Стимулирование ангиогенеза при ранениях артерий конечностей (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Хасанов Артур Ришатович

• Хасанов Артур Ришатович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Хасанов Артур Ришатович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЭВОЛЮЦИЯ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО АНГИОГЕНЕЗА ПРИ РАНЕНИЯХ АРТЕРИЙ КОНЕЧНОСТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Исторический анализ методов гемостаза и реваскуляризации при ранениях артерий конечностей

1.2. Нозология и структура сосудистых ранений конечностей

1.3. Клинические особенности течения раневого процесса при ранениях артерий конечностей

1.4. Патофизиологические особенности течения раневого процесса при ранениях артерий конечностей

1.5. Возможности и перспективы применения лечебной стимуляции

ангиогенеза при ранениях артерий конечностей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Структура и дизайн исследования

2.2. Материалы и методы экспериментальной части исследования

2.2.1. Общий дизайн экспериментального исследования

2.2.2. Обоснование выбора объекта исследования

2.2.3. Содержание лабораторных животных, селекция и рандомизация в опытные группы

2.2.4. Экспериментальная модель острой ишемии конечности

2.2.5. Ведение послеоперационного периода

2.2.6. Введение фармакологических субстанций

2.2.7. Забор крови у лабораторных животных для последующего определения уровня VEGF

2.2.8. Определение концентрации VEGF методом ИФА

2.2.9. Оценка перфузии мягких тканей методом лазерной допплеровской флоуметрии

2.2.10. Оценка результатов и статистическая обработка данных

2.2.11. Иммуногистохимическое исследование

79

80

2.3. Материалы и методы клинической части исследования

2.3.1. Дизайн клинической части исследования

2.3.2. Определение генетических полиморфизмов методом ПЦР

80

80

83

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ СТИМУЛЯЦИИ АНГИОГЕНЕЗА НА МОДЕЛИ ОСТРОЙ ИШЕМИИ ЗАДНЕЙ КОНЕЧНОСТИ У

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ЛАБОРАТОРНЫХ МАРКЕРОВ АНГИОГЕНЕЗА ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ТРАВМЕ КОНЕЧНОСТЕЙ ОГНЕСТРЕЛЬНОГО ГЕНЕЗА С РАНЕНИЕМ МАГИСТРАЛЬНОЙ АРТЕРИИ КОНЕЧНОСТИ И ОБОСНОВАНИЕ ПОКАЗАНИЙ К ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

4.1. Распределение хирургической травмы конечностей огнестрельного генеза с ранением магистральных артерий

4.2. Проспективное исследование лабораторных показателей, ассоциированных с ангиогенезом

4.3. Результаты оценки лабораторных показателей, ассоциированных с ангиогенезом

4.4. Результаты генотипирования генетических полиморфизмов

4.5. Теоретические показания для применения лечебной стимуляции ангиогенеза при ранениях магистральных артерий конечностей

ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ

85

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

142

164

166

166

167

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стимулирование ангиогенеза при ранениях артерий конечностей (клинико-экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования С прогрессированием глобальных научных и технологических достижений вопрос оказания медицинской помощи при хирургической травме артерий конечностей огнестрельного генеза занимает особое место в исследованиях, связанных с разработкой лекарственных препаратов, новых методов и подходов к лечению (Бокерия Л.А., 2013; Плавинский С.Л., 2014; Rumney R.M.H. et al., 2019; Slobodkina E. et al., 2020; Bare P. et al., 2021; Михайличенко В.Ю., 2022). Поэтому перед современной наукой стоит проблема разработки новых методов лечения данной категории пациентов, улучшения исходов лечения, снижения риска развития осложнений и инвалидизации.

На сегодняшний день хирургическая травма огнестрельного генеза на 6070% представлена ранениями конечностей. Бурное развитие и применение новых средств поражения, активное использование ударных беспилотных летательных аппаратов, применение дальнобойных орудий с высокой поражающей способностью привело к увеличению тяжести повреждений и удельного веса ранений артерий конечностей (с 5-6% до 10-12%) (Самохвалов И.М. и др., 2019, 2020; Денисов А.В., 2021; Бадалов В.И., 2022; Тришкин Д.В., 2022).

Возможности консервативного и хирургического лечения хирургической травмы конечностей огнестрельного генеза с повреждением артерий не в полной мере исключают риск развития осложнений, жизнеугрожающих состояний и риска инвалидизации (Рева В.А., 2011; Котив Б.Н. и др., 2018; Хоминец В.В. и др., 2018; Самохвалов И.М. и др., 2019, 2020; Бадалов В.И. и др., 2022; Гаврилов Е.К. и др., 2023; Patel J.A., 2018). Лишенный ампутацией конечности человек обречен на инвалидизацию и потерю трудоспособности, что обусловливает повышенную социально-экономическая нагрузку на государство при решении вопроса стационарного лечения и реабилитации данной категории пациентов (Плавинский С.Л., 2014; Михайличенко В.Ю., 2022).

Несмотря на разнообразие подходов и методов, равно как и обилие препаратов, назначаемых в комплексной терапии, хирургические методы лечения

остаются традиционными (Рябов А.Л., 2010; Розин Ю.А., 2016; Тришкин Д.В., 2022). Актуальность терапевтического ангиогенеза возрастает в контексте хирургической травмы конечностей огнестрельного генеза, которая характеризуется массивным повреждением мягких тканей, костных структур и сосудисто-нервных пучков (Percival C.J., Richtsmeier J.T., 2013; Peach C.J. et al., 2018; Alarhayem A.Q., 2019; Sharrock A.E., 2019; Гаврилов Е.К., 2023).

Патогенетической сущностью ангиогенеза является компенсаторная гиперплазия микроциркуляторного русла, характеризующаяся формированием в ишемическом очаге капиллярной сети с аномально высокой плотностью. Этот процесс эволюционирует в закономерную стадию структурного и функционального созревания вновь образованных сосудов, заключающуюся в их селективной инволюции, приспособительном ремоделировании и интеграции в существующее сосудистое русло, что в совокупности направлено на устранение тканевой гипоксии и нормализацию трофики (Деев Р.В., 2011; Плавинский С.Л., 2014; Inaba K. et al., 2016; Meabon J.S. et al., 2020; Михайличенко В.Ю., 2022).

Применение терапевтического ангиогенеза при лечении хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) в результате облитерирующих заболеваний артерий приводит к экспрессии и синтезу эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF - vascular endothelial grow factor) в сосудистой стенке, тем самым обеспечивая развитие и разрастание новой коллатеральной сети в ишемизированных тканях конечности (Деев Р.В., 2011; Плавинский С.Л., 2014; Михайличенко В.Ю., 2022).

Так как исследование предполагает междисциплинарный характер, то оно направлено на решение нескольких задач, а именно с точки зрения хирургии, ключевым моментом является возможность сохранить функциональную часть раненой конечности без применения калечащей ампутации. С точки зрения патологической физиологии человек представляет из себя «биореактор», способный к регенерации. Ключевым моментом является возможность предоставить организму условия для уменьшения ишемии в поврежденных тканях и снижения риска развития осложнений путем стимуляции ангиогенеза.

Степень разработанности темы исследования Хирургические методы восстановления магистральных артерий конечностей (МАК), поврежденных в результате огнестрельных и минно-взрывных ранений, прочно интегрированы в клиническую практику современной военно-полевой хирургии (Ерюхин И.А., 2003; Хоминец В.В. и соавт., 2020; Самохвалов И.М., 2021; Тришкин Д.В. и соавт., 2022). Однако проблемы, связанные с этапом стационарного лечения и медицинской реабилитации, в частности вопросы сохранения жизнеспособности и функции раненой конечности у данной категории пациентов, продолжают оставаться областью активных научных изысканий и дискуссий (Самохвалов И.М. и соавт., 2019, 2020; Денисов А.В. и соавт., 2021; Тришкин Д.В. и соавт., 2022).

Развивающаяся острая ишемия конечности (ОИК) и гипоксия тканей в результате ранения артерий конечности при хирургической травме огнестрельного генеза приводит к развитию и прогрессированию осложнений, некрозу мягкотканных структур, риска тромбообразования и обтурации сосудов, что влечет за собой риск усугубления состояния пациента и повышает риск выполнения хирургами ампутации. Наряду со сниженным репаративным потенциалом, данные патологические изменения приводят к персистенции и усугублению дистрофических процессов в мягких тканях.

Современные подходы к лечению хирургической травмы конечностей огнестрельного генеза с повреждением артерий, включающие как органосохраняющие, так и радикальные оперативные вмешательства, нередко демонстрируют ограниченную эффективность. Зачастую они сопряжены с высокой травматичностью и неудовлетворительными функциональными исходами, что негативно отражается на качестве жизни пациентов. В связи с этим, стратегия регенеративной медицины представляется одним из перспективных направлений в лечении данной категории пациентов. В частности, методы направленной стимуляции ангиогенеза, нацеленные на активацию экспрессии VEGF, могут занять важное место в системе адъювантной терапии при ранениях артерий конечностей в результате хирургической травмы огнестрельного генеза.

Актуальность проведения дальнейших исследований в этом направлении не вызывает сомнений, особенно с учетом того, что до настоящего времени комплексные исследования, интегрирующие клинические и экспериментальные подходы к стимуляции ангиогенеза при хирургической травме конечностей огнестрельного генеза с повреждением артерий, отсутствуют.

Цель исследования

Определить влияние проангиогенных факторов в патогенезе травм конечностей с повреждением магистральных сосудов и обосновать применение стимуляторов ангиогенеза, как средств патогенетической терапии.

Задачи исследования

1. Исследовать экспрессию ангиогенных факторов и эффективность стимуляторов ангиогенеза на моделях травм конечностей с повреждением магистральных сосудов в эксперименте;

2. Определить лабораторные маркеры ангиогенеза и исследовать особенности микроциркуляции при хирургической патологии (повреждение магистрального сосуда конечности) в эксперименте;

3. Исследовать распространенность хирургической травмы конечностей огнестрельного генеза с определением состояния микроциркуляции тканей и лабораторных маркеров ангиогенеза при повреждении магистральных сосудов;

4. Обосновать применение и разработать показания патогенетической терапии стимуляции ангиогенеза при острой ишемии конечностей, обусловленной повреждением магистральных сосудов конечностей.

Научная новизна исследования

Потребность в совершенствовании органосохраняющей тактики и улучшении функциональных исходов реконструктивной хирургии артерий конечностей определяет высокий приоритет научных изысканий в этой сфере. В настоящем исследовании впервые определена эффективность применения

лечебной стимуляции ангиогенеза (ЛСА) после ранения МАК, оценено влияние на выживаемость и восстановление функциональной активности ишемизированной конечности. В клинической части исследования впервые определены ведущие лабораторные показатели, ассоциированные с ангиогенезом, и полиморфизмы генов, влияющие на исход течения хирургической травмы конечностей огнестрельного генеза с ранением МАК. В работе представлены авторская дискриминантная аналитическая модель (РИСК-А) для стратификации риска ампутации у пациентов с хирургической травмой конечностей огнестрельного генеза и интегральная шкала, отражающая объективные критерии для избирательного применения метода ЛСА при хирургической травме конечности огнестрельного генеза с ранением МАК. Данная разработка обладает не только прикладной ценностью, но и значимым научным потенциалом, вносит вклад в развитие фундаментальных и теоретических основ хирургии и патологической физиологии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Экспериментально продемонстрирована и обоснована эффективность применения метода ЛСА в качестве патогенетической терапии после ранения МАК и профилактики возникновения ишемии, патофизиологически связанной с этим видом хирургической травмы. Применение метода ЛСА в эксперименте демонстрирует усиление клеточной пролиферации в тканях и способствует развитию сети коллатерального кровообращения, что позволяет достоверно улучшить результаты лечения, восстановить функциональную активность, уменьшить зону ишемии мягких тканей, снизить риск инфекционных осложнений в ишемизированных тканях при ранениях МАК. Установлено оптимальное терапевтическое окно для применения метода ЛСА при этой патологии.

Конечный полезный результат клинической части исследования заключается в определении роли лабораторных показателей, ассоциированных с ангиогенезом, и полиморфизма генов в патогенезе хирургической травмы конечностей огнестрельного генеза с ранением МАК. Патофизиологически

обосновано влияние лабораторных показателей, ассоциированных с ангиогенезом, и полиморфизмов генов на исход хирургической травмы конечностей огнестрельного генеза с ранением МАК. Впервые предложена дискриминантная аналитическая модель (РИСК-А) и интегральная шкала на основании изученных лабораторных показателей для определения риска выполнения ампутации конечности у пациентов при хирургической травме конечностей огнестрельного генеза с ранением МАК и связанные с данным риском теоретические показания для применения метода ЛСА.

Методология и методы исследования Методология диссертационного исследования была определена целью и задачами работы, реализована в рамках экспериментального и клинического этапов. Объектом исследования является ЛСА как метод адъювантного лечения. Предмет исследования включает патофизиологию хирургической травмы конечности огнестрельного генеза с ранением МАК и анализ исходов данной патологии. Применение общенаучных методов познания (анализ, синтез, абстрагирование) позволило обосновать актуальность работы и сформулировать исследовательскую гипотезу, правомерность которой была последовательно доказана в ходе работы.

Проведение диссертационного исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» Минобороны России (выписка из протокола № 307 заседания Этического комитета от 25 ноября 2025 года). Работа выполнена в соответствии с положениями действующего законодательства Российской Федерации, а также международных этических принципов, закрепленных в Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации и Директиве Европейского парламента 86/609/ЕЭС по защите животных, используемых в научных целях.

Основу диссертационного исследования составил сбор и анализ первичных экспериментальных и клинических данных. На репрезентативной выборке лабораторных животных (п=36, кролики-самцы породы Белый великан)

воспроизведена модель острой ишемии задней конечности (ОИЗК) посредством лигирования бедренной артерии (БА). В рамках экспериментальной части исследования проведена оценка влияния метода ЛСА на состояние микроциркуляторного русла и показатели выживаемости. В рамках клинической части выполнено ретроспективное исследование массива медицинской документации (n=833), а также выполнено проспективное исследование лабораторных показателей, ассоциированных с ангиогенезом у пациентов (n=150), находящихся в условиях стационарного лечения. В когорте проспективной части клинического исследования выполнен забор венозной крови для определения лабораторных показателей, ассоциированных с ангиогенезом, и буккального эпителия для генотипирования полиморфизмов генов. Интерпретация результатов осуществлена на основе комплексного подхода, включавшего описательно-оценочные, аналитические и статистические методы, что обеспечивает обоснованность, статистическую достоверность и объективность полученных данных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При экспериментальном моделировании ранения МАК и вызванной данным видом повреждения ОИЗК стимуляция ангиогенеза на уровне экспрессии генов сопровождается повышением секреции VEGF, увеличением плотности капиллярной сосудистой сети в ишемизированных тканях, что увеличивает выживаемость лабораторных животных.

2. В эксперименте уровень VEGF положительно коррелирует с уровнем перфузии в ишемизированных тканях, позволяя достоверно определить степень ангиогенеза in vivo.

3. Уровень сывороточного VEGF (пг/мл), ИЛ-6 (пг/мл), гомоцистеина (мкмоль/л), наличие ранения МАК и степень ишемии ассоциированы как предикторы для хирургической тактики, направленной на возможность реализации патогенетической концепции «органосохранного лечения», а генетические полиморфизмы (носительство мутаций F5 и F2) влияют на исход

хирургического лечения, повышая/снижая риск тромбоза артерий конечности.

4. Дискриминантная модель (РИСК-А) на основе четырех предикторов (ВПХ-MESS, гомоцистеин, VEGF, ИЛ-6 на 1-е сутки) позволяет стратифицировать пациентов по риску ампутации конечности с высокой точностью (84%). Интегральная шкала лабораторных показателей позволяет стратифицировать уровень риска выполнения ампутации у пациентов и обосновывает теоретические показания для применения метода ЛСА.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Настоящее исследование соответствует паспортам специальностей 3.3.3. «Патологическая физиология» и 3.1.9. «Хирургия» в части, касающейся изучения этиопатогенеза повреждений на клеточном, органном и системном уровнях, а также экспериментальной разработки и апробации новых методов лечения на лабораторных животных с перспективой трансляции в клиническую практику. В ходе работы были решены следующие задачи, соответствующие требованиям паспортов специальностей: определены лабораторные показатели, ассоциированные с ангиогенезом, коррелирующие с уровнем микроциркуляции и выраженностью ишемии; разработан дизайн и апробирована in vivo методика ЛСА; на экспериментальной модели ОИЗК доказана эффективность метода и установлены его временные рамки («терапевтическое окно»); проанализирована и обоснована эпидемиологическая значимость ранений МАК при хирургической травме конечностей огнестрельного генеза; проспективно определены релевантные лабораторные показатели, ассоциированные с ангиогенезом у пациентов с ранением МАК в результате хирургической травмы конечностей огнестрельного генеза. Полученные результаты соответствуют пунктам 2, 8, 11 паспорта специальности «Патологическая физиология» и пунктам 2, 3, 4 паспорта специальности «Хирургия».

Степень достоверности и апробация результатов Валидность и достоверность полученных данных обеспечена репрезентативностью объема экспериментальной и клинической выборок, а также применением современных методов верификации, соответствующих целям и задачам исследования. Все положения, выносимые на защиту, сформулированные выводы и практические рекомендации имеют комплексное обоснование и подкреплены репрезентативным массивом первичных данных, продемонстрированные посредством табличных, графических и иллюстрированных интерпретаций.

На всех этапах работы - от планирования и сбора данных до их анализа и интерпретации - использовались современные научные методики. Статистические методы соответствовали типу распределения и виду данных. Статистическая значимость различий подтверждена при уровне р<0,05.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в научную деятельность научно-исследовательского отдела (медико-биологических исследований) научно-исследовательского центра и являются базисом для последующих экспериментальных исследований влияния про- и антиангиогенных факторов ангиогенеза в репаративно-регенеративных и пролиферативных процессах и доклинических исследований по расширению показаний для проангиогенной геннотерапевтической терапии. Впервые предложенные дискриминантная аналитическая модель (РИСК-А) и интегральная шкалы на базе лабораторных показателей, ассоциированных с ангиогенезом могут быть успешно внедрены на этап специализированной медицинской помощи для стратификации риска ампутации у пациентов с ранением МАК при хирургической травме конечностей огнестрельного генеза.

Апробация результатов исследования Диссертационное исследование выполнено в рамках плановой научной работы Военно-медицинской академии и подготовки в адъюнктуре. Основные положения работы были представлены на различных научных мероприятиях: XV Научно-практическая конференция и Съезд Ассоциации флебологов России «Актуальные вопросы флебологии» (Санкт-Петербург, 2023 г.); Форум с международным участием «Скорая медицинская помощь: современные стратегии и инновации» (Москва, 2024 г.); 7-я научно-практическая конференция Центрального региона России «Актуальные вопросы инновационных технологий в практику скорой медицинской помощи» (Тверь, 2025 г.); VII конференция «Военная медицина XXI века» в рамках XIII Петербургского международного форума здоровья (Санкт-Петербург, 2025 г.). Настоящее исследование поддержано грантом Правительства Санкт-Петербурга в рамках конкурса для аспирантов вузов, расположенных на территории города, и отмечено соответствующей премией (Распоряжение Комитета по науке и высшей школе от 11.08.2025 №2 120).

Публикации

По результатам исследования опубликовано 7 печатных работ, в том числе в 5 журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Личное участие автора Автором самостоятельно разработана методологическая основа исследования, включающая детальный дизайн и комплексную программу научного исследования. В рамках организационной работы автором осуществлялось планирование и координация экспериментальных этапов, формирование репрезентативных групп и разработка протоколов выполнения манипуляций. Лично автором выполнены сложные хирургические вмешательства на экспериментальных моделях, проведение которых требовало освоения и совершенствования специализированных микрохирургических методик и техник. Автор принимал непосредственное участие в проведении комплекса

диагностических мероприятий, включая: лабораторные исследования с применением современных биохимических и гематологических методов; инструментальную диагностику с использованием методов визуализации. Автором лично осуществлен сбор первичных данных, их систематизация и ведение базы данных. Проведен комплексный статистический анализ с применением параметрических и непараметрических методов, включая оценку достоверности различий, корреляционный и регрессионный анализ. Результаты подвергнуты критической интерпретации с позиций доказательной медицины. На основе проведенного анализа автором сформулированы ключевые выводы, практические рекомендации и положения, выносимые на защиту. Полученные результаты обобщены и структурированы для публикации в рецензируемых научных изданиях, индексируемых в международных базах данных.

Таким образом, личный вклад автора является исчерпывающим и охватывает все этапы исследования - от постановки научной задачи до интерпретации результатов и подготовки публикаций.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 191 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 177 источников (из них 55 отечественных и 122 иностранных). Работа содержит 33 таблицы и 29 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Хасанов Артур Ришатович

164 ВЫВОДЫ

1. Применение стимуляторов ангиогенеза приводит к статистически значимому улучшению реваскуляризации ишемизированных тканей на экспериментальной модели ОИЗК. Это проявляется в индукции экспрессии VEGF, активации дифференцировки и пролиферации эндотелиальных клеток с последующим формированием новой капиллярной сети из предсуществующих сосудов. В результате отмечается достоверное увеличение плотности микроциркуляторного русла и редукция зоны ишемии.

2. Стимуляция ангиогенеза после моделирования острой ишемии задней конечностей в эксперименте является эффективной стратегией улучшения микроциркуляции и позволяет достоверно определить микроциркуляторные изменения in vivo (F (3,72)=85,72, p<0,001, П=0,78). Уровень VEGF (86,95 пг/мл) имеет положительную корреляционную взаимосвязь с уровнем ЛДФ (82%) на 30-е сутки эксперимента (r>0,7, p<0,05). Кроме того, в данной экспериментальной группе зафиксирована статистически значимая связь (p<0,05) между концентрацией VEGF (до 86,95 пг/мл) и выживаемостью (80%) к исходу эксперимента.

3. Преобладание ранений конечностей (55,4%) с высокой долей повреждений магистральных артерий (8,4%) диктует тенденцию для внедрения новых методов адъювантной терапии методом ЛСА, направленного на улучшение коллатерального кровообращения и микроциркуляции. Проведенное исследование подтверждает высокую валидность шкалы ВПХ-MESS для стратификации риска ампутации у пациентов с хирургической травмой конечностей огнестрельного генеза. По сравнению со шкалой PSI, ВПХ-MESS демонстрирует более высокую специфичность прогнозирования, что определяет ее клиническую ценность.

4. Полиморфизмы генов F5rs6025 (p=0,034) и F2rs1799963 (p=0,016) статистически значимо ассоциированы с повышенным риском ампутации конечности у пациентов при хирургической травме конечности огнестрельного генеза с повреждением МАК, где тромбоз артерий конечностей в Группе I (46,43%

случаев) произошел чаще чем в Группе II (14,75% случаев).

5. Дискриминантная аналитическая модель (РИСК-А), интегрирующая балл по шкале ВПХ-MESS и концентрации сывороточных маркеров (гомоцистеин, VEGF, ИЛ-6) на 1-е сутки, обеспечивает стратификацию риска ампутации у пациентов с хирургической травмой конечности огнестрельного генеза с диагностической точностью 84%. Значимыми независимыми предикторами ампутации выступают: высокий балл по ВПХ-MESS, повышенные уровни гомоцистеина и ИЛ-6, а также сниженный уровень VEGF. Комбинация клинической шкалы и лабораторных показателей позволяет оценить функциональную недостаточность микроциркуляции, которая является решающим фактором исхода даже при формально сохраненном магистральном кровотоке. Использование данной формулы при первичном обследовании пациента обеспечивает объективную основу для раннего прогноза и своевременного определения оптимальной лечебной тактики.

6. Предложенная интегральная шкала позволяет выделить категории пациентов с различным прогностическим риском необходимости ампутации. Для пациентов группы максимального риска результаты такой оценки создают патогенетическое обоснование для применения метода ЛСА в качестве потенциально органосохраняющей тактики лечения. Ключевым преимуществом предложенной интегральной шкалы является его способность непрямым, но информативным образом отражать адекватность тканевой перфузии и компенсаторные возможности поврежденной и ишемизированной конечности. Внедрение предложенной интегральной шкалы в унифицированный алгоритм обследования пациентов при хирургической травме конечностей огнестрельного генеза может стать значимым шагом в персонализации лечения и улучшении исходов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования раненого при хирургической травме конечности огнестрельного генеза с повреждением МАК целесообразно включить оценку лабораторных показателей, отражающих степень ангиогенеза (VEGF, гомоцистеин, ИЛ-6).

2. При оценке тяжести повреждения конечности модифицированной шкалой ВПХ-MESS целесообразно применить дискриминантную модель РИСК-А, которая позволит обеспечить стратификацию риска ампутации у пациентов с хирургической травмой конечности огнестрельного генеза с высокой диагностической точность.

3. В диагностический комплекс обследования пациента при хирургической травме конечности огнестрельного генеза с повреждением МАК целесообразно включить интегральную шкалу оценки риска выполнения ампутации конечности.

4. В диагностический комплекс обследования пациента при хирургической травме конечности огнестрельного генеза с повреждением МАК целесообразно включить определение генетических полиморфизмов ^2 и F5) для определения риска тромбоза поврежденной МАК.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Основным направлением дальнейших исследований является интеграция полученных фундаментальных данных в клинически применимые инструменты. Выявленные лабораторные показатели, отражающие процесс ангиогенеза целесообразно использовать в качестве основы для создания усовершенствованных шкал оценки ишемии и жизнеспособности тканей при хирургической травме конечностей огнестрельного генеза. Интеграция объективных лабораторных критериев с существующими клиническими рекомендациями - перспективный путь к персонализации лечения, целью которой является снижение частоты ампутаций за счет своевременной коррекции микроциркуляторных нарушений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хасанов Артур Ришатович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бадалов В. И. Хирургическое лечение обширных дефектов мягких тканей конечностей и таза / В. И. Бадалов, И. М. Самохвалов, В. С. Коскин [и др.] // Мед. вестн. ГВКГ им. Н. Н. Бурденко. - 2022. - Т. 4, № 10. - С. 16-23. DOI: 10.53652/2782-1730-2022-3-4-16-23.

2. Бидлоо Н. Л. Наставления для изучающих хирургию в анатомическом театре. - М.: Медицина, 1979. - С. 9-319.

3. Биленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) / М. В. Биленко. -Москва : Медицина, 1989. - 368 с.

4. Бокерия Л. А. Лечение хронической ишемии нижних конечностей с использованием стимуляторов неоангиогенеза / Л. А. Бокерия, М. В. Еремеева, В. С. Аракелян, О. А. Демидова // Клиническая физиология кровообращения. -2013. - № 1. - С. 55-60.

5. Бочаров С. М. Ангиографическая диагностика и эндоваскулярное лечение при травме артерий : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.19 / С. М. Бочаров ; Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н. В. Склифосовского.

- Москва, 2009. - 103 с.

6. Будко А. А. История военной медицины России / А. А. Будко, Е. Ф. Селиванов, И. М. Чиж, А. В. Шабунин. - СПб., 2002. - Т. 2. - С. 116-119.

7. Буш И. Ф. Руководство к преподаванию хирургии / И. Ф. Буш. — 2-е изд.

— 1810. — С. 155-338.

8. Виллие Я. В. Краткое наставление о важнейших хирургических операциях / Я. В. Виллие. - [Б. м.] : В Медицинской типографии, 1806. - Т. 16. -89 с.

9. Военно-медицинский отчет за войну с Турцией 1877-1878 гг. - Санкт-Петербург, 1884. - С. 130-220.

10. Гаврилов Е. К. Ультразвуковое ангиосканирование в ранней диагностике боевой огнестрельной сосудистой травмы нижних конечностей / Е. К. Гаврилов, Ф. И. Зохрабов, Г. Г. Хубулава // Флебология. - 2023. - Т. 17, № 4. -С. 320-328. DOI: 10.17116/АеЬо202317041320.

11. Годовой отчет об управлении медицинской частью действующего корпуса кавказско-турецкой границе за 1853-1854 гг. // Военно-медицинский журнал. - 1856. - С. 1-52.

12. Деев Р. В. Результаты применения гентерапевтического препарата «Неоваскулген» у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей: 1 год наблюдений / Р. В. Деев, Р. Е. Калинин, Ю. В. Червяков // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова. - 2011. - Т. 6, № 4. - С. 2025. DOI: 10.21688/1681-3472-2020-4-83-91.

13. Денисов А. В. Структура и характер современной боевой хирургической травмы / А. В. Денисов, В. И. Бадалов, П. Е. Крайнюков [и др.] // Воен.-мед. журн. - 2021. - Т. 342, № 9. - С. 12-20. DOI: 10.52424/00269050_2021_342_9_12.

14. Дуданов И. П. Диагностика и лечение повреждений магистральных сосудов / И. П. Дуданов, И. Ю. Ижиков. - Петрозаводск : Изд-во Петрозаводского гос. ун-та, 2002. - 222 с.

15. Ерюхин И. А. Особенности диагностики и лечения современной боевой травмы кровеносных сосудов / И. А. Ерюхин, В. А. Корнилов, И. М. Самохвалов // Воен.-мед. журн. - 1991. - Т. 312, № 8. - С. 22-24.

16. Заглухинский В. В. Организация и работа военно-медицинской службы русской армии в Отечественной кампании 1812 г. / В. В. Заглухинский, В. П. Колпосов, И. В. Фомин. - Москва, 1981. - 206 с.

17. Затевахин И. И. Острая артериальная непроходимость: клиническая классификация и тактика лечения / И. И. Затевахин, М. Ш.

Цициашвили, В. Н. Золкин // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2002. - Т. 8, № 2. - С. 74-77.

18. Завражнов А. А. Ранения шеи. Диагностика и лечение на этапах медицинской эвакуации и в условиях лечебных учреждений мирного времени : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.27 / А. А. Завражнов ; ВМедА. - СПб., 2005. - 346 с.

19. Корнилов В. А. Об осложнениях при восстановительных операциях на сосудах в условиях острой ишемии // Труды Военно-медицинской академии. - Л., 1968. - С. 166-170.

20. Корнилов В. А. Повреждения конечностей // Травматическая болезнь / под ред. И. И. Дерябина, О. С. Насонкина. - Л.: Медицина, 1987. - С. 260-273.

21. Корнилов В. А. Повреждения магистральных кровеносных сосудов (клиника, диагностика и лечение): диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Военно-медицинская академия. - Л., 1978.

- 499 с.

22. Корнилов В. А. Значение фасциотомий в лечении повреждений кровеносных сосудов конечностей / В. А. Корнилов // Вестник хирургии. - 1973.

- Т. 111, № 12. - С. 68-71.

23. Корнилов Е. А. Временное протезирование магистральных артерий конечностей при боевой хирургической травме на этапах медицинской эвакуации (клинико-экспериментальное исследование) : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.27 / Е. А. Корнилов ; Военно-медицинская академия. - Санкт-Петербург, 2006. - 165 с.

24. Корнеев В. М. Медицинская служба в Отечественную войну 1812 года / В. М. Корнеев, Л. В. Михайлова. - Ленинград, 1982. - 83 с.

25. Костюк Г. А. Отдаленные результаты лечения и экспертиза раненых при повреждении магистральных сосудов конечностей : дис. ... канд.

мед. наук : 14.00.27 / Г. А. Костюк ; Военно-медицинская академия. - Ленинград, 1981. - 120 с.

26. Кохан Е. П. Временное протезирование при ранениях магистральных артерий с помощью шунта из политетрафторэтилена / Е. П. Кохан, А. В. Петухов // Военно-медицинский журнал. - 2004. - Т. 325, № 1. - С. 73.

27. Котив Б. Н. Указания по военно-полевой хирургии / Б. Н. Котив, И. М. Самохвалов [и др.]. - СПб. : ВМедА, 2018. - 474 с.

28. Макаревич П. И. Новые плазмидные конструкции, предназначенные для терапевтического ангиогенеза и несущие гены ангиогенных факторов роста - VEGF, HGF и ангиопоэтина-1 / П. И. Макаревич, А. Я. Шевелев, И. Н. Рыбалкин // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2010. - Т. 5, № 1. - С. 47-52. DOI: 10.23868/gc121489.

29. Методические рекомендации по лечению боевой хирургической травмы / Д. В. Тришкин, Е. В. Крюков, А. П. Чуприна [и др.]. - СПб. : ВМедА им. С. М. Кирова, 2022. - 373 с. - EDN MHOUOD.

30. Михайличенко В. Ю. Опыт применения терапевтического ангиогенеза препаратом «Неоваскулген» у пациентов с нешунтабельным поражением артерий нижних конечностей / В. Ю. Михайличенко, А. Б. Цатурян, С. М. Хизриев [и др.] // Таврический медико-биологический вестник. - 2022. - Т. 25, № 2. - С. 55-60. DOI: 10.35630/2023/13/6.605.

31. Опыт медицинского обеспечения войск в Афганистане 1979-1989 гг. : в 5 т. Т. 3 : Оказание хирургической помощи при ранениях различной локализации / под ред. И. А. Ерюхина, В. И. Хрупкина. - М. : ГВКГ им. акад. Н. Н. Бурденко, 2003. - 485 с. : ил.

32. Оппель В. А. История русской хирургии. - Вологда, 1923.

33. Пирогов Н. И. Начала общей военно-полевой хирургии. Севастопольские письма // Собрание сочинений / Н. И. Пирогов. - Москва ; Ленинград, 1961. - Т. 6. - С. 194.

34. Плавинский С. Л. Оценка стоимости-эффективности генно-терапевтического препарата «Неоваскулген» в лечении хронической ишемии нижних конечностей / С. Л. Плавинский, П. И. Шабалкин, А. А. Исаев, Р. В. Деев // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. - 2014. - Т. 6, № 2. - С. 54-59.

35. Пронченко А. А. Клинико-экспериментальное обоснование хирургической тактики при ранениях кровеносных сосудов шеи : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. А. Пронченко ; ВМедА. - СПб., 2001. - 23 с.

36. Рева В. А. Обоснование системы временной остановки наружного кровотечения при ранениях магистральных сосудов конечностей на догоспитальном этапе : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.27 / В. А. Рева ; ВМедА. -СПб., 2011. - 222 с.

37. Розин Ю. А. Ранняя специализированная хирургическая помощь при огнестрельных ранениях магистральных сосудов в Донбассе / Ю. А. Розин, А. А. Иваненко // Ангиол. и сосуд. хир. - 2016. - Т. 22, № 2. - С. 156-160.

38. Русско-японская война 1904-1905 г. // Военно-энциклопедический словарь. - Москва, 1984. - С. 646.

39. Рябов А. Л. Регионарная внутриартериальная перфузия как элемент комплексного лечения огнестрельной травмы нижних конечностей, осложненной раневой инфекцией : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.27 / А. Л. Рябов ; Национальный медико-хирургический центр им. Н. И. Пирогова. - Москва, 2010. - 133 с.

40. Савельев В. С. Клиническая классификация ишемии конечностей и тактика лечения при острой эмбологенной артериальной непроходимости / В.

С. Савельев, И. И. Затевахин, Н. В. Степанов [и др.] // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. - 1974. - № 11. - С. 7.

41. Самохвалов И. М. Боевые повреждения магистральных сосудов: диагностика и лечение на этапах медицинской эвакуации : дис. ... д-ра мед. наук / И. М. Самохвалов ; ВМедА. - СПб., 1994. - 390 с.

42. Самохвалов И. М. Обоснование концепции раннего патогенетического лечения тяжелых ранений и травм / И. М. Самохвалов, К. П. Головко, В. В. Бояринцев [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2020. - Т. 3, № 71. - С. 23-28. DOI: 10.17816/brmma50526.

43. Самохвалов И. М. «Потенциально спасаемые» раненые - резерв снижения догоспитальной летальности при ранениях и травмах / И. М. Самохвалов, А. В. Гончаров, В. С. Чирский [и др.] // Скорая мед. помощь. - 2019.

- Т. 20, № 3. - С. 10-17. DOI: 10.24884/2072-6716-2019-0-3-10-17.

44. Самохвалов И. М. Ранения магистральных кровеносных сосудов // Опыт медицинского обеспечения войск в Афганистане 1979-1989 гг. / под ред. И. А. Ерюхина, В. И. Хрупкина. - М.: ГВКГ им. Н. Н. Бурденко, 2003. - С. 422-444.

45. Самохвалов И. М. Сравнительное исследование основных характеристик взрывной патологии военного и мирного времени / И. М. Самохвалов, П. Е. Крайнюков, А. П. Трухан [и др.] // Моск. хир. журн. - 2021. -Т. 4. - С. 58-64. DOI: 10.17238/2072-3180-2021-4-58-64.

46. Самохвалов И. М., Завражнов А. А., Корнилов Е. А. [и др.] Хирургическая тактика при сочетанных огнестрельных ранениях конечностей с повреждением магистральных артерий // Вестник хирургии имени И. И. Грекова.

- 2006. - Т. 165, № 5. - С. 45-49.

47. Свет-Молдавский Г. Я., Чимишкян К. Л. О возможности использования опухолевых факторов ангиогенеза для лечения ишемической болезни сердца // Вопросы онкологии. - 1977. - Т. 23, № 10. - С. 26-31.

48. Семека С. А. Медицинское обеспечение русской армии во времена Семилетней войны. - М., 1951. - С. 26-294.

49. Сорока В. В. Неотложные сердечно-сосудистые операции в практике общего хирурга / В. В. Сорока. - Волгоград: Изд-во ВолГУ, 2001. - 204 с.

50. Устьянцева И. М. Уровень лактата в крови как прогностический фактор летальности у пациентов с политравмой / И. М. Устьянцева, О. И. Хохлова, В. В. Агаджанян // Политравма. - 2017. - № 4. - С. 44-58.

51. Хоминец В. В. Опыт лечения пострадавшего с тяжелой механической травмой нижней конечности на фоне некомпенсированной ишемии (клинический случай) / В. В. Хоминец, А. В. Щукин, С. В. Михайлов [и др.] // Травматология и ортопедия России. - 2020. - Т. 26, №2 1. - С. 153-163. DOI: 10.21823/2311-2905-2020-26-1-153-163.

52. Цеге-Мантейфель В. Г. Повреждения сосудов в русско-турецкую войну / В. Г. Цеге-Мантейфель. - Юрьев : Тип. Э. Бергмана, 1907. - 17 с.

53. Цыган, В. Н. Патофизиология. Клиническая патофизиология : учебник для курсантов и студентов военно-медицинских вузов, обучающихся по специальностям: 31.05.01 "Лечебное дело", 32.05.01 "Медико-профилактическое дело", 33.05.01 "Фармация" : в 2 т. / В. Н. Цыган, А. В. Дергунов, П. Ф. Литвицкий [и др.] ; том 1. - Санкт-Петербург : СпецЛит, 2018. - 430 с. - ISBN 978-5-29900847-0. - EDN LICCZP.

54. Юдин М. А. Оценка системного распределения и ангиогенного эффекта pl-VEGF165 в модели ишемии конечностей / М. А. Юдин, И. Л. Плакса, Н. Д. Мжаванадзе [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2015. - Т. 19, № 4-2. - С. 33-42. DOI: 10.21688/1681-3472-2015-4-2-33-42.

55. Яковлев Г. Б. Первое наставление для военных врачей в России / Г. Б. Яковлев // Военно-медицинский журнал. - 1951. - № 9. - С. 91-92.

56. Adams R.H., Alitalo K. Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2007. Vol. 8, № 6. P. 464-478. DOI: 10.1038/nrm2183.

57. Armulik A. Pericytes: developmental, physiological, and pathological perspectives, problems, and promises / A. Armulik, G. Genove, C. Betsholtz // Dev. Cell. - 2011. - Vol. 21, № 2. - P. 193-215. DOI: 10.1016/j.devcel.2011.04.018.

58. Alarhayem A. Q. Impact of time to repair on outcomes in patients with lower extremity arterial injuries / A. Q. Alarhayem, S. M. Cohn, O. Cantu-Nunez [et al.] // Journal of Vascular Surgery. - 2019. - Vol. 69, № 5. - P. 1519-1523. DOI: 10.1016/j.jvs.2018.07.075

59. Asensio J. A. Abdominal vascular injuries: the trauma surgeon's challenge / J. A. Asensio, S. N. Soto, W. Forno [et al.] // Surgery Today. - 2001. - Vol. 31, № 11. - P. 949-957. DOI: 10.1007/s005950170001

60. Bare P. Double VEGF/HGF gene therapy in critical limb ischemia complicated by diabetes mellitus / P. Bare, M. Antkiewicz, B. Sliwa [et al.] // Journal of Cardiovascular Translational Research. - 2021. - Vol. 14, № 3. - P. 409-415. DOI: 10.1007/s12265-020-10066-9.

61. Barker W. F. A history of vascular surgery / W. F. Barker // Vascular surgery. — Orlando etc., 1986. — P. 1-26.

62. Barmparas G. Pediatric vs adult vascular trauma: a National Trauma Databank review / G. Barmparas, K. Inaba, P. Talving [et al.] // J. Pediatr. Surg. - 2010. - Vol. 45, № 7. - P. 1404-1412. DOI:10.1016/j.jpedsurg.2009.09.017

63. Belch J., Hiatt W.R., Baumgartner I. [et al.] Effect of fibroblast growth factor NV1FGF on amputation and death: a randomised placebo-controlled trial of gene therapy in critical limb ischaemia // The Lancet. 2011. Vol. 377, № 9781. P. 19291937. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60394-2.

64. Belmont P.J. Jr., McCriskin B.J., Sieg R.N. [et al.] Combat wounds in Iraq and Afghanistan from 2005 to 2009 // Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2012. Vol. 73, № 1. P. 3-12. DOI: 10.1097/TA.0b013e318250bfb4.

65. Bhisitkil R.B. Vascular endothelial growth factor biology: clinical implications for ocular treatment / R.B. Bhisitkil // British Journal of Ophthalmology.

- 2006. - Vol. 90, № 12. - P. 1542-1547. DOI: 10.1136/bjo.2006.098426.

66. Bilgen S. Peripheral vascular injury-related deaths / S. Bilgen, N. Türkmen, B. Eren [et al.] // Ulus. Travma Ve Acil Cerrahi Derg. - 2009. - Vol. 15, №2 4.

- P. 357-361.

67. Birk D.M. Current insights on the biology and clinical aspects of VEGF regulation / D.M. Birk, J. Barbato, L. Mureebe, R.A. Chaer // Vascular and Endovascular Surgery. - 2008. - Vol. 42, № 6. - P. 517-530. DOI: 10.1177/1538574408322755.

68. Blackbourne L. H. Military medical revolution: prehospital combat casualty care / L. H. Blackbourne, D. G. Baer, B. J. Eastridge [et al.] // J. Trauma Acute Care Surg. - 2012. - Vol. 73, № 6, Suppl. 5. - P. 372-377. DOI: 10.1097/TA.0b013e3182755662.

69. Blaisdell F.W. The pathophysiology of skeletal muscle ischemia and the reperfusion syndrome: a review // Cardiovascular Surgery. 2002. Vol. 10, № 6. P. 620630. DOI: 10.1016/S0967-2109(02)00070-4.

70. Blunt M. H. Cellular elements of ovine blood // The blood of sheep: composition and function / ed. M. H. Blunt. - New York : Springer-Verlag, 1975. - P. 29-44.

71. Branco B. C. Trends and outcomes of endovascular therapy in the management of civilian vascular injuries / B. C. Branco, J. J. Dubose, L. X. Zhan [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2014. - Vol. 60, № 5. - P. 1297-1307. DOI: 10.1016/j.jvs.2014.05.028.

72. Brusov P. G. Experience of treating gunshot wounds of large vessels in Afghanistan / P. G. Brusov, V. K. Nikolenko // World J. Surg. - 2005. - Vol. 29, Suppl. 1. - P. S25-S29. DOI: 10.1007/s00268-004-2081-z.

73. Burkhardt G. E. A large animal survival model (Sus scrofa) of extremity ischemia/reperfusion and neuromuscular outcomes assessment: a pilot study / G. E. Burkhardt, J. R. Spencer, S. M. Gifford [et al.] // The Journal of Trauma. - 2010. - Vol. 69, Suppl. 1. - P. S146-S153. DOI: 10.1097/TA.0b013e3181e6a09b.

74. Carden D. L. Pathophysiology of ischaemia-reperfusion injury / D. L. Carden, D. N. Granger // The Journal of Pathology. - 2000. - Vol. 190, № 3. - P. 255266. DOI: 10.1002/(SICI)1096-9896(200002)190:3<255::AID-PATH526>3.0.C0;2-6.

75. Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine // Nature. 2005. Vol. 438, № 7070. P. 932-936. DOI: 10.1038/nature04478.

76. Carmeliet P., Jain R.K. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis // Nature. 2011. Vol. 473, № 7347. P. 298-307. DOI: 10.1038/nature 10144.

77. Casas J. P. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: a HuGE review / J. P. Casas, L. E. Bautista, S. E. Humphries, A. D. Hingorani // American Journal of Epidemiology. - 2006. - Vol. 164, No. 10. - P. 921-935. DOI: 10.1093/aje/kwj302.

78. Cines D.B. [et al.] The immune thrombocytopenic purpura (ITP) bleeding score: assessment of bleeding in patients with ITP // Blood. 2014. Vol. 124, № 9. P. 1426-1433. DOI: 10.1182/blood-2014-04-566760.

79. Clahsen T. Role of endogenous regulators of hem- and lymphangiogenesis in corneal transplantation / T. Clahsen, C. Büttner, N. Hatami [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - Vol. 9, № 2. - P. 479. DOI: 10.3390/jcm9020479.

80. Clouse W. D. In-theater management of vascular injury: 2 years of the Balad Vascular Registry / W. D. Clouse, T. E. Rasmussen, M. A. Peck [et al.] // J. Am. Coll. Surg. - 2007. - Vol. 204, № 4. - P. 625-632. DOI: 10.1016/j.j amcollsurg.2007.01.040.

81. Couture R. [et al.] Kinins and neuro-osteogenic factors // Biological Chemistry. 2001. Vol. 382, № 1. P. 113-120. DOI: 10.1515/BC.2001.016.

82. Cowley R. A. The resuscitation and stabilization of major multiple trauma patients in a trauma center environment / R. A. Cowley // Clin. Med. - 1976. -Vol. 83, № 1. - P. 16-22.

83. De Bakey M. E. Battle injuries of the arteries in World War II: an analysis of 2471 cases / M. E. De Bakey // Annals of Surgery. - 1946. - Vol. 123, № 4. - P. 534-579.

84. De Souza I. S. Accuracy of physical examination, ankle-brachial index, and ultrasonography in the diagnosis of arterial injury in patients with penetrating extremity trauma: a systematic review and meta-analysis / I. S. de Souza, R. Benabbas, S. McKee [et al.] // Academic Emergency Medicine. - 2017. - Vol. 24, № 8. - P. 9941017. DOI: 10.1111/acem.13227

85. De Waal Malefyt R. Interleukin 10 (IL-10) inhibits cytokine synthesis by human monocytes: an autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes / R. de Waal Malefyt, J. Abrams, B. Bennett, C. G. Figdor, J. E. de Vries // The Journal of Experimental Medicine. - 1991. - Vol. 174, No. 5. - P. 1209-1220. DOI: 10.1084/jem.174.5.1209.

86. Dvorak H. F. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy / H. F. Dvorak // Journal of Clinical Oncology. - 2002. - Vol. 20, No. 21. - P. 4368-4380. DOI: 10.1200/JCO.2002.10.088.

87. Eilken H. M. Dynamics of endothelial cell behavior in sprouting angiogenesis / H. M. Eilken, R. H. Adams // Current Opinion in Cell Biology. - 2010. - Vol. 22, No. 5. - P. 617-625. DOI: 10.1016/j.ceb.2010.08.010.

88. Eltzschig H. K. Hypoxia and inflammation / H. K. Eltzschig, P. Carmeliet // The New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 364, No. 7. - P. 656-665. DOI: 10.1056/NEJMra0910283.

89. Fainzilber G. Predictors of amputation for popliteal artery injuries / G. Fainzilber, A. Roy-Shapira, M. J. Wall [et al.] // The American Journal of Surgery. -1995. - Vol. 170, No. 6. - P. 568-571. DOI: 10.1016/s0002-9610(99)80017-8.

90. Fantin A., Vieira J.M., Gestri G. et al. Tissue macrophages act as cellular chaperones for vascular anastomosis downstream of VEGF-mediated endothelial tip cell induction // Blood. 2010. Vol. 116, № 5. P. 829-840. DOI: 10.1182/blood-2010-02-270876.

91. Feliciano D. V. Evaluation and management of peripheral vascular injury. Part 1. Western Trauma Association/critical decisions in trauma / D. V. Feliciano, F. A. Moore, E. E. Moore [et al.] // The Journal of Trauma. - 2011. - Vol. 70, № 6. - P. 1551-1556. DOI: 10.1097/TA.0b013e31821b5bdd.

92. Ferrara N., Henzel W.J. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1989. Vol. 161, № 2. P. 851-858. DOI: 10.1016/0006-291X(89)92678-8.

93. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications / J. Folkman // N. Engl. J. Med. - 1971. - Vol. 285, № 21. - P. 1182-1186. DOI: 10.1056/NEJM197111182852108.

94. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease / J. Folkman // Nat. Med. - 1995. - Vol. 1, № 1. - P. 27-31. DOI: 10.1038/nm0195-27.

95. Fortuna G. Contemporary outcomes of lower extremity vascular repairs extending below the knee: a multicenter retrospective study / G. Fortuna, J. J. Dubose, R. Mendelsberg [et al.] // Journal of Trauma and Acute Care Surgery. - 2016. - Vol. 81, No. 1. - P. 63-70. DOI: 10.1097/TA.0000000000000996.

96. Franz R. W. A five-year review of management of upper-extremity arterial injuries at an urban level I trauma center / R. W. Franz, C. K. Skytta, K. J. Shah [et al.] // Ann. Vasc. Surg. - 2012. - Vol. 26, № 5. - P. 655-664. DOI: 10.1016/j.avsg.2011.11.010.

97. Furie B., Furie B.C. Mechanisms of thrombus formation // The New England Journal of Medicine. 2008. Vol. 359, № 9. P. 938-949. DOI: 10.1056/NEJMra0801082.

98. Gerhardt H. Endothelial-pericyte interactions in angiogenesis / H. Gerhardt, C. Betsholtz // Cell Tissue Res. - 2003. - Vol. 314, № 1. - P. 15-23. DOI: 10.1007/s00441 -003-0741-1.

99. Grochot-Przeczek A. Therapeutic angiogenesis for revascularization in peripheral artery disease / A. Grochot-Przeczek, J. Dulak, A. Jozkowicz // Gene. - 2013. - Vol. 525, № 2. - P. 220-228. DOI: 10.1016/j.gene.2013.03.097.

100. Goetz S.C., Anderson K.V. The primary cilium: a signalling centre during vertebrate development // Nature Reviews Genetics. 2010. Vol. 11, № 5. P. 331344. DOI: 10.1038/nrg2774.

101. Gupta R. Human studies of angiogenic gene therapy / R. Gupta, J. Tongers, D.W. Losordo // Circulation Research. - 2009. - Vol. 105, № 8. - P. 724-736. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.109.200386.

102. Hoffbrand A.V., Moss P.A.H. Essential Haematology. 7th ed. Wiley-Blackwell, 2016. P. 89-105. DOI: 10.1002/9781118853771.

103. Hockel M., Schlenger K., Doctrow S. [et al.] Therapeutic angiogenesis // Archives of Surgery. 1993. Vol. 128, № 4. P. 423-429. DOI: 10.1001/archsurg.1993.01420160061008.

104. Holcomb J. B. Transport time and preoperating room hemostatic interventions are important: improving outcomes after severe truncal injury / J. B. Holcomb // Crit. Care Med. - 2018. - Vol. 46, № 3. - P. 447-453. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002915.

105. Hori J. Immune privilege in corneal transplantation / J. Hori, T. Yamaguchi, H. Keino [et al.] // Progress in Retinal and Eye Research. - 2019. - Vol. 72. - P. 100758. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2019.04.002.

106. Houck K.A. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms / K.A. Houck, D.W. Leung, A.M. Rowland [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 1992. - Vol. 267, № 36. - P. 26031-26037.

107. Howard D.P. [et al.] Acute limb ischemia: determinants of outcome // European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2013. Vol. 45, № 1. P. 43-50. DOI: 10.1016/j.ejvs.2012.10.003.

108. Inaba K. Multicenter evaluation of temporary intravascular shunt use in vascular trauma / K. Inaba, H. Aksoy, M. J. Seamon [et al.] // Journal of Trauma and Acute Care Surgery. - 2016. - Vol. 80, № 3. - P. 359-364. DOI: 10.1097/TA.0000000000000949.

109. Inaba K. Prospective evaluation of multidetector computed tomography for extremity vascular trauma / K. Inaba, B. C. Branco, S. Reddy [et al.] // The Journal of Trauma. - 2011. - Vol. 70, № 4. - P. 808-815. DOI: 10.1097/TA.0b013e3182118384.

110. Isner J.M., Pieczek A., Schainfeld R. [et al.] Clinical evidence of angiogenesis after arterial gene transfer of phVEGF165 in patient with ischaemic limb

// The Lancet. 1996. Vol. 348, № 9024. P. 370-374. DOI: 10.1016/S0140-6736(96)03361-2.

111. Jaipuria J. Paediatric extremity vascular injuries - experience from a large urban trauma centre in India / J. Jaipuria, S. Sagar, M. Singhal [et al.] // Injury. -2014. - Vol. 45, № 1. - P. 176-182.

112. Johansen K. Objective criteria accurately predict amputation following lower extremity trauma / K. Johansen, M. Daines, T. Howey [et al.] // The Journal of Trauma. - 1990. - Vol. 30, No. 5. - P. 568-572. DOI: 10.1097/00005373-19900500000007.

113. Kasten F. H. Alexander A. Maximow and the origin of the "Histiocyte" concept / F. H. Kasten // Exp. Mol. Pathol. - 1981. - Vol. 34, № 2. - P. 218-229. DOI: 10.1016/0014-4800(81 )90045-1.

114. Kauvar D. S. National trauma databank analysis of mortality and limb loss in isolated lower extremity vascular trauma / D. S. Kauvar, M. R. Sarfati, L. W. Kraiss // J. Vasc. Surg. - 2011. - Vol. 53, № 6. - P. 1598-1603. DOI: 10.1016/j.jvs.2011.01.056.

115. Kauvar D.S. Predictors and timing of amputations in military lower extremity trauma with arterial injury / D.S. Kauvar, S.B. Thomas, D.W. Schechtman, T.J. Walters // The Journal of Trauma and Acute Care Surgery. - 2019. - Vol. 87, № 1, suppl. 1. - P. 172-177. DOI: 10.1097/TA.0000000000002185.

116. Konstantinidis A. Vascular trauma in geriatric patients: a national trauma databank review / A. Konstantinidis, K. Inaba, J. Dubose [et al.] // J. Trauma. -2011. - Vol. 71, № 4. - P. 909-916. DOI: 10.1097/TA.0b013e318204104e.

117. Kujovich J. L. Factor V Leiden thrombophilia / J. L. Kujovich // Genetics in Medicine. - 2011. - Vol. 13, No. 1. - P. 1-16. DOI: 10.1097/GIM.0b013e3181 faa0f2.

118. Lambert F. Extract of a letter from Mr. Lambert, surgeon at Newcastle upon Tyne, to Dr. Hunter; giving an account of a new method of treating aneurism / F. Lambert // Medical observations and injuries. — 1762. — Vol. 2. — P. 360-364. DOI: 10.1098/rstl.1776.0027

119. Lang N.W., Joestl J.B., Platzer P. Characteristics and clinical outcome in patients after popliteal artery injury // Journal of Vascular Surgery. 2015. Vol. 61, № 6. P. 1495-1500. DOI: 10.1016/j.jvs.2015.01.045.

120. Levi M., van der Poll T. Coagulation and sepsis // Thrombosis Research. 2017. Vol. 149. P. 38-44. DOI: 10.1016/j.thromres.2016.11.007.

121. Levy N.S. Hypoxic stabilization of vascular endothelial growth factor mRNA by RNA-binding protein HuR / N.S. Levy, S. Chung, H. Furneaux, A.P. Levy // Journal of Biological Chemistry. - 1998. - Vol. 273, № 11. - P. 6417-6423. DOI: 10.1074/jbc.273.11.6417.

122. Levy A.P. Post-transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor by hypoxia / A.P. Levy, N.S. Levy, M.A. Goldberg // Journal of Biological Chemistry. - 1996. - Vol. 271, № 5. - P. 2746-2753. DOI: 10.1074/jbc.271.5.2746.

123. Levy A.P. Transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor gene by Hypoxia / A.P. Levy, N.S. Levy, S. Wegner, M.A. Goldberg // Journal of Biological Chemistry. - 1995. - Vol. 270, № 22. - P. 13333-13340. DOI: 10.1074/jbc.270.22.13333.

124. Liu Y. Angiogenesis and functional vessel formation induced by interstitial flow and vascular endothelial growth factor using a microfluidic chip / Y Liu, J. Li, J. Zhou [et al.] // Micromachines (Basel). - 2022. - Vol. 13, № 2. - P. 225. DOI: 10.3390/mi 13020225

125. Loja M. N. The mangled extremity score and amputation: time for a revision / M. N. Loja, A. Sammann, J. Dubose [et al.] // Journal of Trauma and Acute

Care Surgery. - 2017. - Vol. 82, No. 3. - P. 518-523. DOI: 10.1097/TA.0000000000001339

126. Lushchak V.I. Hypoxia-inducible factor 1 as a possible mediator of oxidative stress development // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2012. P. 1-12. DOI: 10.1155/2012/634947.

127. Meabon J. S. Chronic elevation of plasma vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) is associated with a history of blast exposure / J. S. Meabon, D. G. Cook, M. Yagi [et al.] // Journal of the Neurological Sciences. - 2020. - Vol. 417. - P. 117049. DOI: 10.1016/j.jns.2020.117049.

128. Melincovici C.S. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis / C.S. Melincovici, A.B. Bo§ca, S. §u§man [et al.] // Romanian Journal of Morphology & Embryology. - 2018. - Vol. 59, № 2. - P. 455-467. DOI: 10.47162/rjme.

129. Michiels C. Endothelial cell functions // Journal of Cellular Physiology. 2003. Vol. 196, № 3. P. 430-443. DOI: 10.1002/jcp.10333.

130. Moll S. Homocysteine and MTHFR Mutations / S. Moll, E. A. Varga // Circulation. - 2015. - Vol. 132, No. 1. - P. e6-e9. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013311.

131. Moore, K. W. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor / K. W. Moore, R. de Waal Malefyt, R. L. Coffman, A. O'Garra // Annual Review of Immunology. - 2001. - Vol. 19. - P. 683-765. DOI: 10.1146/annurev.immunol .19.1.683.

132. Montorfano M. A. The FAST D protocol: a simple method to rule out traumatic vascular injuries of the lower extremities / M. A. Montorfano, L. M. Montorfano, F. Perez Quirante [et al.] // Critical Ultrasound Journal. - 2017. - Vol. 9, № 1. - P. 1-9. DOI: 10.1186/s13089-017-0063-2. Epub 2017 Mar 21

133. Muckart D. J. J. Vascular injuries following blunt polytrauma / D. J. J. Muckart, B. Pillay, T. C. Hardcastle [et al.] // Eur. J. Trauma Emerg. Surg. - 2014. -Vol. 40, № 3. - P. 315-322. DOI: 10.1007/s00068-014-0382-y

134. O'Sullivan S. T. Major injury leads to predominance of the T helper-2 lymphocyte phenotype and diminished interleukin-12 production associated with decreased resistance to infection / S. T. O'Sullivan, J. A. Lederer, A. F. Horgan, D. H. Chin, J. A. Mannick, M. L. Rodrick // Annals of Surgery. - 1995. - Vol. 222, No. 4. -P. 482-490. DOI: 10.1097/00000658-199522240-00006

135. Owens B.D., Kragh J.F., Wenke J.C. [et al.] Combat wounds in operation Iraqi Freedom and operation Enduring Freedom // Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2007. Vol. 64, № 2. P. 295-299. DOI: 10.1097/TA.0b013e318032b2d6.

136. Pan T. Therapeutic efficacy of CD34(+) cell-involved mononuclear cell therapy for no-option critical limb ischemia: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials / T. Pan, Z. Wei, Y Fang [et al.] // Vascular Medicine. - 2018. - Vol. 23, № 3. - P. 219-231. DOI: 10.1177/1358863X17752556.

137. Patel J. A. A contemporary, 7-year analysis of vascular injury from the war in Afghanistan / J. A. Patel, J. M. White, P. W. White [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2018. - Vol. 68, № 6. - P. 1872-1879. DOI: 10.1016/j.jvs.2018.04.038.

138. Partrick D. A. The inflammatory profile of interleukin-6, interleukin-8, and soluble intercellular adhesion molecule-1 in postinjury multiple organ failure / D. A. Partrick, F. A. Moore, E. E. Moore, W. L. Biffl, A. Sauaia, C. C. Barnett // The American Journal of Surgery. - 1996. - Vol. 172, No. 5. - P. 425-429. DOI: 10.1016/s0002-9610(96)00252-8

139. Patterson B. O. Imaging vascular trauma / B. O. Patterson, P. J. Holt, M. Cleanthis [et al.] // British Journal of Surgery. - 2012. - Vol. 99, № 4. - P. 494-505. DOI: 10.1002/bjs.7763.

140. Peach C. J. Molecular Pharmacology of VEGF-A Isoforms: Binding and Signalling at VEGFR2 / C. J. Peach, V. W. Mignone, M. A. Arruda [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19, № 4. - P. 1264. DOI: 10.3390/ijms19041264.

141. Pecoraro A. R. Angiogenesis: A Cellular Response to Traumatic Injury / A. R. Pecoraro, B. D. Hosfield, H. Li [et al.] // Shock. - 2021. - Vol. 55, № 3. - P. 301-310. DOI: 10.1097/SHK.0000000000001643.

142. Percival C. J. Angiogenesis and intramembranous osteogenesis / C. J. Percival, J. T. Richtsmeier // Developmental Dynamics. - 2013. - Vol. 242, № 8. - P. 909-922. DOI: 10.1002/dvdy.23992.

143. Pereira B. M. T. WSES position paper on vascular emergency surgery / B. M. T. Pereira, O. Chiara, F. Ramponi [et al.] // World Journal of Emergency Surgery. - 2015. - № 10. - P. 1-22. DOI: 10.1186/s13017-015-0037-2.

144. Perkins Z. B. Epidemiology and outcome of vascular trauma at a British major trauma centre / Z. B. Perkins, H. D. De'Ath, C. Aylwin [et al.] // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2012. - Vol. 44, № 2. - P. 203-209. DOI: 10.1016/j.ejvs.2012.05.013. Epub 2012 Jun 2.

145. Poort S. R. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis / S. R. Poort, F. R. Rosendaal, P. H. Reitsma, R. M. Bertina // Blood. - 1996. - Vol. 88, No. 10. - P. 3698-3703. DOI: 10.1182/blood.V88.10.3698.bloodjournal88103698

146. Potente M., Gerhardt H., Carmeliet P. Basic and therapeutic aspects of angiogenesis // Cell. 2011. Vol. 146, № 6. P. 873-887. DOI: 10.1016/j.cell.2011.08.013.

147. Rasmussen T. E. The use of temporary vascular shunts as a damage control adjunct in the management of wartime vascular injury / T. E. Rasmussen, W.

D. Clouse, D. H. Jenkins [et al.] // J. Trauma. - 2006. - Vol. 61, № 1. - P. 8-12. DOI: 10.1097/01.ta.0000220668.84405.17

148. Rich's Vascular Trauma / eds. T. E. Rasmussen, N. R. M. Tai. - 3rd ed. - Philadelphia, PA : Elsevier, 2016. - 368 p.

149. Robinson C.J. The splice variant of vascular endothelial growth factor (VEGF) and their receptors / C.J. Robinson, S.E. Stringer // Journal of Cell Science. -2001. - Vol. 114, № 5. - P. 853-865. DOI: 10.1242/jcs.114.5.853.

150. Rothenberg K. A. Delayed fasciotomy is associated with higher risk of major amputation in patients with acute limb ischemia / K. A. Rothenberg, E. L. George, A. W. Trickey [et al.] // Annals of Vascular Surgery. - 2019. - № 59. - P. 195201. D0I:10.1016/j.avsg.2019.01.028

151. Rumney R. M. H. In vivo delivery of VEGF RNA and protein to increase osteogenesis and intraosseous angiogenesis / R. M. H. Rumney, S. A. Lanham, J. M. Kanczler [et al.] // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 17745. DOI: 10.1038/s41598-019-53249-4.

152. Rutherford R. B. Recommended standards for reports dealing with lower extremity ischemia: revised version / R. B. Rutherford, J. D. Baker, C. Ernst [et al.] // Journal of Vascular Surgery. - 1997. - Vol. 26, № 3. - P. 517-538. DOI: 10.1016/s0741-5214(97)70045-4.

153. Schmidt T. Blood-vessel formation: Bridges that guide and unite / T. Schmidt, P. Carmeliet // Nature. - 2010. - Vol. 465, № 7299. - P. 697-699. DOI: 10.1038/465697a.

154. Sciarretta J. D. Management of lower extremity vascular injuries in pediatric trauma patients: a single level I trauma center experience / J. D. Sciarretta, F. I. B. Macedo, E. L. Chung [et al.] // J. Trauma Acute Care Surg. - 2014. - Vol. 76, № 6. - P. 1386-1389. DOI: 10.1097/TA.0000000000000225.

155. Sciarretta J. D. Management of traumatic popliteal vascular injuries in a level I trauma center: A 6-year experience / J. D. Sciarretta, F. I. B. Macedo, C. A. Otero [et al.] // Int. J. Surg. - 2015. - № 18. - P. 136-141. DOI: 10.1016/j.ijsu.2015.04.056

156. Scywartz A. M. The historical development of methods of hemostasis / A. M. Scywartz // Surgery. — 1958. — Vol. 44, № 3. — P. 604-610.

157. Semenza G.L. Oxygen sensing, hypoxia-inducible factors, and disease pathophysiology // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. 2014. Vol. 9. P. 47-71. DOI: 10.1146/annurev-pathol-012513-104720.

158. Sharrock A. E. Management and outcome of 597 wartime penetrating lower extremity arterial injuries from an international military cohort / A. E. Sharrock, N. Tai, Z. Perkins [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2019. - Vol. 70, № 1. - P. 224-232. DOI: 10.1016/j.jvs.2018.11.024.

159. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor and its receptor system: physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases / M. Shibuya // Journal of Biochemistry. - 2013. - Vol. 153, № 1. - P. 13-19. DOI: 10.1093/jb/mvs136.

160. Shibuya M. VEGF-VEGFR System as a Target for Suppressing Inflammation and other Diseases / M. Shibuya // Endocrine, Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets. - 2015. - Vol. 15, № 2. - P. 135-144. DOI: 10.2174/1871530315666150316121956.

161. Shigematsu H., Yasuda K., Iwai T. [et al.] Randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of hepatocyte growth factor plasmid for critical limb ischemia // Gene Therapy. 2010. Vol. 17, № 9. P. 1152-1161. DOI: 10.1038/gt.2010.51.

162. Shyu K.G. Intramuscular vascular endothelial growth factor gene therapy in patients with chronic critical leg ischemia / K.G. Shyu, H. Chang, B.W.

Wang, P. Kuan // The American Journal of Medicine. - 2003. - Vol. 114, № 2. - P. 8592. DOI: 10.1016/S0002-9343(02)01392-X.

163. Shumacker H. B. Jr. Arterial sucture techniques and grafts: Past, present and future / H. B. Jr. Shumacker, H. J. Muhm // Surgery. — 1969. — Vol. 66, № 2. — P. 419-433.

164. Slobodkina E. Therapeutic angiogenesis by a "dynamic duo": simultaneous expression of hgf and vegf165 by novel bicistronic plasmid restores blood flow in ischemic skeletal muscle / E. Slobodkina, M. Boldyreva, M. Karagyaur [et al.] // Pharmaceutics. - 2020. - Vol. 12, № 12. - P. 1231. DOI: 10.3390/pharmaceutics 12121231.

165. Sohn V. Y. Demographics, treatment, and early outcomes in penetrating vascular combat trauma / V. Y Sohn, Z. M. Arthurs, G. S. Herbert [et al.] // Arch. Surg. - 2008. - Vol. 143, № 8. - P. 783-787. DOI: 10.1001/archsurg.143.8.783.

166. Stannard A. The epidemiology of noncompressible torso hemorrhage in the wars in Iraq and Afghanistan / A. Stannard, J. J. Morrison, D. J. Scott // J. Trauma Acute Care Surg. - 2013. - Vol. 74, № 3. - P. 830-834. DOI: 10.1097/TA.0b013e31827a3704.

167. Strecker W. Early biochemical characterization of soft-tissue trauma and fracture trauma / W. Strecker, F. Gebhard, J. Rager, U. B. Brückner, G. Steinbach, L. Kinzl // The Journal of Trauma. - 2002. - Vol. 52, No. 3. - P. 477-483. DOI: 10.1097/00005373-199908000-00025

168. Takahashi H. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions / H. Takahashi, M. Shibuya // Clinical Science. - 2005. - Vol. 109, № 3. - P. 227-241. DOI: 10.1042/CS20040370.

169. Takeda Y, Costa S., Delamarre E. et al. Macrophage skewing by Phd2 haplodeficiency prevents ischaemia by inducing arteriogenesis // Nature. 2011. Vol. 479, № 7371. P. 122-126. DOI: 10.1038/nature10507.

170. Trunkey D. D. Trauma. Accidental and intentional injuries account for more years of life lost in the U.S. than cancer and heart disease. Among the prescribed remedies are improved preventive efforts, speedier surgery and further research / D. D. Trunkey // Sci. Am. - 1983. - Vol. 249, № 2. - P. 28-35.

171. Turner C. A. Vascular surgery during U.S. combat operations from 2002 to 2016: Analysis of vascular procedures performed to inform military training / C. A. Turner, Z. T. Stockinger, J. M. Gurney // J. Trauma Acute Care Surg. - 2018. - Vol. 85, № 1 (suppl. 2). - P. S145-S153. DOI: 10.1097/TA.0000000000001849.

172. Van Zee K. J. Tumor necrosis factor soluble receptors circulate during experimental and clinical inflammation and can protect against excessive tumor necrosis factor alpha in vitro and in vivo / K. J. Van Zee, T. Kohno, E. Fischer, C. S. Rock, L. L. Moldawer, S. F. Lowry // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1992. - Vol. 89, No. 11. - P. 4845-4849. DOI: 10.1073/pnas.89.11.4845

173. White J. M. The epidemiology of vascular injury in the wars in Iraq and Afghanistan / J. M. White, A. Stannard, G. E. Burkhardt [et al.] // Ann. Surg. - 2011. -Vol. 253, № 6. - P. 1184-1189. DOI: 10.1097/SLA.0b013e31820752e3

174. Wilkinson H.N. Wound healing: cellular mechanisms and pathological outcomes / H.N. Wilkinson, M.J. Hardman // Open Biology. - 2020. - Vol. 10, № 9. -P. 1-14. DOI: 10.1098/rsob.200223.

175. Yamada K.M. Fibronectin peptides in cell migration and wound repair // The Journal of Clinical Investigation. 2000. Vol. 105, № 11. P. 1507-1509. DOI: 10.1172/JCI10119.

176. Yla-Herttuala S., Rissanen T.T., Vajanto I. [et al.] Vascular endothelial growth factors: Biology and current status of clinical applications in cardiovascular medicine // Journal of the American College of Cardiology. 2007. Vol. 49, № 10. P. 1015-1026. DOI: 10.1016/j.jacc.2006.09.053.

177. Young N. Complications with outpatient angiography and interventional procedures / N. Young, K. K. Chi, J. Ajaka [et al.] // Cardiovascular and Interventional Radiology. - 2002. - Vol. 25, № 2. - P. 123-126. DOI: 10.1007/s00270-001-0105-8