (1.22) [31] (схема 1.8).

^н4*н2о

N Ме Н

1.20

1.21

Схема 1.8

1.22

Пониженной реакционной способностью в качестве формально 1,5-дикарбонильной компоненты для диазепиновой циклизации характеризуются кетокислоты, что можно связать с более слабой ацилирующей способностью карбоксильной группы по сравнению с карбалкоксигруппой. Хорошей иллюстрацией могут служить данные работы [29], в которой показано, что реакция 2-ацетил-5-метилбензо[£]тиофен-3-уксусной кислоты (1.23) с гидразином в спирте (или ее натриевой соли в воде) приводит лишь к азину 1.25. (схема 1.9). Для дальнейшей циклизации, приводящей, впрочем, к образованию К-амино-1,6-диметилбензотиено[2,3-с]пиридин-3-она (1.26), требуется такой энергичный дегидратирующий агент как дициклогексилкарбодиимид фСС).

Аналогичную реакционную способность демонстрирует и кетокислота 1.27 в реакции с фенилгидразином в этаноле [31], давая в этих условиях лишь нециклический продукт, фенилгидразон 2-ацетил-3-индолилуксусной кислоты (1.28). И точно также действие на него DCC приводит к замыканию шестичленного цикла и образованию 1-метил-2-фениламиноиндоло[2,3-с]пиридин- 3(2Н)-она (1.29) (схема 1.10).

Схема 1.9

1.1.2. Рециклизация гидразином а-пиронов

Другой важный и достаточно часто используемый метод синтеза 1,2-диазепинов с формированием диазепинового цикла основан на рециклизации а-пиронов гидразином. Показано, например, что пирон 1.30 (схема 1.11) при кипячении в изопропаноле с гидразингидратом с количественным выходом дает диазепинон 1.31 [32].

Менее гладко, лишь при длительном (20 ч) кипячении в этилцеллозольве с пятикратным избытком гидразингидрата в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты и с выходом 40-50 % в

аналогичную реакцию вступают пироны 1.32 [33], из которых были получены диазепиноны 1.33 (схема 1.12).

R

R

О.

Ме

Ы2Н4*Н2О

О-Ме

О 1.30

II н

О

1.31

Схема 1.11

О

О

О Ы^Н.О

140ОС

Х R Ме

ын

\

N

1.32

X R 1.33

X = О; S.

Схема 1.12

Судя по имеющимся данным, использование этого метода синтеза конденсированных диазепинов может быть эффективно, когда циклизация гидразином 1,5-дикарбонильных соединений не дает желаемого результата. Например, гладко образующиеся при сплавлении пирролов 1.34а,Ь с каталитическими количествами и-толуолсульфокислоты [28]

1.6-дифенилпирано[3,4-с]пиррол-4(2Я)-оны (1.35а,Ь) при дальнейшем взаимодействии с гидразингидратом (схема 1.13) легко дают

5.7-дигидропирроло[3,4-<^][1,2]диазепин-1(2Я)-оны (1.36а,Ь), притом, что структуры типа 1.34а,Ь при действии гидразина аналогичным образом не циклизуются (см. схему 1.5).

1.34 а,Ь 135 а,Ь 1.36 а,Ь

а) R = Н; Ь) R = Ме.

Схема 1.13

1.1.3. Рециклизация гидразином конденсированных солей пирилия

Метод рециклизации гидразином для синтеза конденсированных 1,2-диазепинов, как показано в ряде работ, может быть применен также для конденсированных солей пирилия, прежде всего, для солей бензо[с]пирилия, методы синтеза которых хорошо известны и в достаточной мере отработаны [34-40]. Например, этим вариантом метода рециклизации авторы [41] синтезировали диазепин 1.38, действующее начало лекарственного препарата грандаксин (схема 1.14). Исходным соединением послужил перхлорат 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-4-этил-7,8-диметоксибензо[с]-пирилия (1.37). Побочным продуктом является продукт пирилий-пиридиниевой рециклизация, перхлорат КЫ-аминоизохинолиния 1.39.

1.37 1.38 139

Влияние заместителей в пирилиевом цикле субстратов на соотношение выходов диазепин/соль изохинолиния в таких реакциях изучено в работах [42-44]. Например, в случае 3-алкоксибензо[с]пирилиевых солей [42] (схема 1.15) при наличии в первом положении арильного заместителя основным продуктом реакции является диазепин. В случае алкильных заместителей доля солей ^аминоизохинолиния становится превалирующей.

Ме

Аг

1.40

1.41

Ме I

О

Аг = Р^ 2-С1-Р^ 4-Ме^ О^

Et хт тт * д

О

' ' сю4

Ме R 4

1.42

Ме I

О

0

1

Ме

О

КН0

R

R = А1к

1.43

Схема 1.15

Влияние мольного соотношения бензопирилиевая соль : гидразин (схема 1.16) на выход диазепина изучено в работе [45]. При действии избытка гидразингидрата на перхлорат 4-этоксикарбонилбензо[с]пирилия (1.44) был выделен 5-гидразидо-1,4-диметил-7,8-диметоксибензо-2,3-диазепин (1.45). Взаимодействие эквимольных количеств перхлората 1.44 и гидразингидрата приводит к образованию соли 2-аминоизохинолиния 1.46, выделенной с выходом 90%, которая с избытком гидразингидрата была переведена в диазепин 1.45.

Эта работа пока является первым и единственным примером расширения ^аминопиридинового цикла гидразином до диазепинового. К сожалению, авторы не приводят механизм этой реакции. Сделать однозначный вывод о возможности образования соединения 1.46 на координате реакции только по данным ПМР-спектра, приведенного в [45],

крайне сложно. Нельзя исключить, что эта реакция, по аналогии с данными [46-48], протекает через раскрытие пирилиевого цикла с промежуточным образованием гидразона, который затем подвергается дальнейшему гидразинолизу, а образовавшийся гидразидгидразон замыкается в диазепиновый цикл.

си,

I 3

о

0

1

сн3

соос2н5

5 eqv. мн2-]да2

н3с н3сх

,0

о

сю.

н3с

1.45

1.44

1 eqv. КИ2-1Ж2

си,

I 3

о

0

1

сн

соос2н5

3 мн2-]да2

3

мн2 сн3 сю;

1.46

Схема 1.16

Казалось бы, гораздо практичнее получать 2,3-бензодиазипины напрямую, циклизацией гидразином о-карбэтоксиметилбензофенонов, из которых, собственно, и получают соли бензо[с]пирилия. Однако в ряде случаев более эффективным оказывается изображенный на ниже приведенной схеме 1.17 непрямой путь с предварительным переводом бензофенонов в соли бензопирилия. Это связано с трудностью указанной циклизации, обусловленной пониженной реакционной способностью карбонильной группы бензофенонового фрагмента [46].

Синтетический подход, основанный на рециклизацией соли бензопирилия, не удалось реализовать при использовании вместо гидразина метил- или фенилгидразина: с метилгидразином происходит пирилий-

3

3

пиридиновая рециклизация, а с фенилгидразином - образование открытоцепных продуктов [46] (схема 1.18).

Ме I

о

0

1

Ме

^н4*н2о

1.47

о

ЫИМе

1.48

Схема 1.17

1.49

МеЫНЖ

-2

Асон / ЕЮН

Ме I

о

0

1

Ме

OEt

РЬКИЫИ,

Ме I

о

со^

сю.

_ Асон / ЕЮН

Ph 1.48

Схема 1.18

Ме Ph

1.50

Авторы работ [47, 48] показали, что пирилий-диазепиновой рециклизации гидразином могут подвергаться бромиды 5,4-диарил-1,3-диметил-2,4-диоксо-1Н,3Н-пирано-[4,3-йГ]пиримидиния (1.51). При кратковременном нагревании соединений 1.51 с эквимольным количеством гидразина (схема 1.19) они получили диазепины 1.52. Если же реакцию проводить в течение более длительного времени, то получается продукт рециклизации с сужением гетерокольца, соль пиримидиния 1.53.

о

N

о

N Ме

Ph

^о Вг N2H4

^""Аг -N2H4 *НВг

1 тт

1.51

о Ph

о

Ме

\

N

N2H4

N

N Ме

1.52

Аг

+N2H4 *НВгМе 30 тт

1.53

о

Вг

\ЫН„

Аг

1.1.4. Другие реакции

Описано превращение гомофталевого ангидрида 1.54 [49] в 2,3,4,5-тетрагидро-3-метил-2-метилэтил-2,3-бензодиазепин-1,4-дион 1.55 в реакции с ^^диметилгидразином. Использование в этой реакции гидразингидрата приводит к перенаправлению процесса в сторону замыкания шестичленного гетероцикла (схема 1.20).

о

н

. ^ „сн3 + н3с N 3 3 н

1.54

о

о

х

о

м-сн,

1.55

о

сн,

51%

Схема 1.20

Для построения 2,3-бензодиазепиновой системы может быть использована и реакция Пикте-Шпенглера, что было продемонстрировано в работах [50-54] на примере синтеза производных триазолодиазепинов 1.57 из К-амино-2-бензил-1,3,4-триазолов 1.56. В качестве протонодонорных агентов использовалась соляная или трифторуксусная кислота (схема 1.21).

Ме I

о

0

1

Ме

N

N

н2М V,

1.56

я2сно

нс1

Ме I

о

0

1

Ме

* >

N--4

N

н

Я,

1.57

= Ме, SH, 4-с1-сбн4; Я2 = н, сн2с1, COPh, Ph.

Схема 1.21

В работе [55] описано получение 2,3-бензодиазепинонов 1.63 из бензоциклобутенона 1.58 и диазосоединений (схема 1.22).

1.63

Схема 1.22

Данная многостадийная реакция начинается с нуклеофильного присоединения диазометиленового производного 1.59 к бензоциклобутенону 1.58 с образованием алкоксидианиона 1.60. Последний далее претерпевает последовательные электроциклические реакции раскрытия циклобутанового кольца и циклизации образующегося о-хинодиметана 1.61, давая конечные продукты с выходами 70-80 %.

Пиразоло[4,3-^][1,2]диазепино-8-карбоксилат (1.67) был получен [56] с хорошим выходом из пиразола 1.64 и 1,2-дизамещенных гидразинов при нагревании в спирте (схема 1.23).

1.66 1.67 Схема 1.23

1.2. Конденсированные 1,2,5-триазепины

1,2,5-Триазепины - семичленные гетероциклы с тремя атомами азота в кольце. В ряду 1,2,4-, 1,3,4- и 1,2,5-триазепинов они являются наименее изученными.

Гетероконденсированные бициклические 1,2,5-триазепины с узловым атомом азота рассматривают [4, 57] как биоизостерные аналоги 2,3-бензодиазепинов, в которых бензольное кольцо заменено на гетероциклическое, например, на пиррольное, имидазольное и т.д. Несмотря на многообещающие биологические свойства этих соединений, в литературе имеется лишь небольшое число работ, посвященных их синтезу, что сильно сдерживает исследование фармакологии указанных соединений.

Как и в синтезе гетероконденсированных 1,2-диазепинов при получении 1,2,5-триазепинов в качестве исходных соединений могут использоваться 1,5-дикарбонильные соединения и соли пирилия, например, [58] (схема 1.24):

Схема 1.24

В работе [59] представлен синтез с использованием а-пиронов (обсуждение этой реакции приведено в разделе 1.2.3). В обзоре [8], посвященном химии 1,2,5-триазепинов, рассмотрены и другие методы.

Далее будут обсуждены методы синтеза отдельных представителей этой группы конденсированных 1,2,5-триазепинов.

1.2.1. Бензо-1,2,5-триазепины

О первом синтезе представителей бензо-1,2,5-триазепинов, бензо-1,2,5-триазепинонов, было сообщено P.C. Guha и сотр. в 1925 г. [60], которые получили эти соединения довольно сложно протекающей циклизацией о-аминофенилгидразина а-дикарбонильными соединениями. Другая методика, предложенная S. Ross и сотр. [60], основана на циклизации диазониевых солей N-ацил-о-фенилендиаминов. Несмотря на хорошие выходы целевых продуктов (72-97 %), данный метод не получил широкого применения, т.к. осложнен получением диазониевых солей, особенно в большом количестве.

В работе [61] 3-арилзамещенные бензо[1,2,5]триазепин-4-оны были получены в ходе пятистадийного синтеза из коммерчески доступных о-галогенанилинов или о-галогеннитробензолов. Первым этапом синтеза было получение а-кетоамидов 1.73. Для этого исходные реагенты 1.72 обрабатывали метилгидразином в водном этаноле и полученные соединения переводили в трифторацетильные производные гидразина по реакции с трифторуксусным ангидридом. Последние превращали в а-кетоамиды 1.73 по реакции с хлорангидридами а-кетокислот. Кетоамиды 1.73 после выдерживания в смеси MeOH/H2O - K2CO3 при комнатной температуре (схема 1.25, путь А) в течение 10 дней образуют бензотриазепины 1.76.

Поскольку внутримолекулярная циклизация соединения 1.73 протекает весьма медленно и приводит к умеренным выходам целевых продуктов (33-76 %), авторы усовершенствовали методику способом, представленным на схеме 1.25 (путь B) [62], проводя заключительную стадию циклизации соединения 1.75 посредством внутримолекулярного

нуклеофильного ароматического замещения (IMNAS), протекающего по механизму SNAг, атома галогена ^анионным атомом азота гидразонового фрагмента.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Харанеко Антон Олегович, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Шавловская, О.А. Терапия тревожных состояний препаратами растительного происхождения / О.А. Шавловская // Неврология и психиатрия. - 2016. - № 3. - C. 62-66.

2. Химико-токсикологический анализ производных 1,4-бензодиазепина / Под руководством Панасенко А.И. - Запорожье, 2015. - 113 с.

3. Гетероциклические соединения / Под ред. Р. Эльдерфильда - М.: ИнЛит, 1953. - Т. 1. - 555 с.

4. Menge§, N. Design and synthesis of pyrrolotriazepine derivatives: an experimental and computational study / N. Menge§, O. Sari, Y. Abdullayev, S.S. Erdem, M.J. Balci // J. Org. Chem. - 2013. - V. 78. - P. 5184-5195.

5. Horvath, E. Anxiolytic 2,3-benzodiazepines their specific binding to the basal ganglia / E. Horvath, K. Horvath, T. Hamori, S. Fekete, S. Solyom, M. Palkovits // Progress in Neurobiology. - 2000. - V. 60. - P. 309-342.

6. De Sarro, G. GYKI 52466 and related 2,3-benzodiazepines as anticonvulsant agents in DBA/2 mice / G. De Sarro, A. Chimirri, A. De Sarro, R. Gitto, S. Grasso, P. Giusti, A.G. Chapman // Eur. J. Pharmacol. - 1995. -V. 294. - P. 411-422.

7. Castellano, S. Synthesis of tricyclic triazepinones related to nevirapine / S. Castellano, G. Stefancich, P. La Colla, C. Musiu // J. Heterocycl. Chem. - 2000. - V. 37. - P. 1539 -1542. DOI 10.1002/jhet.5570370

8. Elattar, K.M. Developments in 1,2,5-triazepines chemistry: reactions and synthetic applications / K. M. Elattar, M. A. Abozeid, H. A. Etman // Synthetic Commun. - 2015. V. 46. - № 2. - P. 1-69. DOI: 10.1080/00397911.2015.1109126

9. Archer, G.A. The chemistry of benzodiazepines / G.A. Archer, L.H. Sternbach // Chem.Rev. -1968. - V. 68. - № 6. - P. 747-784

10. Fryer, R.I. The chemistry of heterocyclic compounds. Bicyclic diazepines: diazepines with an additional rings / Edited by R.I. Fryer // John Wiley&Sons, Inc.

- 1991.- V. 50. - 1100 p.

11. Богатский, А. В. Транквилизаторы. 1,4- Бензодиазепины и родственные структуры / А. В. Богатский, С. А. Андронати, Н. Я. Головенко.

- К : Наук.думка., 1980. - 280 с.

12. Andrasi, F. Talampanel / F. Andrasi // Drugs Future. - 2001. - V. 26. -P. 754-756.

13. Zappala, M. Synthesis and evaluation of pharmacological and pharmacokinetic properties of 11H-[1,2,4]triazolo[4,5-c][2,3]benzodiazepin-3(2H)-ones / M. Zappala, R. Gitto, F. Bevacqua, S. Quartarone, A. Chimirri, M. Rizzo, G. De Sarro, Angela De Sarro // J. Med. Chem. - 2000. - V. 43. -№ 25. - P. 4834-4839.

14. Chimirri, A. Synthesis and pharmacological properties of new 3-etho-xycarbonyl-11H-[1,2,4]triazolo[4,5-c]-[2,3]benzodiazepines / A. Chimirri, R. Gitto, S. Quartarone, V. Orlando , A. De Sarro, G.B. De Sarro // II Farmaco. -2002. - V. 57. - № 9. - P. 759-763.

15. Gitto, R. Synthesis and evaluation of pharmacological properties of novel annelated 2,3-benzodiazepine derivatives / R. Gitto , V. Orlando, S. Quartarone, G. De Sarro , A. De Sarro, E. Russo, G. Ferreri, A. Chimirri // J. Med. Chem. - 2003. - V. 46. - P. 3758-3761.

16. Abraham, G. New non competitive AMPA antagonists / G. Abraham, S. Solyom, E. Csuzdi , P. Berzsenyi, I. Ling, I. Tarnawa, T. Hamori, I. Pallagi, K. Horvath, F. Andrasi, G. Kapus, L. G. Harsing Jr., I. Kiraly, M. Patthy, G. Horvath // Bioorg. Med. Chem. - 2000. - V. 8. - № 8. - P. 2127-2144.

17. Харанеко, О.И. Новая стратегия синтеза гетероциклической системы пирроло[3,4-<^][1,2]диазепина / О.И. Харанеко, С.Л. Богза // ХГС -2012. - № 11. - С 1849-1850.

18. Elger, B. Novel a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) receptor antagonists of 2,3-benzodiazepine type: chemical synthesis, in vitro characterization, and in vivo prevention of acute neurodegeneration /

B. Elger, A. Huth, R. Neuhaus, E. Ottow, H. Schneider, E. Seilheimer, L.Turski // J. Med. Chem. - 2005. - V. 48. - P. 4618-4627.

19. Gitto, R. Design and development of 2,3-benzodiazepine (CFM) noncompetitive AMPA receptor antagonists / R. Gitto, M. Zappala, G. De Sarro, A. Chimirri // Farmaco Ed. Sci. - 2002.-V. 57. - P. 129-134.

20. Chimirri, A. 1-Aryl-3,5-dihydro-4#-2,3-benzodiazepin-4-ones: novel AMPA receptor antagonists / A. Chimirri, G. De Sarro, A. De Sarro, R. Gitto, S. Grasso, G. Quartarone, M. Zappala, P.Giusti, V. Libri., A. Constanti, A. Chapman // J. Med. Chem. - 1997. - Vol. 40 - P. 1258-1269.

21. Bevacqua, F. Solid-phase Friedel-Crafts acylation on polystyrene resins-synthesis of antiepileptic 1-aryl-3,5-dihydro-4#-2,3-benzodiazepin-4-ones /

F. Bevacqua, A. Basso, R. Gitto, M. Bradleyb, A. Chimirria // Tetrahedron Lett. -2001. - V. 42 -P. 7683-7685.

22. Wermuth, C. Voie d'acces preparative a un nouveau type de benzodiazepinones: les aryl-l dihydro-3,4-5#-benzodiazepines-2,3 ones-4 /

C. Wermuth, M. Flammang // Tetrahedron Lett. -1971. - № 45. - P. 4293 - 4296.

23. Wang, Y. Synthesis of 7,8-(methylenedioxy)-1-phenyl-3,5-dihydro-4#-2,3-benzodiazepin-4-ones as novel and potent noncompetitive AMPA receptor antagonists / Y. Wang Y., C.S. Konkoy, V.I. Ilyin, K.E. Vanover , R.B. Carter, E. Weber , J.F.W. Keana, R.M. Woodward, Sui Xiong Cai // J. Med. Chem. -1998. - V. 41. - P. 2621-2625.

24. Zappala, M. Synthesis, chiral resolution, and enantiopharmacology of a potent 2,3-benzodiazepine derivative as noncompetitive AMPA receptor antagonist / M. Zappala, G. Postorino, N. Mikale, S. Caccamese, N. Parrinello, G. Grazioso,

G. Roda, F. Menniti, G. De Sarro, S. Grasso // J. Med. Chem. - 2006. - V. 49. -P. 575-581.

25. De Sarro, A. 7,8-Methylenedioxy-4H-2,3-benzodiazepin-4-ones as novel AMPA Receptor Antagonists / A. De Sarro, G. De Sarro, R. Gitto, S. Grasso, M. Mikale // Bioorg. Med. Chem. Lett.- 1998. - V.8. - № 8. -P. 971-976.

26. Ересько, А.Б. Синтез производных 6-(4-хлорфенил)-3-метил-9R-12Я-бензо[4,5]фуро[3,2-6][1,2]диазепинов / А.Б. Ересько, В.С. Толкунов, С.В. Толкунов // Наук. пращ ДонНТУ. Сер.: Хiмiя i xiM. технолопя. - 2010. -№ 15. - С. 26-31.

27. Monge, A. About the synthesis of [1,2]diazepinoindole derivatives from ethyl 2-(1-methylindole)acetate, 2-indole and 3-indoleacetohydrazones / А. Monge, J.A. Palop, T. Goni, A. Martinez // - J. Heterocyclic. Chem. - 1985.-V. 22. - P.1445-1451.

28. Харанеко, О.И. 5,7-Дигидропирроло[3,4-^][1,2]диазепин-1(2Я)-оны. Синтез и превращения / О.И. Харанеко, С.Л. Богза // ЖОрХ. - 2016. -Т. 52. -Вып. 7. - С.1049-1055.

29. Толкунов, В.С. Конденсированные диазепины. Синтез 1-R-3,4-дигидро-5Н-бензотиено[2,3-^][1,2]диазепин-4-онов / В.С. Толкунов, А.Б. Ересько, Г.В. Паламарчук, О.В. Шишкин, С.В. Толкунов // ХГС . — 2012. — № 9. — С. 1471—1482.

30. Tolkunov, V.S. Reaction of 2-acyl-6-methylbenzo[6]furan-3-acetic acids derivatives with hydrazine / V.S. Tolkunov, I.F. Perepichka, V.I. Dulenko // J. Heterocycl. Chem. - 2005. - V.42. - P.811-817.

31. Tolkunov, V.S. Heterocyclization of 2-acyl-3-indolylacetic acids using hydrazine. Synthesis of 2,3-dihydro-2-oxo-5-R1-1H-[1,2]diazepino[4,5-6]indoles / V.S. Tolkunov, A.B. Eresko , A. I. Khizhan , O.V. Shishkin , G.V. Palamarchuk, S.V. Tolkunov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2009. - V. 45. - №. 6.-P. 726-734.

32. Хабаров, К.М. 2,3-Бензодиазепин-1-тион в синтезе замещенных и гетероаннелированных 2,3-бензодиазепинов / К.М. Хабаров, О.И. Харанеко, С.Л. Богза // ХГС. - 2009. - № 4. - С.594-601.

33. Толкунов, В. Конденсоваш дiазепiни. 1-Арилбензофуро[2,3-с]пь рони-3 та 1-арилбензопено[2,3-с]трони-3 в сиш^ 1-арил-3,4-дипдро-5Я-бензофуро(бензопено)[2,3-<^][1,2^азетн-4-ошв / В. Толкунов, О. Сресько, С. Толкунов // Вюник Львiв. ун-ту. Серiя xiM.. - 2010. - Вип. 51. - С. 187-195.

34. Дорофеенко, Г.Н. Препаративная химия пирилиевых солей / Г.Н. Дорофеенко, Е.И. Садекова, Е.В. Кузнецов. - Изд-во Ростовского универ-ситета, 1972. - 234 с.

35. Звездина, Э.А. Реакции солей пирилия с азотсодержащими нуклеофилами / Э.А. Звездина, М.П. Жданова, Г.Н. Дорофеенко // Усп. химии. - 1982. - Т. 51, вып. 5. - С. 817-847.

36. Balaban, A.T. Pyrylium salts. Part 1. Syntheses / A.T. Balaban, W. Schroth, G. Fisher // Advances in Heterocycles Chemistry. - 1969. - V. 10. -P. 241-326.

37. Дорофеенко, Г.Н. Хлорная кислота и ее соединения в органическом синтезе / Г.Н. Дорофеенко, Ю.А. Жданов, В.И. Дуленко, С.В. Кривун. -

Изд-во Ростовского университета, 1965. - 148 с.

38. Толкунов, В.С. Реакции солей 3-ариламинобензофуро-, 3-ариламино-бензотиено- и 3-ариламиноиндоло[2,3-с]пирилия с нуклеофильными агентами / В.С. Толкунов, Ю.Б. Высоцкий, О.А. Горбань, С.В. Шишкина, О.В. Шишкин, Р.И. Зубатюк, В.И. Дуленко // ХГС - 2005. - № 4. - С. 601612.

39. Kibalny, A.V. New high-effective neuroprotector - carbacetam / A. V. Kibalny, V.I. Dulenko, K.M. Khabarov // Drugs of the future. - Suppl. A. - Brussel.- 2010. - V. 35. - P. 198.

40. Кривун, С.В. Пристройка пирилиевого цикла к ароматическим соединениям / С.В. Кривун, В.И. Дуленко, Л.В. Дуленко, Г.Н. Дорофеенко // Доклады АН СССР. - 1966. - Т. 166. - № 2. - С. 359 - 362.

41. Koeroesi ,J. Synthese des ersten 5H-2,3- benzodiazepins, des 5-ethyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepins / J. Koeroesi, T. Lang // Chem. Ber. - 1974. - V. 107. - P. 3883- 3893.

42. Богза, С.Л. Новые биологически активные супрамолекулярные структуры с 2,3-бензодиазепиновым фрагментом / С.Л. Богза, С.Ю. Суйков, С.Ю. Зайцев // Ветеринарная медицина. - 2010. - № 3-4. - С. 29-31.

43. Богза, С.Л. Реакции солей 4-цианобензо[с]пирилия с азотсодержащими нуклеофилами / С.Л. Богза, С.Ю. Суйков, Ю.А. Николюкин, В.И. Дуленко // ХГС. - 2004. - № 11 - С. 1645-1661.

44. Богза, С. Л. Реакции солей 3-ациламино- и 3-алкоксибензо[с]пирилия с гидразином / С.Л. Богза, С.Ю. Суйков, Н.М. Богдан, К.И. Кобраков, В.И. Дуленко // ХГС. - 2004. - № 10. -С. 1507-1511.

45. Богза, С.Л.. Реакции функционально замещенных солей бензо[с]-пирилия. Синтез 5Я-бензо-2,3-диазепинов / Богза С.Л., Николюкин Ю.А // ХГС. -1993. - № 11. - С. 1475- 1477.

46. Попов, В.Ю. Рецикшзащя 3-алкоксибензо[с]шрилш пдразином як зашб -обертання" реакцшно1 здатност орто-арошфеншацетапв у сиш^ 2,3-бензодiазепш-4(3Я,5Я)-ошв / В.Ю. Попов, О.1. Хiжан, К.М. Хабаров, С.Л. Богза // Доповщ АН Украши. - 2008. - № 1. - С. 143-146.

47. Цупак, Е.Б. Соли пирано[4,3-^]пиримидиния. Сообщение 1. Реакции с N-нуклеофилами / Е.Б. Цупак, М.А. Шевченко, В.В. Коструб, Ю.Н. Ткаченко // Изв. АН. Сер.: Химич. - 2007. - Т. 56. - № 11. - С. 22512257.

48. Коструб, В.В. Соли пирано[4,3-^]пиримидиния. Сообщение 4. Превращения бромидов 5.7-диарил-1,3-диметил-2,4-диоксо-1Я,3Я-пирано[4,3-^]пиримидиния под действием фенилгидразинов и гидразидов ароматических кислот / В.В.Коструб, Е.Б. Цупак, Смольяков А.Ф. // Изв. АН. Сер.: Химич. - 2009. - № 7. - С. 1426-1432.

49. Пат. 6432944 США, МКИ C07D 243/00; 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof / Prasad V.C., Suresh Y., Shikha V.( США) ; Bristol-Myers Squibb Company (США). -№ 091897545; заяв. 12.07.01; опубл. 13.08.2002; НКИ 540/500. -15c.

50. Толкунов, А. С. Новый удобный метод синтеза 11Я-триазоло[4,3-Ь][1,2]-бензодиазепинов / А. С. Толкунов, С. Л. Богза // Наук. пращ ДонНТУ. Сер.: Хiмiя i хiм. технологiя. - 2011. - № 16. - С. 118-123.

51. Толкунов, А.С. Реакция Пикте-Шпенглера в синтезе конденсированных бензодиазепинов. 2. Синтез нових производных 11,12-дигидрохиназолино[3,2-с][2,3]бензодиазепин-14(6Я)-онов / А.С. Толкунов, С.Л. Богза // ХГС. - 2010. - № 6. - С. 882-893.

52. Толкунов, А. С. Реакция Пикте-Шпенглера в синтезе бензодиазе-пинов. 1. Синтез 6,11,12,14-тетрагидробензо[4,5][1,2]диазепино[7,1-Ь]хиназо-лин-14-онов / А. С. Толкунов, А. И. Хижан, С. Л. Богза // ХГС. - 2010. - № 5. - С. 745-754.

53. Толкунов, А. С. Новая стратегия синтеза тетрагидробензотие-но[ 1,2]диазепинов / А. С. Толкунов, С.Л. Богза // ХГС. - 2007. - № 11.-С. 1740-1741.

54. Tolkunov, A.S. Pictet-Spengler reaction in the synthesis of condensed benzodiazepines: synthesis of 11-hetaryl derivatives of 11,12-dihydroquinazolino[3,2-c][2,3]benzodiazepin-14(6#)-ones/ A. S. Tolkunov, A.V. Mazepa, G.V. Palamarchuk, O.V. Shishkin, S. Yu. Sujkov, S. L. Bogza // Monatsh Chem. - 2017. - V. 148. - P. 695-701.

55. Matsuya, Y. Facile transformation of benzocyclobutenones into 2,3- benzodiazepines via 4ят-8я; tandem electrocyclic reactions involving net insertion of diazomethylene compounds / Y. Matsuya, N. Ohsawa, H. Nemoto // J. Am. Chem. Soc. - 2006. - V. 128. - P. 13072-13073.

56. Bevk, D. Synthesis of substituted 2,3,5,6,7,8-hexahydropyrazolo[4,3-d]-[1,2]diazepine-8-carboxylates / D. Bevk, U. Groselj, A. Meden, J. Svete, B. Stanovnik // Tetrahedron. - 2006. - V. 62. - P. 8126-8132.

57. Foldesi, T. Synthesis of 1,4-diarylpyrrolotriazepine derivatives by two diverse strategies / T. Foldesi, A. Dancso, G. Simig, B. Volk, M. Milen // Monatsh. Chem. - 2016. - V. 147. - № 11. - P. 1975-1983.

58. Kibal'nyi, A.V. Synthesis and some reactions of indolo[2,1-c]-1,4-oxazinium perchlorates / A.V. Kibal'nyi, Yu. A. Nikolyukin, V.I. Dulenko // Chem. Heterocycl. Comp. - 1994. - V. 30. - № 8. - P. 895-900.

59. Zheng, Liang-Wen. Facile synthesis, single-crystal structure, and biological evaluation of novel pyrazolo[5,1-d][1,2,5]triazepin-4-ones / Liang-Wen Zheng , Hong-Zhuan Xuan , Ying-Rui Liu, Bao-Xiang Zhao, Jin-Ting Liu, Jun-Ying Miao // Helvetica Chimica Acta. - 2012. - V. 95. - P. 134-143.

60. Ross, S. Synthesis of 4-keto-1#-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepines and their chemical behaviour / S. Ross, 0. Pirola, F. Selva // Tetrahedron. - 1968. -V. 24. - P. 6395- 6409.

61. Tomaszewski, M.J. Synthesis of 3-aryl substituted benzo[1,2,5]triazepin-4-ones via intramolecular imine formation / M.J. Tomaszewski, L. Boisvert, Sh. Jin // Tetrahedron Lett. - 2009. - V. 50. - P. 1435-1437.

62. Jin, Sh. Rapid access to pyrido[1,2,5]triazepin-4-ones through intramolecular nucleophilic aromatic substitution / Sh. Jin , O. St-Jean, S.I. Baltatu, V. Santhakumar, M. J. Tomaszewski // Tetrahedron Lett. - 2012. - V. 53. -Iss. 10. - P. 1278-1281

63. Schwesinger, H. Synthesis of 4-hydroxy-3-alkoxycarbonylmethylene-1,2-dihydro-1,2,5- benzodiazepines by diastereoselective reductive cyclization / H. Schwesinger. D. Sicker, H. Wilde // Pharmazie. - 1992. - V. 47. - № 1. - P. 6061.

64. Hamer, R.R.L. Synthesis of 5-phenylpyrrolo[l,2-b][l,2.5]triazepin-2(3#)-ones / R.R.L. Hamer, R.C. Effland, J.T. Klein, F.P. Huger, J.C. Wilker // J. Heterocycl. Chem. -1988. - V. 25. - P. 517—521.

65. Milen, M. Synthesis of a new compound family, 1-aryl-3#-pyrrolo[2,1-<i][1,2,5]triazepin-4(5#)-ones / M. Milen, P. Abranyi-Balogh,

A. Dancso, G. Simig, B. Volk // Tetrahedron. - 2014. - V. 70. - P. 465-476.

66. Milen, M. Synthesis of three new tricyclic ring systems: pyrrolotriazepines condensed with an imidazole, a triazole, or a tetrazole ring / M. Milen, T. Foldesi, A. Dancso, G. Simig, B. Volk // Synlett. - 2015. - № 26. -P. 2418-2424.

67. Foldesi, T. Synthesis of 6-aryl-2,11-dihydro-3#-pyrrolo[1,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,5]triazepin-3-ones / T. Foldesi, M. Milen, A. Dancso,

B. Volk // Lett. Org. Chem. - 2016. - № 13. - P. 531-535.

68. Foldesi, T. Synthesis of a new tetracyclic ring system: pyrrolotriazepinoquinazolinone derivatives / T. Foldesi, A. Dancso, G. Simig, B. Volk, M. Milen // Tetrahedron. - 2015. - V. 71. - P. 6759-6763.

69. Gitto, R. Synthesis and evaluation of pharmacological properties of novel annelated 2,3-benzodiazepine derivatives / R. Gitto, V. Orlando, S. Quartarone, G. De Sarro, A. De Sarro, E. Russo, G. Ferreri, A. Chimirri // J. Med. Chem. - 2003. - V. 46. - P. 3758-3761.

70. Харанеко, О.И. 4-Арил-1-гидразино-5Я-2,3-бензодиазепин и 1-арил-4-гидразино-5Я-2,3-бензодиазепин в синтезе конденсированных [1,2]диазепинов / О.И. Харанеко, В.Ю. Попов, С.Л. Богза // - ХГС. - 2013. -№ 2. - С. 343-350.

71. Lenman, M.M. Synthesis and structure of cis-peptidyl prolinamide mimetics based upon 1,2,5-triazepine-3,6-diones / M.M. Lenman, S.L. Ingham, D. Gani // Chem. Commun. - 1996. - № 1. - P. 85-87.

72. Serobaba, S.I. Experimental vs GIAO calculated NMR spectra for 5,8-dihydro-4#-pyrazolo[5,l-d] [1,2,5]triazepin-4-ones / S.I. Serobaba, V. Y. Popov,

A.Y. Popov, E.V. Rakska, A.B. Eresko // Actual problems of magnetic resonance and its application. XIX International Youth Scientific School. Kazan, 24-28 October. - 2016. - P. 73-76.

Режим доступа: mr-kzn.ru/proceedings/mrschool2016.pdf

73. El-Saghier, A.M.M. A novel synthesis of imidazo[2,l-d][1,2,4]triazine and imidazo[2,1-d][1,2,5]triazepine derivatives via ketene-N,N-acetal /

A.M.M. El-Saghier, A.A. Maihub, H.A. Al-Shirayda // Synthetic Commun. -1997. - V. 27. - P. 2433-2444.

74. Pudelova. N. Multiplicity of Diverse Heterocycles from Polymer-Supported r-Acylamino Ketones / N. Pudelova, V. Krchnak // J. Comb. Chem. -2009. - V. 11. - № 5 - P. 851-859.

75. Foldesi, T. Efficient synthesis of a new compound family, 9-aryl-5#-imidazo[2,1-d][1,2,5]triazepin-6(7#)-ones / T. Foldesi, A. Dancso, G. Simig,

B. Volk, M. Milen // Tetrahedron. - 2016. - V. 72. - P. 5427-5432.

76. Yavari, I. A synthesis of highly functionalized pyrido[2,1-d][1,2,5]triazepines / I. Yavari, G. Khalili, F. Sadeghizadeh // Synlett. - 2012. -V. 23. - P. 557-558.

77. Savel'eva, E.A. Synthesis of mesoionic[1,2,3]triazolo[5,1-d][1,2,5]triazepines / E.A. Savel'eva, Yu.A. Rozin, M.I. Kodess, L. Van Meervelt, W. Dehaen, Yu.Yu. Morzherin, V.A. Bakulev // Tetrahedron. -2004. - V. 60. - P. 5367-5372.

78. Sapnakumari, M. Synthesis and characterization of new 1,2-diazepine derivative / M. Sapnakumari , B. Narayana, S. Samshuddin, B.K. Sarojini // Der Pharma Chemica. - 2012. -V. 4. -P. 2198-2201.

79. Stroganova, T. A. A New Strategy for pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine structure formation pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepines / T. A. Stroganova, A. V. Butin, V. K. Vasilin, T.A. Nevolina, G. D. Krapivin // Synlett. - 2007. - V.7. -P. 1106-1108.

80. Harris, D. Towards polyazaazulenes. The synthesis of

3,7-dihydropyrrolo[3,4-d][1,2]diazepines / D. Harris, S. Syren, J. Streith // Trtrahedron Lett. - 1978. - V. 42 - P. 4093 - 4096.

81. Flitsch, W. Cyclische verbindungen mit heterobruckenatomen, V. Zur chemie der 1-amino-pyrrole / W. Flitsch, U. Kramer, H. Zimmermann // Chem. Ber. - 1969. - V. 102. - P. 3268 - 3276.

82. Tsuchiya, T. Studies on diazepines. XV. Photolysis of thieno-, furo-, and pyrrolo-[b]pyridine N-imides: formation of fused 1H-1,2- and 3H-1,3-diazepines / T. Tsuchiya, M. Enkaku, and S. Okajima // Chem. Pharm. Bull. - 1981. - V. 29. - P. 3173 - 3180.

83. Tsuchiya, T. Studies on diazepines. XIV. Photolysis of thieno-, furo- and pyrrolo-[c]pyridine N-imides: formation of novel fused 1H-1,3- and 3H-2,3-diazepines / T. Tsuchiya, H. Sawanish, M. Enkaku, T. Hirai // Chem. Pharm. Bull. - 1981. - V. 29. - P. 1539-1547.

84. Фишер, Г. Химия пиррола / Г. Фишер, Г. Орт // Онти-химтеорет: Ленинград, 1937. - Т. 1. - 300 с.

85. Bihel, F.J.-J. Synthesis and reactivity of 2,3-dihydro-1H-2,3-benzodiazepine-1,4(5H)-dione / F.J.-J. Bihel, M. Hellal, J.-J. Bourguignon // Synthesis. - 2007. - V. 27. - P. 3791-3796 .

86. Gluszynska, A. Biological potential of carbazole derivatives / A. Gluszynska // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - V. 94. - P. 405-426.

87. Murata, T. Inhibitory effect of carbazolequinone derivatives on lipopolysaccharide and interferon-g-induced nitric oxide production in mouse macrophage RAW264.7 cells / T. Murata, S. Kohno, Ch. Ito, M. Itoigawa, A. Sugiura, K. Hikita, N. Kaneda // J. Pharm. Pharmacol. - 2013. - V. 65. -P. 1204-1213.

88. Surineni, G. Design and synthesis of novel carbazole tethered pyrrole derivativesas potent inhibitors of mycobacterium tuberculosis / G. Surineni, P. Yogeeswari, D. Sriram, S. Kantevari // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. -V. 25. - P. 485-491.

89. Харанеко, А.О. 7,8,9-Триметил-1-фенил-3Я-пирроло[2,1-</][1,2,5]триазепин-4(5Я)-он. Синтез и превращения / А.О. Харанеко // ЖОрХ.

- 2017. - Т. 53. - С. 727 - 734.

90. Alberola, A. Some observations on the reactivity of ß-aminoenones towards phenacylamine hydrochloride / A. Alberola, J.M. Andrés, A. Gonzalez, R. Pedrosa, M. Vicente // Heterocycles. - 1989. - V.29. - P. 1973 - 1982.

91. Яхонтов, Л.Н. Синтетические лекарственные средства / Л.Н. Яхонтов, Р.Г. Глушков // Под ред. А.Г. Натрадзе. - М.: Медицина, 1983. - 241 с.

92. Chimirri, A. 3,5-Dihydro-4#-2,3-benzodiazepine-4-thiones: A new class of AMPA aeceptor antagonists / A. Chimirri, G. De Sarro, A. De Sarro, R. Gitto, S. Quartarone, M. Zappala, A. Constanti, V. Libri // J. Med. Chem. - 1998. -V. 41. - P. 3409 - 3416.

93. Szadowska, A. Effect of new pyrazolo-[1,2-a]-1,2,5-triazepine derivatives on the central nervous system / A. Szadowska, M. Mazur, A. Kaminska, J. Kusowska, A. Winer // Acta poloniae pharm. - 1982. -V. 39. - Iss. 5-6. - P. 463 - 467.

94. Lee, H.H. Synthesis and characterization of masked aminopyrazole-carboxylic acid synthons / H.H. Lee, B.F. Cain, W.A. Denny // J. Org. Chem. -1989. - V. 54. - Iss. 2. - P. 428 - 431.

95. Blake, A.J. Synthesis and chemistry of 3-tretbutyl-1,5-diaminopyrazole / A.J. Blake, D. Clarke, R.W. Mares, H. Mc Nab // Org. Biomol. Chem. - 2003. -V. 1. - P. 4268 - 4274.

96. Grimmett, M.R. The N-alkylation and N-arylation of unsymmetrical pyrazoles / M.R. Grimmett, K.H.R. Lim, R.T. Weavers // Aust. J. Chem.- 1979.

- V. 32. - P. 2203 - 2213.

97. Джоуль, Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений. -М.: Мир, 2004. - 728 с.

98. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона, У. Д. Оллиса. Т. 9. Кислородсодержащие, серусодержащие и другие гетероциклы / Под ред. П. Г. Сэммса. - Пер с англ. / Под ред. Н. К. Кочеткова.—М.: Химия, 1985.— 800 с.

99. Шушерина, Н.П. Успехи химии пиронов-2 / Н. П. Шушерина, Н. Д. Дмитриева, Е. А. Лукьянец, Р. Я. Левина // Успехи химии. - 1967. -Т.ХХХУ! - Вып.3. - С. 437 - 474.

100. Усачев, С.А. ^тез 6-гидрокси-5,6-дигидро-2-пиронов и пиридонов реакцией 4-арил-6-трифторметил-2-пиронов с водой, гидразином и гидроксиламином / С.А. Усачев, Б.И. Усачев , В. Я. Сосновских // ХГС -

2017. - Т. 53. - № 12. - С. 1294-1301.

101. Шабликша, О.В. Взаeмодiя 3-тридил- та 3-^мщазо[1,2-а]шридин-2-ш)^зокумаришв з пдразином / О.В. Шабликша, О.Ф. Крехова, А.С. Коноваленко, В.С. Москвша, В.П. Хиля // Допов. Нац. акад. наук Укр. -

2018. - № 12. - C. 71 -78.

102. Lewis, C.N. A convenient synthesis of 3-substituted 8-methoxy-and 6,8-dimethoxyisocoumarins / C.N. Lewis, P.L. Spargo, J. Stauton // Synthesis. -1986. - V. 11. - P. 944 - 946.

103. Akula, G. Synthesis of 3-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)-2-phenyl-1, 3-thiazolidin-4-one as potential CNS depressant / G. Akula, B. Srinivas, M. Vidyasagar, S. Kandikonda // Int. J .Pham. Tech. Res. - 2011. - V. 3. - P. 360 - 364.

104. Kumar, V. Facile synthesis and antimicrobial properties of 2-(substituted-benzylsulfanyl)-1h-benzimidazoles / V. Kumar, K.R. Gopal, V. S. R. Kotha, S. Kumar // J. Heterocycl. Chem. - 2005. - V. 42. - P. 1405 -1409.

105. Пожарский, А.Ф. Практические работы по химии гетероциклов / А.Ф. Пожарский, В. А. Анисимова, Е.Б. Цупак // Рост. гос. ун-т им. М.А. Суслова - 1988. - 103 с.

106. Karimi, A.R. Mono- and bis-pyrimido[1,2-a]benzimidazoles: alum gatalyzed regioselective three- or pseudo five-component reaction of 2-aminobenzimidazole with aldehyde and malononitrile / A.R. Karimi, F. Bayat // Lett. Org. Chem. - 2011. - V. 8. - P. 631 - 636.

107. Shaabani, A. A novel one-pot three-component reaction: synthesis of triheterocyclic 4#-pyrimido[2,1-&]benzazoles ring systems / A. Shaabani, A. Rahmati, S. Naderi // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - V. 15. - P. 5553 - 5557.

108. Yao, C.-S. One-pot three-component solvent-free synthesis of benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives catalyzed by sulfamic acid / C.-S. Yao, S. Lei, C.-H. Wang, C.-X. Yu, Q.-Q. Shao, S. Tu // Chin. J. Chem. - 2008. -V. 26. - P. 2107 - 2111.

109. Shao, Q. Green and high efficient synthesis of triaza-benzo[b]fluoren-6-one derivatives in water under microwave irradiation / Q. Shao, S. Tu, C. Li, L. Cao, D. Zhou, B. Jiang, Y. Zhang, W. Hao, Q. Wang // J. Heterocycl. Chem. - 2008. - V. 45. - P. 411 - 416.

110. Wang, S.-L. Poly(ethyleneglycol): a versatile and recyclable reaction medium in gaining access to benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidines under microwave heating / S.-L. Wang, W.-J. Hao, S.-J. Tu, X.-H. Zhang, X.-D. Cao, S. Yan, S. Wu, Z.-G. Han, F. Shi // J. Heterocycl. Chem. - 2009. - V. 46. - P. 664 -668.

111. Tu, S. Microwave-assisted efficient synthesis of benzo[4,5]imidazo[1,2-a]-pyrimidine derivatives in water under catalyst-free conditions / S. Tu, Q. Shao, D. Zhou, L. Cao, F. Shi, C. Li// J. Heterocycl. Chem. -2007. - V. 44. - P. 1401 - 1406.

112 . Chernuchova, P. Utilization of 2-ethoxymethylene-3-oxobutanenitrile in the synthesis of heterocycles possessing biological activity / P. Chernuchova, G. Vo-Thanh, V. Milata, A. Loupy, S. Jantova, M. Theiszova // Tetrahedron. - 2005. - V. 61. - P. 5379 - 5387.

113. Kreutzberger, A. Antiarrhythmika. I. 2,4-dialkylpyrimido[1,2-a]benzimidazole / A. Kreutzberger, M. Leger // J. Heterocycl. Chem. - 1981. - V. 18. - P. 1587 - 1588.

114. Goker, H. Synthesis of some new 2-substituted-phenyl-1#-benzimidazole-5-carbonitriles and their potent activity against Candida species / H. Goker, G. Kus, D. W. Boykin, S. Yildiz, N. Altanlar/ Bioorg. Med. Chem. - 2002. - V. 10. - P. 2589 - 2596.

115. Kubo, K. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. Synthesis and biological activity of benzimidazoles / K. Kubo, Y. Inada, Y. Kohara, Y. Sugiuers, M. Ojima, K. Itoh, Y. Furukawa, K. Nishikawa, T. Naka // J. Med. Chem. - 1993. -V. 36. - P. 1772 - 1784.

116. Abdel-Hafez, A.A.M. Benzimidazole condensed ring systems: new synthesis and antineoplastic activity of substituted 3,4-dihydro- and 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [4,5]imidazo[1,2-a]pyrinnidine derivatives / A.A.M. Abdel-Hafez // Arch. Pharm. Res. - 2007. - V. 30. - P. 678 - 684.

117. Fedotov, V.V 3-Nitropyrimido[1,2-a]benzimidazol-4-ones: synthesis and study of alkylation reaction/ V.V. Fedotov, E.N. Ulomskiy, E.B. Gorbunov, O.S. Eltsov, E.K. Voinkov, K.V. Savateev, R.A. Drokin, S.K. Kotovskaya, V.L. Rusinov // Chem. Heterocyclic Compd. - 2017. - V. 53. - P. 582 - 588.

118. Pryimenko, B.A. Synthesis of 4,5-dihydro-1,2,4-triazepino[3,5-a]benzimidazol derivatives / B.A. Pryimenko // Farm.Zh. - 1982. - V. 37. - P 68 -69.

119. Hassan, A. A. Studies with arylaminomethylbenzimidazolethiols: novel synthesis of 1,3-diazepino and 1,2,4-triazepiono[1,2-a]benzimidazole derivatives // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements - 1996. - V. 113. - P. 231 - 236.

120. Kruglenko, V. P. Condensed imidazo-1,2,4-azines. 31. Synthesis and chemical transformations of substituted 1,2,4-triazepino[2,3-a]benzimidazoles / V.

P. Kruglenko, V. P. Gnidets, N. A. Klyuev, M. V. Povstyanoi // Chem. Heterocycl. Compd. - 2002. - V. 38. - P. 598 - 606.

121. Demydchuk, B.A. Regioselective annulation of seven-, eight-, and nine-membered azaheterocycles to benzimidazole starting from chloro-substituted 2-aza-1,3-dienes / B.A. Demydchuk, V.S. Brovarets, A.N. Chernega, E.B. Rusanov, B.S. Drach // Synthesis. - 2006. - V. 14. - P. 2323 - 2326.

122. Брицун, В.Н. Противотуберкулезные свойства производных имидазола и бензимидазола / В.Н. Брицун, П.А. Карпов, А.И. Емец, М.О. Лозинский, Я.Б. Блюм // Журнал орг. та фарм. xiM. - 2011. - Т. 9, № 3. - С. 3 - 14.

123. Thiel, W. Extension of the MNDO formalism tod orbitals: integral approximations and preliminary numerical results / W. Thiel, A. Voityuk // Theor. Chim. Acta. - 1992. - V. 81. - P. 391 - 404.

124. Dewar, M.J.S. AM1: a new general purpose quantum mechanical molecular model / M.J.S. Dewar, E.G. Zoebisch, E.F. Healy, J.J.P. Stewart // J. Am. Chem. Soc.- 1985. - V. 107. - P. 3902 - 3909.

125. Stewart, J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods I. Method/ J.J.P. Stewart // J. Comp. Chem. - 1989. - V. 10. - P. 209 - 220.

126. Stewart, J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods V: Modification of NDDO approximations and application to 70 elements/ J.J.P. Stewart // J. Mol. Model. - 2007. - V. 13. - P. 1173 - 1213.

127. Stewart, J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods VI: more modifications to the NDDO approximations and re-optimization of parameters/ J.J.P. Stewart // J. Mol. Model. - 2013. - V. 19. - P. 1 - 32.

128. Stewart, J.J.P. MOPAC 2016: program/ J.J.P. Stewart // Colorado Springs : Computational Chemistry - 2017. Mode of access: http://openmopac.net

129. Suenaga, M. Facio: new computational chemistry environment for PC GAMESS / M. Suenaga // J. Comput. Chem. Jpn. - 2005. - V. 4. - P. 25 - 32. Mode of access: http : //zzzfelis .sakura.ne.jp/