Анализ противомикробной активности производных 1-Н-индолиламинов анилидного и ацетатного типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Платкова Татьяна Николаевна

• Платкова Татьяна Николаевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Платкова Татьяна Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ

ПРОТИВОМИКРОБНЫХ СРЕДСТВ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Новые противомикробные препараты современности

1.2. Перспективы применения синтетических противомикробных средств на современном этапе

1.2.1. Хинолоны/Фторхинолоны

1.2.2. Сульфаниламиды

1.2.3. Нитрофураны

1.2.4. Нитроимидазолы

1.2.5. Хиноксалины

1.2.6. 8-Оксихинолины

1.2.7. Соединения на основе 1Я-индолиламинов

1.2.7.1. Индолилтрифторбутанамиды

1.2.7.2. Индолилхлорацетамиды

1.2.7.3. Индолиламиния хлорацетаты

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика исследуемых соединений

2.2. Характеристика исследуемых микроорганизмов

2.2.1. Идентификация микроорганизмов рабочей коллекции и исследование их чувствительности к

противомикробным препаратам

2.3. Методы определения противомикробной активности исследуемых соединений

2.3.1. Компьютерное моделирование антимикробной

эффективности исследуемых веществ т яШев

2.3.2. Определение минимальной подавляющей концентрации методом последовательных разведений в жидкой среде in vitro

2.3.3. Оценка антимикробной активности полученных соединений методом диффузии в агаре in vitro

2.3.4. Диско-диффузионный метод in vitro

2.4. Анализ цитотоксичности исследуемых соединений на культуре перитонеальных макрофагов мышей

2.5. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ АНТИБИОТИКОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ШТАММОВ МИКРООРГАНИЗМОВ IN VITRO

3.1. Исследование чувствительности клинических штаммов Staphylococcus aureus к традиционным противомикробным препаратам

3.2. Исследование чувствительности клинических штаммов Escherichia coli к традиционным противомикробным препаратам

3.3. Исследование чувствительности клинических штаммов Klebsiella pneumoniae к традиционным противомикробным препаратам

3.4. Исследование чувствительности клинических штаммов Pseudomonas aeruginosa к традиционным противомикробным препаратам

3.5. Исследование чувствительности клинических штаммов Enterobacter spp. к традиционным противомикробным препаратам

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

МИКРООРГАНИЗМОВ К ИССЛЕДУЕМЫМ СОЕДИНЕНИЯМ

4.1. Неэкспериментальный прогноз противомикробной активности исследуемых соединений in silico

4.2. Определение чувствительности микроорганизмов к исследуемым соединениям методом серийных разведений (макрометод пробирочный) in vitro

4.2.1. Определение чувствительности тест-штаммов микроорганизмов к исследуемым индолилтрифторацетамидам и индолиламиния трифторацетатам

4.2.2. Определение чувствительности опытных штаммов микроорганизмов к исследуемым индолилтрифторацетамидам и индолиламиния трифторацетатам

ГЛАВА 5. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ К ИССЛЕДУЕМЫМ СОЕДИНЕНИЯМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ ДИФФУЗИИ В АГАР IN VITRO

5.1. Определение чувствительности тест-штаммов микроорганизмов к исследуемым индолилтрифторацетамидам и индолиламиния трифторацетатам методом диффузии в агар

5.2. Определение чувствительности тест-штаммов микроорганизмов к исследуемым индолилтрифторацетамидам и индолиламиния трифторацетатам диско-диффузионным методом

5.3. Определение чувствительности клинических штаммов микроорганизмов к исследуемым индолилтрифторацетамидам и индолиламиния трифторацетатам диско-диффузионным методом

ГЛАВА 6. АНАЛИЗ ЗАВИСИМОСТИ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ И ЦИТОТОКСИЧНОСТИ ИССЛЕДУЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ ОТ ИХ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ

6.1. Анализ влияния исследуемых веществ на жизнеспособность перитонеальных макрофагов мышей

(линия С57Ы/6) в условиях теста с МТТ

6.2. Анализ зависимости противомикробной активности исследуемых соединений от их химической структуры

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности

Антибиотикорезистентность - признанная проблема здравоохранения, обусловленная растущей устойчивостью микроорганизмов к традиционным противомикробным препаратам. Обеспокоенность медицинских специалистов всего мира вызвана грядущим отсутствием доступа к эффективным противомикробным препаратам. Реальная угроза потери огромной группы этиотропных препаратов, обеспечивающих выживаемость пациентов, ставит под сомнение выгоды общественного здравоохранения от улучшения доступа к противомикробным препаратам [55, 47]. И только полное понимание научной основы резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам определяет векторы для борьбы с этой растущей проблемой общественного здравоохранения. Исходя из этого, подходы к этой борьбе должны быть системными, включать изучение механизмов устойчивости микробов, разработку новых подходов к диагностике и терапии инфекционных заболеваний, установление причин устойчивости к антимикробным препаратам в обществе и окружающей среде, все это необходимо для разработки соответствующей всемирной стратегии [92, 84, 100].

Колоссальная адаптационная способность микроорганизмов формировалась в процессе эволюционного отбора. Микроорганизмы выработали различные надежные механизмы защиты, которые помогают им избежать гибели в результате воздействия многих токсичных соединений. Мы имеем в арсенале достаточно антимикробных препаратов, которые продуцируются микроорганизмами естественным образом. Основными продуцентами природных антибиотиков являются микроскопические грибами и сапрофитные бактерии. Современные реалии позволяют нам модифицировать синтетически природные антибиотики или получать противомикробные препараты в ходе химического синтеза. Механизмы, позволяющие микробам предотвращать проникновение или экспорт антибиотиков, вырабатывать ферменты, которые разрушают или

модифицируют противомикробное средство, или вносят изменения в мишень противомикробного действия, совершенствовались вследствие нерационального применения противомикробных препаратов. Соответственно, устойчивость микроорганизмов к противомикробным препаратам можно рассматривать, и как неизбежный эволюционный процесс конкуренции, так и искусственно ускоренный человечеством процесс. Современные метагеномные исследования подтверждают широкое разнообразие генетических детерминант у микроорганизмов, которые позволяют им быть устойчивыми к антибиотикам, из которых не все на данный момент описаны у возбудителей инфекционных заболеваний человека [58, 106]. Наиболее ярким примером можно считать устойчивость микроорганизмов к у#-лактамным противомикробным препаратам, как природный механизм, который существует в течение миллионов лет [50, 134].

В Российской Федерации принят федеральный закон от 30.12.2020 № 492-ФЗ «О биологической безопасности в Российской Федерации», законодательно закрепивший понятие устойчивости патогенных биологических агентов к лекарственным препаратам, химическим и (или) биологическим средствам (резистентности). При этом распространение резистентности отнесено к основным биологическим угрозам (опасностям), в предусмотренный законом комплекс мер, направленных на защиту населения и окружающей среды от воздействия опасных биологических факторов, включено предупреждение и преодоление резистентности.

В соответствии с распоряжением Правительства Российской Федерации от 25 сентября 2017 года №2045, утвердившим Стратегию по предупреждению антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года, были приняты последующие нормативные акты, направленные на её реализацию. В их числе - распоряжение Правительства РФ от 30 марта 2019 года №604-р, утверждающее план мероприятий на 2019-2024 годы, а также распоряжение от 16 августа 2024 года №2214-р, регламентирующее план действий на 2025-2030 годы в рамках указанной Стратегии. Основной целью обозначенного стратегического документа является минимизация рисков распространения антимикробной

резистентности на территории Российской Федерации. Для достижения поставленной цели необходимо решение ряда ключевых задач, включая исследование механизмов формирования устойчивости к антимикробным средствам, разработку новых антибактериальных препаратов и альтернативных подходов, а также создание инновационных средств профилактики, диагностики и терапии инфекционных заболеваний у людей, животных и растений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ противомикробной активности производных 1-Н-индолиламинов анилидного и ацетатного типа»

Цель работы

Определить противомикробный потенциал серии новых соединений химической группы трифторацетатов и трифторацетамидов, синтезированных из замещенных 1Я-индол-5-иламинов.

Задачи исследования

1. Проанализировать антимикробный потенциал новой группы синтетических соединений с использованием компьютерного моделирования in silico.

2. Изучить чувствительность контрольных штаммов микроорганизмов к новым соединениям химической группы in vitro.

3. Изучить антибиотикочувствительность опытных штаммов рабочей коллекции и определить экспрессию генов резистентности исследуемыми штаммами.

4. Оценить противомикробный потенциал трифторацетатов и трифторацетамидов замещенных 1Я-индол-5-иламинов в отношении контрольных штаммов и опытных штаммов рабочей коллекции in vitro.

5. Определить цитотоксичность трифторацетатов и трифторацетамидов замещенных 1Я-индол-5-иламинов.

6. Установить зависимость противомикробной активности исследуемых трифторацетатов и трифторацетамидов замещенных 1Я-индол-5-иламинов от их химической структуры.

Научная новизна исследования

Впервые исследована серия новых соединений анилидного и ацетаминийного типа на основе замещенных 1Н-индол-5-иламинов в качестве противомикробных агентов. Проанализирован антимикробный потенциал новых соединений химической группы трифторацетатов и трифторацетамидов замещенных 1Н-индол-5-иламинов in silico.

Изучена чувствительность контрольных штаммов микроорганизмов к новым соединениям химической группы трифторацетатов и трифторацетамидов замещенных 1Н-индол-5-иламинов in vitro. Определены минимальные подавляющие концентрации (МПК) исследуемых соединений для музейных штаммов Staphylococcus aureus АТСС 29213 (NCTC 12973, CIP 103429, DSM 2569, CCUG 15915, CECT 794) (слабый продуцент у#-лактамазы), Escherichia coli 25922 АТСС (NCTC 12241, CIP 76.24, DSM 1103, CCUG 17620, CECT 434), Pseudomonas aeruginosa 27853 АТСС (NCTC 12903, CIP 76.110, DSM 1117, CCUG 17619, CECT 108), представителей родов наиболее часто характеризующихся полирезистентность и возбудителей множества неспецифических инфекционных заболеваний человека.

Определен противомикробный потенциал исследуемых соединений в отношении референтных и клинических штаммов in vitro. Установлены значения МПК50 и МПК90 для исследуемых соединений. Для бактерий рода Staphylococcus выявлена умеренная активность исследуемых веществ. По отношению к грамотрицательным микроорганизмам, включенным в анализ, эффективность либо соответствовала уровню действия стандартных препаратов, либо достоверно его превосходила.

Осуществлено определение цитотоксичности исследуемых соединений. Большинство изученных соединений ИяТт2, ИлТд1, ИлТд2, ИяТт4, ИяТт5, ИлТд5 не оказывают цитотоксическое действие на эукариотические клетки, кроме индолилтрифторацетамида ИлТдЗ и индолиламиния трифторацетата ИяТтЗ.

Установлена зависимость «структура-активность» новых соединений химической группы трифторацетатов и трифторацетамидов замещенных 1Н-

индол-5-иламинов. Противомикробная активность исследуемых соединений определяется характером замещения в индольной составляющей и определяется для #-(1Я-индол-5-ил)-2,2,2-трифторацетамидов наличием трифторацетамидной группы с активным водородом, а трифторацетатов - наличием фармакофорного фрагмента трифторацетаминия.

Научно-практическая значимость работы

Исследование новых противомикробных соединений является критически важным направлением, имеющим значительное научно-практическое значение, как в химии, так и в медицине. Расширение диапазона антибиотикорезистентности определяет то, что традиционные антибиотики теряют свою эффективность, что требует поиска новых молекул, способных справляться с патогенами, которые уже выработали устойчивость.

Разработка новых противомикробных соединений способствует углубленному пониманию химической структуры и функциональности молекул. Это знание позволяет целенаправленно модифицировать соединения для улучшения их активности и уменьшения побочных эффектов.

Кроме того, новые соединения могут иметь широкий спектр действия, что особенно важно для лечения сложных инфекций и комбинаций заболеваний, характерных для современных условий жизни. Изучение синтетических источников новых соединений может привести к открытию уникальных структур, способных воздействовать на различные патогены и инфекции.

С точки зрения экономики, разработка эффективных противомикробных агентов снижает затраты на здравоохранение за счет сокращения продолжительности лечения и уменьшения числа госпитализаций, что особенно актуально в условиях роста инфекционных заболеваний. Таким образом, исследование новых противомикробных соединений не только решает насущные медицинские проблемы, но и вносит вклад в достижения науки и улучшение качества жизни населения.

Информация о серии новых соединений анилидного и ацетаминийного типа на основе замещенных 1Я-индол-5-иламинов, как о противомикробных агентах, используется в учебном процессе кафедры иммунологии, микробиологии и вирусологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва», кафедры микробиологии и кафедры фармакологии и биоинформатики ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. Рабочая коллекция опытных штаммов микроорганизмов задепонирована на кафедре иммунологии, микробиологии и вирусологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва» для дальнейшего исследования механизмов резистентности микроорганизмов.

Методология и методы исследования

Для выполнения задач исследования применялся интегрированный подход, включающий вычислительные, микробиологические, молекулярно-генетические, экспериментальные и аналитические методы. Прогнозирование биологической активности тестируемых молекул осуществлялось с помощью компьютерного моделирования в программе PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) in silico. Идентификация микроорганизмов проводилась методом масс-спектрометрии MALDI-TOF. Для оценки восприимчивости бактерий к исследуемым веществам использовался автоматизированный

бактериологический анализатор. Выявление генов, ответственных за резистентность, выполнялось посредством ПЦР-анализа. Чувствительность к новым соединениям определялась с применением стандартных лабораторных техник, таких как серийные разведения и диффузия в агаре in vitro. Безопасность синтезированных антибактериальных молекул тестировалась на перитонеальных макрофагах мышей с использованием МТТ-теста в условиях эукариотической клетки. Обработка полученных данных проводилась с использованием классических статистических подходов, обеспечивающих достоверность

результатов, а также специализированной платформы АМКС1о^ для анализа и интерпретации данных по антибиотикорезистентности.

Положения, выносимые на защиту

1. Согласно внеэкспериментального прогноза in silico исследуемые соединения обладают механизмами для потенциально противомикробного действия. Наиболее часто встречающиеся прогнозируемые механизмы - это ингибирование псевдолизина и ингибирование системы омптинов (Ра >0,5) грамотрицательных микроорганизмов.

2. Контрольные штаммы микроорганизмов проявляют различную чувствительность к исследуемым соединениям. В отношении Staphylococcus aureus АТСС 29213 ИяТт2, ИяТтЗ, ИяТт4 и ИлТд5 активны в диапазоне 31,3±1,6-62,5±1,3 мкг/мл; в отношении Escherichia coli 25922 АТСС ИяТт2, ИяТт5, ИлТд1, ИлТд5 активны в диапазоне 0,98±0,7-1,96±1,4 мкг/мл статистически значимо отличались (Р<0,05) от противомикробных препаратов сравнения, традиционно используемых в терапии ß-лактамов, нитроксолина, нитрофурантоина, тикарциллина, тикарциллин/клавулановая кислота, темоциллина, хлорамфеникола. Для Pseudomonas aeruginosa 27853 АТСС ИяТт4-5, ИлТд4 активны в МПК от 0,98±0,3 до 1,96±0 мкг/мл и статистически значимо отличались (Р<0,05) от препаратов сравнения азтреонама, пиперациллина, пиперациллин/тазобактама, тикарциллин/клавулановая кислота и фосфомицина.

3. Микроорганизмы рабочей коллекции проявляют выраженную антибиотикорезистентность и экспрессируют гены резистентности. Большинство S.aureus устойчивы ко всем ß-лактамным противомикробным препаратам (MRSA). Изоляты E.coli, K.pneumoniae, Enterobacter spp. продуцируют бета-лактамазы (ESBL) и экспрессируют гены резистентности типа shv, tem, ctx-M-1, ndm и kpc.

4. Исследуемые соединения проявляют противомикробную активность в отношении штаммов рабочей коллекции. МПК50 для опытных штаммов S.aureus составила от 15,7 мкг/мл (95% ДИ:53,13-88,81) до 31,3 мкг/мл (95% ДИ:63,96-

94,76), МПК90 от 31,3мкг/мл (95% ДИ:2,79-30,1) до 62,5 мкг/ мл (95% ДИ:25,82-65,79). Диапазон концентраций, в которых опытные изоляты P.aeruginosa (п=20) были чувствительны к исследуемым соединениям, составил 0,49-125,0 мкг/мл. Диапазон концентраций, в которых опытные изоляты E.coli (п=20) были чувствительны к исследуемым соединениям, составил 0,49-15,7 мкг/мл.

5. Исследуемые соединения ИяТт2, ИлТд1, ИлТд2, ИяТт4, ИяТт5, ИлТд5 в исследуемых концентрациях (1мкМ-100мкМ) в МТТ-тесте с культурой перитонеальных макрофагов мышей (линия C57bl/6с) не вызывают статистически значимого цитотоксического действия.

6. Противомикробная активность исследуемых соединений зависит от структурной организации их молекул. Активность изучаемых соединений определяется характером замещения в индольной составляющей и определяется для трифторацетамидов наличием трифторацетамидной группы с активным водородом, а трифторацетатов - наличием фармакофорного фрагмента трифторацетаминия.

Степень достоверности полученных результатов

Исследуемые соединения предоставлены доктором химических наук, профессором Ямашкиным С.А. (ФГБОУ ВО «МГПУ им. М. Е. Евсевьева»). Исследования по диссертационной работе проводились с использованием современного оборудования на следующих базах: микробиологическая лаборатория ГБУЗ РМ «Республиканская инфекционная клиническая больница», микробиологическая лаборатория ГБУЗ РМ «Республиканская клиническая больница №4», кафедра иммунологии, микробиологии и вирусологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва», кафедра микробиологии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, лаборатория токсикологии Научного центра инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. Результаты исследований опубликованы в

рецензируемых журналах и доложены на научных и научно-практических конференциях.

Достоверность основных положений и выводов данного диссертационного исследования обеспечивается непротиворечивостью методологических подходов. Исследование проведено с применением системного подхода, включающего разработку концепции, взаимодействия и единой направленности теории -современный обзор синтетических противоинфекционных лекарственных препаратов и практики исследования новых синтетических соединений, логики построения работы - проведение исследований поэтапно in silico, in vitro, адекватностью комплекса методов исследования как классических, так и современных целям и задачам исследования.

Апробация результатов исследования

Научные и научно-практические конференции на которых докладывались результаты диссертационного исследования: Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы естественно-технологического образования (Саранск, 2021); XXV Кашкинские чтения - «VI Всероссийский конгресс по медицинской микробиологии, клинической микологии и иммунологии» (Санкт-Петербург, 2022); Всероссийские с международным участием «L Огарёвские чтения» (Саранск, 2021); Всероссийские с международным участием «LI Огарёвские чтения» (Саранск, 2022); Всероссийские с международным участием «LII Огарёвские чтения» (Саранск, 2023); XXVIII региональная конференции молодых учёных и исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2024).

Личный вклад автора

Автор диссертационной работы лично участвовал в разработке концепции исследования, определил его цель и задачи. Обеспечил методологические подходы, используя данные, подготовленного самостоятельно литературного обзора и практики, предшествующие данному исследованию. Используя

современные методы идентификации микроорганизмов, изучения чувствительности микроорганизмов к традиционно применяемым противомикробным препаратам и определения генов устойчивости микроорганизмов, сформировал коллекцию опытных штаммов для изучения противомикробного потенциала новых соединений химической группы трифторацетатов и трифторацетамидов замещенных 1Н-индол-5-иламинов и доказал наличие противомикробной активности данной группы синтетических соединений. Автор определил безопасность исследуемого класса синтетических соединений. Установил взаимосвязь «структура-активность» исследуемых соединений. Самостоятельно описал результаты диссертационного исследования. Грамотно статистически обработанные данные исследования легли в основу выводов и практических рекомендаций, сформированных автором.

Публикации по теме диссертации

В рамках диссертационного исследования опубликовано 7 научных работ, из них 4 статьи - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки Российской Федерации (1 из которых в журнале категории К 2), 2 статьи - в изданиях, входящих в международные реферативные базы данных Scopus и WoS.

Структура и объем диссертации

Представленная диссертационная работа имеет традиционную структуру и включает в себя вступительную часть, а также шесть глав - обзор литературных источников, описание материалов и методологии исследования, представление авторских результатов, заключительную часть с выводами, список использованной литературы (состоящий из 138 наименований, где 44 -отечественные публикации и 94 - зарубежные) и приложение. Текст диссертационного исследования занимает 1 91 страницу машинописи, в том числе содержит 29 иллюстраций и 43 табличных данных.

ГЛАВА 1. ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ ПРОТИВОМИКРОБНЫХ СРЕДСТВ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

В современном мире благополучие животных систем, в первую очередь организма человека, в большой степени зависит от того, как проводится борьба с патогенными микроорганизмами [13]. Данная работа в настоящее время включает уничтожение микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания, путем дезинфекционных, антисептических, лечебных мероприятий. Это в большей степени осуществляется химическим воздействием на патогенные микроорганизмы с целью уменьшения их количества или полной ликвидации на неживых (дезинфекция) или живых (антисептирование) поверхностях, лечении путем введения в живые организмы антимикробных средств [1, 18]. Успех этих мероприятий зависит от противомикробной эффективности используемых для этого соединений - дезинфектантов, антисептиков, лекарств природного или синтетического происхождения. Синтетические противомикробные препараты представляют собой важный класс лекарственных средств, разработанных искусственно для борьбы с бактериальными, вирусными, грибковыми и протозойными инфекциями. Их ключевое преимущество - возможность структурного модифицирования для улучшения фармакокинетики, снижения токсичности и расширения спектра действия, что позволяет оперативно реагировать на изменения в патогенах и развитие резистентности [28, 29]. Соединения синтетического происхождения, которые проявляют противомикробную активность и являются действующим началом антиинфекционных лекарственных средств, группируют следующим образом: хинолоны/фторхинолоны, сульфаниламиды, нитрофураны, нитроимидазолы, хиноксалины, 8-оксихинолины.

1.1. Новые противомикробные препараты современности

Фидаксомицин, противомикробный препарат, одобрен в США в 2011 году, до сих пор не зарегистрирован в РФ. Данное противомикробное средство, почти не всасывается в кровь при пероральном приеме, что позволяет ему концентрироваться непосредственно в просвете кишечника. Благодаря этому фидаксомицин действует как мощный «щитоносец» против патогенных микроорганизмов, в первую очередь Clostridioides difficile - одной из главных причин антибиотико-ассоциированной диареи. Механизм действия фидаксомицина основан на ингибировании бактериальной РНК-полимеразы, что блокирует синтез белков и приводит к гибели бактерий. Его спектр активности очень специфичен, он уничтожает патогенные грамотрицательные и грамположительные анаэробы, при этом практически не затрагивает нормальную кишечную микробиоту, что способствует снижению риска дисбактериоза. Фидаксомицин характеризует высокая стабильность во время прохождения через ЖКТ и сохранение активности в кишечнике, даже, несмотря на ферментативные и кислотные условия. Это делает фидаксомицин особенно ценным при лечении рецидивирующих инфекций кишечника и хронических колитов [136, 138].

Цефтаролина фосамил зарегистрирован в РФ в 2012 году. Этот препарат V поколения цефалоспоринов, был разработан для борьбы с инфекциями, вызванными устойчивыми к другим антибиотикам бактериями. Одним из наиболее заметных эффектов цефтаролина является его активность против метициллин-устойчивого Staphylococcus aureus (MRSA) и других резистентных грамположительных бактерий. Это делает его особенно ценным в условиях, когда традиционные антимикробные препараты уже неэффективны. Цефтаролин также проявляет активность против некоторых грамотрицательных патогенов, хотя его эффективность в отношении этой группы бактерий может быть ограничена. Цефтаролина фосамил является про-препаратом, который после введения превращается в активную форму - цефтаролин. Однако его использование

должно быть тщательно обосновано и контролируемо для минимизации риска развития резистентности и побочных эффектов [136, 87].

Также, в 2012 году в РФ зарегистрирован тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат - это достаточно редкое и специфическое соединение, которое используется в основном в экспериментальных или специальных фармакологических исследованиях. Оно относится к классу катионных соединений с уникальной структурой, объединяющей тиоуреидную и имино-метильную функциональные группы, связанные с пиридиниевым кольцом, а присутствие перхлората как контр-иона придает комплексу особую химическую стабильность. Уникальность данного вещества заключается в его потенциале взаимодействия с биологическими мембранами и белками благодаря одновременно катионному заряду и возможности формировать устойчивые водородные связи. Это открывает перспективы его использования в качестве молекулы, влияющей на ионные каналы клеточных мембран. В клинической практике данный препарат или соединение не применяется напрямую, но изучение его свойств помогает фармакологам и микробиологам лучше понимать механизмы взаимодействия лекарств с клеточными структурами [11, 25, 136].

Бедаквилин, зарегистрированный в РФ в 2012 году, в отличие от традиционных антибактериальных средств, действует на уникальную мишень -АТФ-синтазу микобактерий туберкулеза, нарушая энергетический обмен клетки. Это прямое вмешательство в производство энергии у бактерий приводит к их гибели, даже если они устойчивы к другим классам антибиотиков. Бедаквилин обладает удобным режимом дозирования - обычно один раз в сутки, что повышает приверженность пациента к терапии и уменьшает риск развития резистентности. В то же время препарат требует внимательного мониторинга, так как может влиять на работу сердца, вызывая удлинение интервала QT [11, 61]. В 2017 году в РФ зарегистрирован еще один противомикобактериальный препарат -деламанид. Деламанид - противомикробное средство из класса нитроимидазолов, стал настоящим прорывом в лечении туберкулеза, особенно его лекарственно-устойчивых форм. Деламанид способен ингибировать синтез микобактериального

компонента клеточной стенки - миколовых кислот. Без этих кислот бактерия теряет защитный барьер, становится уязвимой и погибает. Особенностью деламанида является его пролекарственная природа: в организме он активируется только микобактериями, что снижает риск токсического воздействия на клетки хозяина. Это позволяет использовать его в схемах лечения пациентов с тяжелыми формами туберкулеза, у которых стандартная терапия оказывается неэффективной. Препарат обладает высокой биодоступностью и хорошей проникающей способностью в очаг инфекции, в том числе в защитные барьеры тканей. Благодаря этому деламанид помогает значительно сокращать сроки лечения и увеличивать вероятность полного выздоровления. Однако деламанид требует тщательного кардиологического мониторинга, так как может влиять на сердечный ритм, вызывая удлинение интервала QT [11, 137].

Далбаванцин - уникальный представитель гликопептидных антибиотиков, который привлек внимание своей длительной активностью и удобством применения. Зарегистрирован в РФ в 2014 году. В отличие от многих других антимикробных препаратов, далбаванцин обладает очень длинным периодом полувыведения - около 14 дней, что позволяет лечить тяжелые грамположительные инфекции всего одним или двумя инъекциями. Это особенно ценно при лечении острых кожных инфекций и инфекций мягких тканей, вызванных устойчивыми к другим противобактериальным препаратам бактериями, например, метициллин-резистентными Staphylococcus aureus (MRSA). Механизм действия далбаванцина основан на нарушении синтеза клеточной стенки бактерий, что приводит к их гибели. Благодаря своей структуре, он надежно связывается с мишенями и демонстрирует высокую эффективность против многих грамположительных микроорганизмов, включая энтерококки. Ещё одна уникальная особенность - минимальная необходимость частого введения препарата. Это не только повышает удобство для пациентов, но и снижает риск развития антибиотикорезистентности за счёт точного соблюдения терапевтических режимов [128].

С 2014 года в США зарегистрирован финафлоксацин, необычный представитель фторхинолонов, который выделяется своей способностью эффективно действовать в кислой среде, что является редкостью среди антибиотиков этого класса. В РФ данный препарат регистрацию не прошел. В большинстве тканей воспаление сопровождается снижением pH, и именно здесь финафлоксацин проявляет свой потенциал, так как в условиях кислой среды он сохраняет или даже усиливает свою антибактериальную активность по сравнению с нейтральной. Благодаря особой химической структуре, финафлоксацин способен проникать и задерживаться в очагах инфекции, где кислотность повышена. Кроме того, он активно борется с широким спектром грамотрицательных и грамположительных бактерий, включая устойчивые штаммы. Еще одна особенность препарата - это минимальное системное всасывание при местном применении, что снижает риск побочных эффектов и делает финафлоксацин безопасным выбором для местной терапии [101, 119, 137].

В 2015 году в РФ зарегистрирован цефтазидим/авибактам. Цефтазидим/авибактам комбинированный антибактериальный препарат, используемый для лечения тяжелых бактериальных инфекций, вызванных резистентными штаммами бактерий. Цефтазидим - это цефалоспориновый антибиотик третьего поколения, обладающий широким спектром действия против грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa. Однако многие бактерии выработали защиту, разрушая цефтазидим с помощью в-лактамаз. Авибактам - инновационный ингибитор в-лактамаз, который эффективно подавляет эти ферменты, восстанавливая активность цефтазидима. Это расширяет терапевтические возможности при инфекциях, вызванных мульти-резистентными патогенами. Кроме того, препарат хорошо переносится и может применяться, как в условиях стационара, так и амбулаторно, под контролем врача. Он положительно влияет на исход инфекционного заболевания, сокращая время лечения и снижая риск развития осложнений [68, 67].

В 2016 году в РФ зарегистрирован тедизолид - антибиотик из класса оксазолидинонов, который представляет собой следующую ступень в развитии

данного класса противомикробных препаратов. Его уникальность заключается в высокой активности против грамположительных бактерий, включая штаммы, устойчивые к другим антибиотикам, таким как метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA) и ванкомицин-резистентные энтерококки (VRE). Механизм действия тедизолида основан на ингибировании синтеза белка в бактериальной клетке путем специфического связывания с 50S рибосомальной субъединицей. При этом по сравнению с предшественником линезолидом, тедизолид обладает более устойчивым связыванием, что обеспечивает меньшую частоту развития устойчивости и более выраженный бактериостатический эффект. Еще одно важное преимущество тедизолида - это возможность короткого курса лечения (обычно 6 дней), что повышает комплаенс пациентов и снижает риск побочных эффектов. Препарат обладает благоприятным профилем безопасности, включая меньший риск развития тромбоцитопении и других гематологических изменений, что особенно важно при длительном применении. Кроме того, тедизолид можно применять как внутрь, так и парентерально, что удобно в различных клинических ситуациях, от амбулаторного лечения до стационарной терапии [31, 124].

В 2018 в РФ зарегистрирован еще один цефалоспорин V поколения -цефтолазан/тазобактам [136, 87].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Платкова Татьяна Николаевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 21-й примерный перечень основных лекарственных средств. - Текст : электронный // Всемирная организация здравоохранения. - 2019 г. - 64 с. - URL: https:iris.who.int/server/api/core/bitstreams/8716abb1-852b-4b2b-bac4-c46010dd7fe2/content (дата обращения 14.08.2025).

2. Анализ токсического действия фторхинолонов на модели лабораторных кроликов / Н. В. Изможерова, В. В. Базарный, В. М. Бахтин [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2023. - Т. 22, № 4. - С. 61-68.

3. Антиоксидантная модуляция чувствительности Escherichia coli к ципрофлоксацину / А. Г. Мирошниченко, В. М. Брюханов, Л. Ю. Бутакова [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 7 (ч. 3). - С. 584-588.

4. Биологическая активность некоторых производных сульфаниламида и диаминопиримидина / Е. М. Букреева, О. С. Лосицкая, Я. В. Зимина [и др.] . -Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 3. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=4704 (дата обращения: 04.06.2025).

5. Взгляд химика-органика на процесс взаимодействия лекарственных препаратов: «Де-Нол», «Омепразол», «Метронидазол» / А. В. Логунов, Д. С. Лютин, Н. П. Лопина, Г. Е. Бордина // Международный студенческий научный вестник. - 2016. - № 3-3. - С. 441-442.

6. Государственная фармакопея Российской Федерации / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - XIV изд. - Москва, 2018. - Т. 1. -1420 с.

7. Диоксидин - новый антибактериальный препарат для лечения гнойной инфекции / Е. Н. Падейская, Г. Н. Першин, Б. М. Костюченок [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1977. - Т. 11, № 8. - С. 139-146.

8. Диоксидин индуцирует антибиотикорезистентность бактерий / М. С. Мазанко, В. А. Чистяков, Е. В. Празднова [и др.] // Молекулярная генетика,

микробиология и вирусология. - 2016. - Т. 34, № 4. - С. 149-154. - DOI: 10.18821/0208-0613-2016-34-4-149-154.

9. Диоксидин: антимикробная активность и перспективы клинического применения на современном этапе / Д. А. Попов, Н. М. Анучина, А. А. Терентьев [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. - Т. 58, № 3-4. - С. 37-42.

10. Жернов, Ю. В. Анализ цитотоксичности гуминовых веществ пелоидов / Ю. В. Жернов // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2011. - Т. 13, № 1(8). - С. 1996-1998.

11. Зеллвегер, Ж.-П. Современные возможности лечения туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью микобактерий / Ж.-П. Зеллвегер // Bulletin of the International Scientific Surgical Association. - 2017. - № 4. - С. 5-12.

12. Землянко, О. М. Механизмы множественной устойчивости бактерий к антибиотикам / О. М. Землянко, Т. М. Рогоза, Г. А. Журавлева // Экологическая генетика. - 2018. - Т. 16, № 3. - С. 4-17. - DOI: 10.17816/ecogen1634-17.

13. Зубов, П. В. Разработка новых антибактериальных препаратов -проблемы и перспективы / П. В. Зубов, В. В. Новикова. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=22672 (дата обращения: 04.06.2025).

14. Изучение морфоструктурных повреждений бактериальных клеток под воздействием хлорсодержащих производных 5-,6-,7-аминоиндолов с помощью сканирующего электронного микроскопа / А.А. Масейкина, И.С. Степаненко, Т.Н. Платкова [и др.] // Инфекция и иммунитет - 2023 - Т. 13, №2. - C. 243-256.

15. Исследование цитотоксичности диметилсульфоксида с помощью МТТ-теста на культуре клеток L929 / Д. И. Алимова, А. Б. Ватина, П. К. Зульфугаров [и др.]. - Текст: электронный // Огарев-online. - 2018. - № 4. - URL: http://journal.mrsu.ru/arts/issledovanie-citotoksichnosti-dimetilsulfoksida-s-pomoshhyu-mtt-testa-na-kulture-kletok-l929 (дата обращения: 04.06.2025).

16. Кнунянц, Л. И. Химическая энциклопедия / Под ред. Л. И. Кнунянца. -М. : Большая российская энциклопедия, 1992. - Т. 3. - С. 361.

17. Компьютерное тестирование спектров биологической активности химических соединений: возможности и ограничения / Д. А. Филимонов, Д. С. Дружиловский, А. А. Лагунин [и др.] // Biomedical Chemistry: Research and Methods. - 2018. - Т. 1, № 1. - С. e00004. - DOI: 10.18097/bmcrm00004.

18. Крыжановский С. А. Современные лекарственные препараты : полное практическое руководство / С. А. Крыжановский, М. Б. Вититнова. - М.: Рипол-Классик, 2000. —1040 с. - ISBN 5-7905-0304-7.

19. Масейкина, А. А. Влияние новых абиотических факторов - производных замещенных аминоиндолов - на некоторые условно-патогенные микроорганизмы : дис. ... канд. биол. наук: 1.5.11 / Масейкина Алена Александровна. - Саранск, 2023. - 153 с.

20. Мембранный белок OmpT холерного вибриона как возможный представитель омптинов семейства Vibrionaceae / Б. Н. Мишанькин, О. В. Дуванова, Л. В. Романова [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2014. -№. 3. - С. 52-56. - D0I:10.21055/0370-1069-2014-3-52-56.

21. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / А. Н. Миронов, Н. Д. Бунатян, А. Н. Васильев [и др.]. - М. : Гриф и К, 2012. - 944 с.

22. Независимое приобретение резистентности к хинолонам у клонально-родственных нозокомиальных штаммов Salmonella Typhimurium вследствие гипермутабельности / В. К. Козырева, М. В. Эйдельштейн, Д. В. Тапальский [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Т. 14, № 2. - С. 153-160.

23. Новиков, В. Е. Фармакология хинолонов и фторхинолонов / В. Е. Новиков // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2008. - Т. 6, № 3. - С. 57-61.

24. Особенности генотипической резистентности к фторхинолонам у Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих в Российской Федерации / С. Н. Андреевская, Т. Г. Смирнова, Л. Н. Черноусова [и др.] // Вестник Российского

государственного медицинского университета. - 2022. - № 5. - С. 15-22. - DOI: 10.24075/vrgmu.2022.054.

25. Перхлозон. Текст: электронный // Государственный реестр лекарственных средств. - 2023. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=f04016a3-ae67-4626-aaf4-48d56b821 db7 (дата обращения 12.08.2025).

26. Рахматулина, М. Р. Опыт применения 5-нитроимидазолов в терапии больных с бактериальным вагинозом / М. Р. Рахматулина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2015. - Т. 15, № 2. - С. 92-97.

27. Синтез и свойства соединений спарфлоксацина / Н. Н. Головнев, А. А. Бахтина, Н. М. Коротченко [и др.] // Journal of Siberian Federal University. Chemistry. - 2012. - Т. 5, №1. - С. 86-94.

28. Солдатенков, А. Т. Лекарства. Прикладной тонкий органический синтез / А. Т. Солдатенков, Т. А. Ле, Н. М. Колядина [и др.]. - Ханой : Изд-во Знание, 2014. - 395 с.

29. Солдатенков, А. Т. Моющие, чистящие и дезинфицирующие вещества и материалы. Прикладная органическая химия / А. Т. Солдатенков, Т. А. Ле, Х. Х. Чыонг, А. И. [и др.]. - Ханой : Изд-во Вьетнамского Национального Университета, 2014. - 274 с.

30. Солдатенков, А. Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина, И. В. Шендрик. - 2-е изд. - М. : Мир, 2001. -192 с. ISBN 5-7245-1184-3.

31. Сравнение клинической активности двух оксазолидинов - линезолида и тедизолида: неоправданные ожидания / Н. В. Дмитриева, И. Н. Петухова, З. В. Григорьевская [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2018. - Т. 17, №. 5. - С. 87-93.

32. Сравнительное определение жизнеспособности клеток с помощью МТТ и ресазурина / Л. В. Аникина, С.А. Пухов, Е.С. Дубровская [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 12-7. - С. 1423-1427.

33. Степаненко, И. С. Активные противомикробные молекулы: монография / И. С. Степаненко, С. А. Ямашкин. - М. : Лаборатория знаний, 2023. - 286 с. ISBN 978-5-93208-602-5.

34. Степаненко, И. С. Противомикробная активность производных 6-амино-5-метил-2-фенил- и 6-амино-1,5-диметил-2-фенилиндолов [Электронный ресурс] / И. С. Степаненко, А. И. Котькин, С. А. Ямашкин // Современные проблемы науки и образования: электронный научный журнал. - М. : Академия естествознания, 2015. - № 5. - URL: http://www.science-education.ru/128-r22043 (дата обращения 14.08.2024).

35. Страчунский, Л. С. Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей / Л. С. Страчунский, С. Н. Козлов. - М.: Боргес, 2002. -432 с. - ISBN 5-94630-002-4.

36. Фармакологический анализ механизмов действия производного хиноксалина с анксиолитической активностью / М. О. Скрипка, Д. В. Мальцев, А. А. Спасов, М. А. Перфильев // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2022. - Т. 19, № 3. - С. 134-140. - DOI: 10.19163/1994-9480-2022-19-3-134-140.

37. Филимонов, Д. А. Prediction of biological activity spectra for organic compounds / Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Российский химический журнал. - 2006. - Т. 50, № 2. - С. 66-75.

38. Филимонов, Д. А. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS ONLINE / Д. А. Филимонов // Химия гетероциклических соединений. - 2014. - № 3. - С. 483-499.

39. Фторхинолоны: вопросы эффективности и безопасности применения в пульмонологической практике / Н. Б. Лазарева, Е. В. Реброва, А. Ю. Рязанова, Д. Д. Савинцева // Практическая пульмонология. - 2019. - № 2. - С. 58-68.

40. Хлорацетаты замещенных 1Н-индол-5-,6-,7-иламинов и их противомикробная активность / С. А. Ямашкин, И. С. Степаненко, А. И. Кирютина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2023. - Т. 57, № 10. - С. 2-8.

41. Щекина, Е. Г. Фторхинолоны: современная концепция применения / Е. Г. Щекина // Провизор. - 2007 . - Т. 21. - С. 28-33.

42. Яковлев, В. П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов / В. П. Яковлев // Consilium Medicum. - 2012. - Т. 14, № 4. - С. 8-14.

43. Яковлев, В. П. Ципрофлоксацин - высокоэффективный препарат из группы фторхинолонов / В. П. Яковлев // Антибиотики и химиотерапия. - 1997. -№ 11. - С. 69-71.

44. Яковлев, С. В. Новое поколение фторхинолонов - новые возможности лечения внебольничных инфекций дыхательных путей / С. В. Яковлев // Антибиотики и химиотерапия. - 2001. - Т. 46, № 6. - С. 38-42.

45. 4-Amino-2-phenylindole-based compounds with potential antibacterial activity / E. A. Alyamkina, S. A. Yamashkin, I. C. Stepanenko, M. A. Yurovskaya // Moscow University Chemistry Bulletin. - 2017. - Vol. 72, № 1. - P. 24-28.

46. 5-Nitrofuran-Tagged Oxazolyl Pyrazolopiperidines: Synthesis and Activity against ESKAPE Pathogens / E. Rogacheva, L. Kraeva, A. Lukin [et al.] // Molecules. -2023. - Vol. 28, № 18. - P. 6491. - DOI: 10.3390/molecules28186491.

47. Access to effective antimicrobials: a worldwide challenge / R. Laxminarayan, P. Matsoso, K. P. Klugman [et al.] // The Lancet. - 2015. - Vol. 387, № 10014. - P. 168-175. - DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00474-2.

48. Acute Bacillary Dysentery (Flexner): Treatment with Sulfaguanidine and Succinylsulfathiazole / C. J. Smyth, M. B. Finkelstein, S. E. Gould [et al.] // Journal of the American Medical Association. - 1943. - Vol. 121, № 17. - P. 1325-1330. -DOI: 10.1001/jama.1943.02840170009003.

49. Al-Wabli, R. I. Lomefloxacin / R. I. Al-Wabli // Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology. - 2017. - Vol. 42. - P. 193-240. - DOI: 10.1016/bs.podrm.2017.02.004.

50. Aminov, R. I. The role of antibiotics and antibiotic resistance in nature / R. I. Aminov // Environmental Microbiology. - 2009. - Vol. 11. - P. 2970-2988.

51. AMRcloud: a new paradigm in monitoring of antibiotic resistance / A. Yu. Kuzmenkov, A. G. Vinogradova, I. V. Trushin [et al.] // Clinical Microbiology and

Antimicrobial Chemotherapy. - 2019. - Vol. 21, № 2. - P. 119-124. - DOI: 10.36488/cmac.2019.2.119-124

52. Andrei, S. FDA approved antibacterial drugs: 2018-2019 / S. Andrei, G. Droc, G. Stefan // Discoveries (Craiova). - 2019. - Vol. 7, № 4. - P. e102. - DOI: 10.15190/d.2019.15. PMID: 32309620; PMCID: PMC7086080.

53. A New Group of Compounds Derived from 4-, 5-, 6- and 7-Aminoindoles with Antimicrobial Activity / I. S. Stepanenko, S. A. Yamashkin, Y. A. Kostina [et al.] // Research results in pharmacology. - 2018. - Vol. 4, Is. 3. - P. 17-26.

54. Antibacterial activity against P-lactamase producing methicillin- and ampicillin-resistant Staphylococcus aureus: fractional inhibitory concentration index (FICI) determination / K. Konate, J. F. Mavoungou, A. N. Lepengue [et al.] // Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials. - 2012. - Vol. 11. - P. 1-12.

55. Antibiotic resistance: a global crisis, problems and solutions / R. Aggarwal, P. Mahajan, S. Pandiya [et al.] // Critical Reviews in Microbiology. - 2024. - Vol. 50, № 5. - P. 896-921. - DOI: 10.1080/1040841X.2024.2313024.

56. Arikan, S. Comparative evaluation of disk diffusion with microdilution assay in susceptibility testing of caspofungin against Aspergillus and Fusarium isolates / S. Arikan, V. Paetznick, J. H. Rex // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2002. -Vol. 46, № 9. - P. 3084-3087. - DOI: 10.1128/aac.46.9.3084-3087.2002

57. Arikan, S. Comparison of two methods and three end points in determination of in vitro activity of micafungin against Aspergillus spp. / S. Arikan, P. Yurdakul, G. Hascelik // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2003. - Vol. 47, № 8. - P. 2640-2643. - DOI: 10.1128/aac.47.8.2640-2643.2003

58. Bacterial phylogeny structures soil resistomes across habitats / K. J. Forsberg, S. Patel, M. K. Gibson [et al.] // Nature. - 2014. - Vol. 509. - P. 612-616.

59. Bailly, C. Toward a repositioning of the antibacterial drug nifuroxazide for cancer treatment / C. Bailly // Drug Discovery Today. - 2019. - Vol. 24, № 9. - P. 1930-1936. - DOI:10.1016/j.drudis.2019.06.017.

60. Ball, P. Quinolone generations: natural history or natural selection? / P. Ball // The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2000. - Vol. 46, Is. 1. - P. 17-24. -DOI: 10.1093/oxfordjournals.jac.a020889.

61. Bedaquiline in the treatment of multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis / A.S. Pym, A.H. Diacon, S.J. Tang [et al.] // European Respiratory Journal.

- 2016. - Vol.47, № 2. - P. 564-574. - DOI: 10.1183/13993003.00724-2015.

62. Berenjian, A. The Inhibitory Activity of 1H-Indole Derivatives against Candida Species / A. Berenjian // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2017. -Vol. 72, № 7. - P. 1950-1958.

63. Bielec, F. Nitrofuran Derivatives Cross-Resistance Evidence-Uropathogenic Escherichia coli Nitrofurantoin and Furazidin In Vitro Susceptibility Testing / F. Bielec, M. Brauncajs, D. Pastuszak-Lewandoska // Journal of Clinical Medicine. - 2023. - Vol. 12, № 16. - P. 5166. - DOI: 10.3390/jcm12165166.

64. Broad susceptibility of Candida auris strains to 8-hydroxyquinolines and mechanisms of resistance / M. B. Lohse, M. T. Laurie, S. Levan [et al.] // mBio. - 2023.

- Vol. 14, № 4. - P. e01376-23. - DOI: 10.1128/mbio.01376-23.

65. Buehrle D. J. Outpatient fluoroquinolone prescription fills in the United States, 2014 to 2020: assessing the impact of Food and Drug Administration safety warnings / D. J. Buehrle, M. M. Wagener, C. J. Clancy // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2021. - Vol. 65, №. 7. - C. 10.1128.

66. Caron, F. Antimicrobial susceptibility testing: a four facets tool for the clinician / F. Caron // Journal des Anti-infectieux. - 2012. - Vol. 14, № 4. - P. 186-174.

- DOI: 10.1016/j.antinf.2012.10.002

67. Ceftazidime Avibactam (Avycaz): For the Treatment of Complicated Intra Abdominal and Urinary Tract Infections / J. F. Mosley 2nd, L. L. Smith, C. K. Parke [et al.] // Pharmacy and Therapeutics. - 2016. - Vol.41, № 8. - P. 479-483. PMID: 27504064.

68. Ceftazidime avibactam or best available therapy in patients with ceftazidime resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tract infections or complicated intra-abdominal infections (REPRISE): a randomised,

pathogen-directed, phase 3 study / Y. Carmeli, J. Armstrong, P. J. Laud [et al.] // Lancet Infectious Diseases. - 2016. - Vol.16. - P. 661-673. doi: 10.1016/S1473 3099(16)30004 4.

69. Chemiluminescence enzyme immunoassay for the determination of sulfamethoxydiazine / Y. Wu, S. Yu, F. Yu [et al.] // Spectrochimica Acta - Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2011. - Vol. 81, № 1. - P. 544-547.

70. Das, K. Techniques for evaluation of medicinal plant products as antimicrobial agents: current methods and future trends / K. Das, R. K. S. Tiwari, D. K. Shrivastava // Journal of Medicinal Plants Research. - 2010. - Vol. 4. - P. 104-111.

71. De Billerbeck, V. G. Huiles essentielles et bactéries résistantes aux antibiotiques / V. G. De Billerbeck // Phytothérapie. - 2007. - Vol. 5, № 5. - P. 249253. - DOI: 10.1007/s10298-007-0265-z

72. Decoding antimicrobial resistance: unraveling molecular mechanisms and targeted strategies / G. Singh, A. Rana, Smriti [et al.] // Archives of Microbiology. -2024. - Vol. 206, № 6. - P. 280. - DOI: 10.1007/s00203-024-03998-2.

73. Delafloxacin: Place in Therapy and Review of Microbiologic Clinical and Pharmacologic Properties / S. C. J. Jorgensen, N. J. Mercuro, S. L. Davis [et al.] // Infectious Diseases and Therapy. - 2018. - Vol. 7, № 2. - P. 197217. DOI: 10.1007/s40121 018 0198 x.

74. Detysheva, E. V. Antimicrobial activity of dioxidine and a dioxidin-containing preparation «Nosolin-Ultra, nasal drops» / E. V. Detysheva, N. K. Fursova, S. A. Korovkin // Russian Clinical Laboratory Diagnostics. - 2020. - Vol. 65, № 4. - P. 244-250. - DOI: 10.18821/0869-2084-2020-65-4-244-250.

75. Domagala, J. M. Structure-activity and structure-side-effect relationships for the quinolone antibacterials / J. M. Domagala // The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 1994. - Vol. 33, № 4. - P. 685-706. - D0I:10.1093/jac/33.4.685.

76. Dos Santos, C. Fosfomycin and nitrofurantoin: classic antibiotics and perspectives / C. Dos Santos, L. S. Dos Santos, O. L. Franco // Journal of Antibiotics (Tokyo). - 2021. - Vol. 74, № 9. - P. 547-558.

77. Effects of the presence of sulfonamides in the environment and their influence on human health / W. Baran, E. Adamek, J. Ziemianska [et al.] // Journal of Hazardous Materials. - 2011. - Vol. 196. - P. 1-15.

78. Efficacy and Safety of Ozenoxacin Cream for Treatment of Adult and Pediatric Patients with Impetigo: A Randomized Clinical Trial / T. Rosen, N. Albareda, N. Rosenberg [et al.] // JAMA Dermatology. - 2018. - Vol. 154, № 7. - P. 806-813. -DOI: 10.1001/j amadermatol .2018.1103.

79. Elangovan, N. Biological studies on derivatives of sulfanilamide and sulfathiazole / N. Elangovan, T. Kolochi, S. Sowrirajan // International Journal of Current Research in Chemistry and Pharmaceutical Sciences. - 2016. - № 3(9). - P. 60-65.

80. Emergence of quinolone resistance among extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae in the Central African Republic: genetic characterization / T. Frank, J. R. Mbecko, P. Misatou [et al.] // BMC Research Notes. -2011. - Vol. 4. - P. 309. - DOI: 10.1186/1756-0500-4-309.

81. Empirical treatment of lower urinary tract infections in the face of spreading multidrug resistance: in vitro study on the effectiveness of nitroxoline / A. Sobke, O. Makarewicz, M. Baier [et al.] // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2018. - Vol. 51, № 2. - P. 213-220. - DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2017.10.010.

82. Evaluation of disk diffusion method for determining posaconazole susceptibility of filamentous fungi: comparison with CLSI broth microdilution method / E. Lopez-Oviedo, A. I. Aller, C. Martin [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2006. - Vol. 50, № 3. - P. 1108-1111. - DOI: 10.1128/aac.50.3.1108-1111.2006.

83. Exploring 5-nitrofuran derivatives against nosocomial pathogens: synthesis, antimicrobial activity and chemometric analysis / R. R. Zorzi, S. D. Jorge, F. Palace-Berl [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol. 22, № 10. - P. 28442854. - DOI: 10.1016/j.bmc.2014.03.044.

84. Exploring the evidence base for national and regional policy interventions to combat resistance / O. A. Dar, R. Hasan, J. Schlundt [et al.] // The Lancet. - 2016. -Vol. 387, № 10015. - P. 285-295. - DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00520-6.

85. Fischer, J. Analogue-based Drug Discovery / J. Fischer, C. R. Ganellin. -John Wiley & Sons, 2006. -606 p. ISBN 978-3-527-60749-5.

86. Gonfalves, R. The Isolation and Characterization of Murine Macrophages / R. Gonfalves, D. M. Mosser // Current Protocols in Immunology. - 2015. - Vol. 111, № 1. - P. 14.1.1-14.1.16. - DOI: 10.1002/0471142735.im1401s111.

87. Hong, M. C. Ceftolozane/tazobactam: a novel antipseudomonal cephalosporin and ß-lactamase-inhibitor combination / M. C. Hong, D. I. Hsu, M. Bounthavong // Infection and Drug Resistance. - 2013. - Vol.6. - P. 215-223. DOI: 10.2147/IDR.S36140. PMID: 24348053; PMCID: PMC3848746.

88. Hospitalizations for pulmonary reactions following nitrofurantoin use / S. S. Jick, H. Jick, A. M. Walker, J. R. Hunter // Chest. - 1989. - Vol. 96. - P. 512—515. -DOI:10.1378/chest.96.3.512.

89. Hritonenko, V. Omptin proteins: an expanding family of outer membrane proteases in Gram-negative Enterobacteriaceae / V. Hritonenko, C. Stathopoulos // Molecular Membrane Biology. - 2007. - Vol. 24, № 5-6. - P. 395-406. - DOI: 10.1080/09687680701443822.

90. Huovinen, P. Resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole / P. Huovinen // Clinical Infectious Diseases. - 2001. - Vol. 32, № 11. - P. 1608-1614. -DOI: 10.1086/320532.

91. Indole-based derivatives as potential antibacterial activity against methicillin-resistance Staphylococcus aureus (MRSA) / H. L. Qin, J. Liu, W. Y. Fang [et al.] // European journal of medicinal chemistry. - 2020. - Vol. 194. - P. 112245. -DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112245.

92. International cooperation to improve access to and sustain effectiveness of antimicrobials / C. Ardal, K. Outterson, S. J. Hoffman [et al.] // The Lancet. - 2016. -Vol. 387, № 10015. - P. 296-307. - DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00470-5.

93. Jorgensen, J. H. Antimicrobial susceptibility testing: a review of general principles and contemporary practices / J. H. Jorgensen, M. J. Ferraro // Clinical Infectious Diseases. - 2009. - Vol. 49. - P. 1749-1755.

94. Kessler, E. Handbook of proteolytic enzymes (Second Edition) / E. Kessler, D. E. Ohman // Handbook of Proteolytic Enzymes. - 2004. - P. 401-409. - DOI: 10.1016/B978-0-12-079611-3.50110-5.

95. Khatoon, H. Exploring quinoxaline derivatives: An overview of a new approach to combat antimicrobial resistance / H. Khatoon, S. M. Mohd Faudzi // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2024. - Vol. 276. - P. 116675. - DOI: 10.1016/j.ej mech.2024.116675.

96. Kukkonen, M. The omptin family of enterobacterial surface proteases/adhesins: from housekeeping in Escherichia coli to systemic spread of Yersinia pestis / M. Kukkonen, T. K. Korhonen // International Journal of Medical Microbiology. - 2004. - Vol. 294, № 1. - P. 7-14. - DOI: 10.1016/j.ijmm.2004.01.003.

97. Li, R. Evaluation of the Therapeutic Potential of 1H-indole-3-carboxaldehyde in a Murine Model of Candidiasis / R. Li // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. -

2014. - Vol. 69, № 4. - P. 788-796.

98. Lopez-Carrizales, M. Antifungal Activity of 1H-Indole Derivatives Against Candida albicans and Candida glabrata / M. Lopez-Carrizales // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2012. - Vol. 56, № 5. - P. 2292-2295.

99. Maaland M. In vitro antimicrobial activity of nitrofurantoin against Escherichia coli and Staphylococcus pseudintermedius isolated from dogs and cats / M. Maaland, L. Guardabassi // Veterinary microbiology. - 2011. - Vol. 151, № 3-4. - P. 396-399. - DOI: 10.1016/j.vetmic.2011.03.009.

100. Maximising access to achieve appropriate human antimicrobial use in low-income and middle-income countries / M. Mendelson, J.-A. R0ttingen, U. Gopinathan [et al.] // The Lancet. - 2015. - Vol. 387, № 10014. - P. 188-198. - DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00547-4.

101. McKeage, K. Finafloxacin: first global approval / K. McKeage, // Drugs. -

2015. - Vol. 75, №. 6. - P. 687-693.

102. Mechanism of differential activities of ofloxacin enantiomers / I. Morrissey, K. Hoshino, K. Sato [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1996. - Vol. 40, № 8. - P. 1775-1784.

103. Mendling, W. Microbiological and pharmaco-toxicological profile of nifuratel and its favourable risk/benefit ratio for the treatment of vulvo-vaginal infections: A review / W. Mendling, F. Mailland // Arzneimittel-Forschung. - 2002. -Vol. 52, № 1. - P. 8-13. - DOI:10.1055/s-0031-1299849.

104. Method for Antifungal Disk Diffusion Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Guideline. NCCLS document M44-A. 940 West Valley Road, Suite 1400. -Wayne, Pennsylvania: Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI); 2004. - 36 p.

105. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Ninth Edition. CLSI document M07-A9. -Wayne, Pennsylvania: Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI); 2012. - 88 p.

106. Miller, W. R. ESKAPE pathogens: antimicrobial resistance, epidemiology, clinical impact and therapeutics / W. R. Miller, C. A. Arias // Nature Reviews Microbiology. - 2024. - Vol. 22, №10. - P. 598-616. - DOI: 10.1038/s41579-024-01054-w.

107. Molecular Periphery Design Allows Control of the New Nitrofurans Antimicrobial Selectivity / L. Vinogradova, A. Lukin, K. Komarova [et al.] // Molecules. - 2024. - Vol. 29, № 14. - P. 3364. - DOI: 10.3390/molecules29143364.

108. Mosmann, T. Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay / T. Mosmann // Journal of Immunological Methods. - 1983. - Vol. 65, № 1-2. - P. 55-63. - DOI: 10.1016/0022-1759(83)90303-4.

109. New promising targets for synthetic omptin-based peptide vaccine against Gram-negative pathogens / V. A. Feodorova, A. M. Lyapina, S. S. Zaitsev [et al.] // Vaccines. - 2019. - Vol. 7, № 2. - P. 36. - DOI: 10.3390/vaccines7020036.

110. Nitrofurantoin retains antimicrobial activity against multidrug-resistant urinary Escherichia coli from US outpatients / G. V. Sanchez, A. M. Baird, J. A.

Karlowsky [et al.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2014. - Vol. 69, № 12. - P. 3259-3262. - DOI: 10.1093/jac/dku282.

111. Nitrofurantoin: properties and potential in treatment of urinary tract infection: a narrative review / M. Mahdizade Ari, S. Dashtbin, F. Ghasemi S. [et al.] // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2023. - Vol. 13. - P. 1148603. -DOI: 10.3389/fcimb.2023.1148603.

112. O'Hare, S. In Vitro Toxicity Testing Protocols. Methods in Molecular Biology / S. O'Nare, C. K. Atterwill. - New Jersey: Humana Press. - 1995. - Vol. 43. -332 p. ISBN 0896032825.

113. Omadacycline. Text: electronic // Medscape. - URL: https://reference.medscape.com/drug/nuzyra-omadacycline-1000262 (date of access: 12.08.2025).

114. Padeiskaya, E. N. Norfloxacin: More than 20 years of its clinical use, the results and place among fluoroquinolones in modern chemotherapy in infections / E. N. Padeiskaya // Antibiotics and Chemoterapy. - 2003. - V. 48, № 9. - P. 28-36.

115. Paulnock D. M. Macrophages: A Practical Approach / D. M. Paulnock // New York: Oxford University Press. 2000. - 211 p.

116. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests; Approved Standard, 7th ed. CLSI document M02-A11. - Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI); 2012. - 58 p.

117. Plazomicin: A Next Generation Aminoglycoside / K. M. Shaeer, M. T. Zmarlicka, E. B. Chahine [et al.] // Pharmacotherapy. - 2019. - Vol. 39, № 1. -P. 77-93. - DOI: 10.1002/phar.2203.

118. Purification and structure elucidation of antifungal and antibacterial activities of newly isolated Streptomyces sp. strain US80 / L. Fourati-Ben Fguira, S. Fotso, R. Ben Ameur-Mehdi [et al.] // Research in Microbiology. - 2005. - Vol. 156, № 3. - P. 341-347. - DOI: 10.1016/j.resmic.2004.10.006

119. Qin, X. Review of nemonoxacin with special focus on clinical development / X. Qin, H.Huang // Drug Design, Development and Therapy. - 2014. - Vol.8. -P. 765-774. - DOI: 10.2147/DDDT.S63581.

120. Research progress on the structure and biological diversities of 2-phenylindole derivatives in recent 20 years / P. Wu, J. Zhao, X. Shen [et al.] // Bioorganic Chemistry. - 2023. - Vol. 132. - P. 106342. - DOI: 10.1016/j.bioorg.2023.106342.

121. Review article: nitroimidazole resistance in Helicobacter pylori / E. J. Van Der Wouden, J. C. Thijs, A. A. Van Zwet, J. H. Kleibeuker // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2000. - Vol. 14, № 1. - P. 7-14. - DOI: 10.1046/j.1365-2036.2000.00675.x.

122. Rose, F. L. The absorption of some sulphaguanidine derivatives in mice / F. L. Rose, A. Spinks // British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. - 1947. -Vol. 2, № 2. - P. 65-78. - DOI: 10.1111/j.1476-5381.1947.tb00322.x.

123. Rubinstein, E. History of quinolones and their side effects / E. Rubinstein // Chemotherapy. - 2001. - Vol. 47, Is. 3. - P. 3-8. - D0I:10.1159/000057838.

124. Rybak, J. M. Tedizolid Phosphate: a Next Generation Oxazolidinone / J. M. Rybak, K. Roberts // Infectious Diseases and Therapy. - 2015. - Vol. 4, № 1. -P. 1-14. - DOI: 10.1007/s40121-015-0060-3.

125. Search for new drugs: chloroacetates of substituted 1H-indol-5-,6-,7-ylamines and their antimicrobial activity / S. A. Yamashkin, I. S. Stepanenko, A. I. Kiryutina, T. N. Platkova // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2024. - Vol. 57, № 10. - P. 1546-1551.

126. Single-dose therapy of chancroid with trimethoprim-sulfametrole / F. A. Plummer, H. Nsanze, L. J. D'Costa [et al.] // New England Journal of Medicine. - 1983. - Vol. 309, № 2. - P. 67-71. - DOI:10.1056/NEJM198307143090202.

127. Sköld, O. Sulfonamide resistance: mechanisms and trends / O. Sköld // Drug Resistance Updates. - 2000. - Vol. 3, № 3. - P. 155-160. - DOI: 10.1054/drup.2000.0146.

128. Smith, J. R. Dalbavancin: A Novel Lipoglycopeptide Antibiotic with Extended Activity Against Gram-Positive Infections / J. R. Smith, K. D. Roberts, M. J. Rybak // Infectious Diseases and Therapy. - 2015. - Vol. 4, № 3. - P. 245-258. -DOI: 10.1007/s40121-015-0077-7.

129. Sowell, S. M. Evaluation of Antiviral Properties of Indole Derivatives against HIV-1 / S. M. Sowell // Journal of Virology. - 2020. - Vol. 94, № 1. - P. e00860-19.

130. Stock, I. Nitrofurantoin - Stellenwert bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen [Nitrofurantoin--clinical relevance in uncomplicated urinary tract infections] / I. Stock // Medizinische Monatsschrift für Pharmazeuten. - 2014. - Vol. 37, № 7. - P. 242-248.

131. Sun, S. Mechanism-guided strategies for combating antibiotic resistance / S. Sun, X. Chen // World Journal of Microbiology and Biotechnology. - 2024. - Vol. 40, № 10. - P. 295. - DOI: 10.1007/s11274-024-04106-8.

132. Synthesis, structure of N-(2,3-dimethyl-1H-indol-7-yl)-2,2,2-trichloroacetamide with antimicrobial activity / S. A. Yamashkin, I. S. Stepanenko, T. N. Platkova, A. I. Kiryutina // VI North of Caucasus Organic Chemistry Symposium (Stavropol, 18-22 April 2022): book of abstracts. - Stavropol: North-Caucasus Federal University, 2022. - P. 268.

133. Takahashi, H. The history of the development and changes of quinolone antibacterial agents / H. Takahashi, I. Hayakawa, T. Akimoto // Yakushigaku Zasshi. -2003. - Vol. 38, № 2. - P. 161-179.

134. The alarming antimicrobial resistance in ESKAPEE pathogens: Can essential oils come to the rescue? / Z. Yu, J. Tang, T. Khare, V. Kumar // Fitoterapia. -2020. - Vol. 140. - P. 104433. - DOI: 10.1016/j.fitote.2019.104433.

135. Timperio, A. M. Identification of a furazolidone metabolite responsible for the inhibition of amino oxidases / A. M. Timperio, H. A. Kuiper, L. Zolla // Xenobiotica. - 2003. - Vol. 33, № 2. - P. 153-167. -DOI: 10.1080/0049825021000038459.

136. Understanding the mechanisms and drivers of antimicrobial resistance / A. H. Holmes, L. S. Moore, A. Sundsfjord [et al.] // The Lancet. - 2016. - Vol. 387, № 10014. - P. 176-187. - doi: 10.1016/S0140-6736(15)00473-0.

137. Xavier, A. S. Delamanid: A new armor in combating drug-resistant tuberculosis / A. S. Xavier, M. Lakshmanan // Journal of Pharmacology &

Pharmacotherapeutics. - 2014. - Vol.5, № 3. - P. 222-224. - DOI: 10.4103/0976-500X.136121.

138. Zhanel, G. G. Fidaxomicin: A novel agent for the treatment of Clostridium difficile infection / G. G. Zhanel, A. J. Walkty, J. A. Karlowsky // Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology. - 2015. - Vol. 26, № 6. - P. 305-312. -DOI: 10.1155/2015/641823.

150

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1 - Анализ антибиотикочувствительности изученных штаммов S.aureus (п=20) в методе серийных разведений

Антибиотик sir N Все % 95% ДИ

1 2 3 4 5 6

oxacillin sir S 11 20 55 34.21-74.18

oxacillin sir R 9 20 45 25.82-65.79

oxacillin sir I 0 20 0 0-16.11

cefoxitin sir S 7 20 35 18.12-56.71

cefoxitin sir R 13 20 65 43.29-81.88

cefoxitin sir I 0 20 0 0-16.11

gentamicin sir S 3 20 15 5.24-36.04

gentamicin sir R 17 20 85 63.96-94.76

gentamicin sir I 0 20 0 0-16.11

ciprofloxacin sir S 0 20 0 0-16.11

ciprofloxacin sir R 3 20 15 5.24-36.04

ciprofloxacin sir I 17 20 85 63.96-94.76

clindamycin sir S 0 20 0 0-16.11

clindamycin sir R 20 20 100 83.89-100

clindamycin sir I 0 20 0 0-16.11

levofloxacin sir S 0 20 0 0-16.11

levofloxacin sir R 4 20 20 8.07-41.6

levofloxacin sir I 16 20 80 58.4-91.93

moxifloxacin sir S 0 20 0 0-16.11

moxifloxacin sir R 20 20 100 83.89-100

moxifloxacin sir I 0 20 0 0-16.11

rifampicin sir S 0 20 0 0-16.11

1 2 3 4 5 6

rifampicin sir R 20 20 100 83.89-100

rifampicin sir I 0 20 0 0-16.11

tetracycline_sir S 0 20 0 0-16.11

tetracycline_sir R 20 20 100 83.89-100

tetracycline_sir I 0 20 0 0-16.11

trimethoprim-sulfamethoxazole_sir S 20 20 100 83.89-100

trimethoprim-sulfamethoxazole_sir R 0 20 0 0-16.11

trimethoprim-sulfamethoxazole_sir I 0 20 0 0-16.11

linezolid sir S 18 20 90 69.9-97.21

linezolid sir R 2 20 10 2.79-30.1

linezolid sir I 0 20 0 0-16.11

daptomycin_sir S 17 20 85 63.96-94.76

daptomycin_sir R 3 20 15 5.24-36.04

daptomycin_sir I 0 20 0 0-16.11

vancomycin sir S 15 20 75 53.13-88.81

vancomycin sir R 5 20 25 11.19-46.87

vancomycin sir I 0 20 0 0-16.11

erythromycin sir S 11 20 55 34.21-74.18

erythromycin sir R 9 20 45 25.82-65.79

erythromycin sir I 0 20 0 0-16.11

Микроорганизмы %R: 0-20% %R: 21-50% %R: 51-100%

Точность Staphylococcus trimethoprim- clindamycin sir (100%;

результата aureus (100%; sulfamethoxazole_sir (0%; 0/20) 20/20)

> 80% 20/20) moxifloxacin sir (100%;

20/20)

rifampicin_sir (100%; 20/20)

tetracycline_sir (100%; 20/20)

Точность Staphylococcus linezolid_sir (10%; 2/20) vancomycin sir (25%; cefoxitin_sir (65%; 13/20)

результата aureus (100%; ciprofloxacin_sir (15%; 3/20) 5/20) gentamicin sir (85%; 17/20)

< 80% 20/20) daptomycin_sir (15%; 3/20) erythromycin sir (45%;

levofloxacin_sir (20%; 4/20) 9/20)

oxacillin_sir (45%; 9/20)

Ui

2

и* 3

и* 4

Таблица 3 - Анализ антибиотикочувствительности изученных штаммов E.coli (п=20) в методе серийных разведений

Антибиотик sir N Все % 95% ДИ

1 2 3 4 5 6

ampicillin-sulbactam_sir S 5 20 25 11.19-46.87

ampicillin-sulbactam_sir R 15 20 75 53.13-88.81

ampicillin-sulbactam_sir I 0 20 0 0-16.11

ertapenem_sir S 5 20 25 11.19-46.87

ertapenem_sir R 15 20 75 53.13-88.81

ertapenem_sir I 0 20 0 0-16.11

tobramycin sir S 3 20 15 5.24-36.04

tobramycin sir R 17 20 85 63.96-94.76

tobramycin sir I 0 20 0 0-16.11

ampicillin sir S 2 20 10 2.79-30.1

ampicillin sir R 18 20 90 69.9-97.21

ampicillin sir I 0 20 0 0-16.11

aztreonam sir S 0 17 0 0-18.43

aztreonam sir R 17 17 100 81.57-100

aztreonam sir I 0 17 0 0-18.43

cefepime sir S 0 20 0 0-16.11

cefepime sir R 18 20 90 69.9-97.21

cefepime sir I 2 20 10 2.79-30.1

cefotaxime sir S 0 13 0 0-22.81

cefotaxime sir R 5 13 38,46 17.71-64.48

cefotaxime sir I 8 13 61,54 35.52-82.29

ceftriaxone sir S 0 20 0 0-16.11

ceftriaxone sir R 20 20 100 83.89-100

ceftriaxone sir I 0 20 0 0-16.11

1 2 3 4 5 6

cefuroxime sir S 0 13 0 0-22.81

cefuroxime sir R 6 13 46,15 23.21-70.86

cefuroxime sir I 7 13 53,85 29.14-76.79

ciprofloxacin sir S 0 20 0 0-16.11

ciprofloxacin sir R 16 20 80 58.4-91.93

ciprofloxacin sir I 4 20 20 8.07-41.6

levofloxacin sir S 0 20 0 0-16.11

levofloxacin sir R 14 20 70 48.1-85.45

levofloxacin sir I 6 20 30 14.55-51.9

piperacillin-tazobactam_sir S 0 13 0 0-22.81

piperacillin-tazobactam_sir R 13 13 100 77.19-100

piperacillin-tazobactam_sir I 0 13 0 0-22.81

piperacillin_sir S 0 20 0 0-16.11

piperacillin_sir R 20 20 100 83.89-100

piperacillin_sir I 0 20 0 0-16.11

tigecycline_sir S 0 13 0 0-22.81

tigecycline_sir R 13 13 100 77.19-100

tigecycline_sir I 0 13 0 0-22.81

imipenem sir S 18 20 90 69.9-97.21

imipenem sir R 2 20 10 2.79-30.1

imipenem sir I 0 20 0 0-16.11

meropenem sir S 17 20 85 63.96-94.76

meropenem sir R 1 20 5 0.89-23.61

meropenem sir I 2 20 10 2.79-30.1

trimethoprim-sulfamethoxazole_sir S 11 20 55 34.21-74.18

1 2 3 4 5 6

trimethoprim-sulfamethoxazole_sir R 2 20 10 2.79-30.1

trimethoprim-sulfamethoxazole_sir I 7 20 35 18.12-56.71

ceftazidime_sir S 7 20 35 18.12-56.71

ceftazidime_sir R 8 20 40 21.88-61.34

ceftazidime_sir I 5 20 25 11.19-46.87

amikacin sir S 5 20 25 11.19-46.87

amikacin sir R 15 20 75 53.13-88.81

amikacin sir I 0 20 0 0-16.11

Микроорганизмы %R: 0-20% %R: 21-50% %R: 51-100%

Точность Escherichia coli aztreonam sir (100%; 17/17)

результата (100%; 20/20) ceftriaxone_sir (100%; 20/20)

> 80% piperacillin_sir (100%; 20/20)

Точность Escherichia coli meropenem sir (5%; 1/20) cefotaxime sir (38.46%; levofloxacin_sir (70%; 14/20)

результата (100%; 20/20) imipenem sir (10%; 2/20) 5/13) amikacin sir (75%; 15/20)

< 80% trimethoprim- ceftazidime_sir (40%; ampicillin-sulbactam_sir

sulfamethoxazole_sir (10%; 2/20) 8/20) (75%; 15/20)

cefuroxime sir (46.15%; ertapenem_sir (75%; 15/20)

6/13) ciprofloxacin sir (80%; 16/20)

tobramycin sir (85%; 17/20)

ampicillin_sir (90%; 18/20)

cefepime_sir (90%; 18/20)

piperacillin-tazobactam_sir

(100%; 13/13)

tigecycline_sir (100%; 13/13)

ui 8

и* 9

0

Таблица 5 - Анализ антибиотикочувствительности изученных штаммов K.pneumoniae (п=20) в методе серийных разведений

Антибиотик sir N Все % 95% ДИ

1 2 3 4 5 6

imipenem sir S 12 20 60 38.66-78.12

imipenem sir R 7 20 35 18.12-56.71

imipenem sir I 1 20 5 0.89-23.61

meropenem sir S 12 20 60 38.66-78.12

meropenem sir R 7 20 35 18.12-56.71

meropenem sir I 1 20 5 0.89-23.61

trimethoprim-sulfamethoxazole_sir S 9 20 45 25.82-65.79

trimethoprim-sulfamethoxazole_sir R 3 20 15 5.24-36.04

trimethoprim-sulfamethoxazole_sir I 8 20 40 21.88-61.34

ampicillin-sulbactam_sir S 7 20 35 18.12-56.71

ampicillin-sulbactam_sir R 13 20 65 43.29-81.88

ampicillin-sulbactam_sir I 0 20 0 0-16.11

ceftazidime_sir S 6 20 30 14.55-51.9

ceftazidime_sir R 12 20 60 38.66-78.12

ceftazidime_sir I 2 20 10 2.79-30.1

amikacin sir S 4 20 20 8.07-41.6

amikacin sir R 16 20 80 58.4-91.93

amikacin sir I 0 20 0 0-16.11

1 2 3 4 5 6

ertapenem_sir S 3 20 15 5.24-36.04

ertapenem_sir R 17 20 85 63.96-94.76

ertapenem_sir I 0 20 0 0-16.11

tobramycin sir S 3 20 15 5.24-36.04

tobramycin sir R 17 20 85 63.96-94.76

tobramycin sir I 0 20 0 0-16.11

aztreonam sir S 1 15 6,67 1.19-29.82

aztreonam sir R 14 15 93,33 70.18-98.81

aztreonam sir I 0 15 0 0-20.39

ceftriaxone sir S 1 20 5 0.89-23.61

ceftriaxone sir R 19 20 95 76.39-99.11

ceftriaxone sir I 0 20 0 0-16.11

ampicillin sir S 0 20 0 0-16.11

ampicillin sir R 20 20 100 83.89-100

ampicillin sir I 0 20 0 0-16.11

cefepime sir S 0 20 0 0-16.11

cefepime sir R 19 20 95 76.39-99.11

cefepime sir I 1 20 5 0.89-23.61

cefotaxime sir S 0 14 0 0-21.53

cefotaxime sir R 9 14 64,29 38.76-83.66

cefotaxime sir I 5 14 35,71 16.34-61.24

cefuroxime sir S 0 14 0 0-21.53

cefuroxime sir R 10 14 71,43 45.35-88.28

cefuroxime sir I 4 14 28,57 11.72-54.65

ciprofloxacin sir S 0 20 0 0-16.11

ciprofloxacin sir R 17 20 85 63.96-94.76

ciprofloxacin sir I 3 20 15 5.24-36.04

1 2 3 4 5 6

1еуойохаст б1г Б 0 20 0 0-16.11

1еуойохаст б1г Я 15 20 75 53.13-88.81

1еуойохаст б1г I 5 20 25 11.19-46.87

р1регасШт-1агоЬас1аш_в1г Б 0 14 0 0-21.53

р1регасШт-1агоЬас1аш_в1г Я 14 14 100 78.47-100

р1регасШт-1агоЬас1аш_в1г I 0 14 0 0-21.53

р1регасШт_в1г Б 0 20 0 0-16.11

р1регасШт_в1г Я 20 20 100 83.89-100

р1регасШт_в1г I 0 20 0 0-16.11

Микроорганизмы %R: 0-20% %R: 21-50% %R: 51-100%

1 2 3 4 5

Точность Klebsiella pneumoniae ampicillin_sir (100%; 20/20)

результата (100%; 20/20) piperacillin_sir (100%; 20/20)

>80%

Точность Klebsiella pneumoniae trimethoprim- imipenem sir (35%; 7/20) ceftazidime_sir (60%; 12/20)

результата (100%; 20/20) sulfamethoxazole_sir meropenem sir (35%; 7/20) cefotaxime_sir (64.29%; 9/14)

<80% (15%; 3/20) ampicillin-sulbactam_sir

(65%; 13/20)

cefuroxime sir (71.43%;

10/14)

levofloxacin_sir (75%; 15/20)

amikacin_sir (80%; 16/20)

ciprofloxacin sir (85%; 17/20)

ertapenem_sir (85%; 17/20)

tobramycin sir (85%; 17/20)

0\ 4

1 2 3 4 5

аг1хеопат б1Г (93.33%; 14/15) cefepime_sir (95%; 19/20) еейпахопе_в1г (95%; 19/20) piperacillin-tazobactam_sir (100%; 14/14)

и*

разведений

Рисунок 6 - Возможность формирования ассоциированной антибиотикоустойчивости изученных штаммов K.pneumoniae (n=20)

■imethoprim-sulfamethoxazoles tobramycins piperacillins piperaci!lin-tazobactam_s meropenem_s levofloxacins imipenem_s ertapenems ciprofloxacins cefuroxime_s ceftriaxones ceftazidime_s cefotaxime_s cefepime_s aztreonam_s ampiciliins ampicillin-sulbactam_s amikacin_s

— 100

66.67 66.67

71.43 100 100

71.43 85 85

100 71.43 100 100

100 100 100 100

100 100 100 100

100

100 100

100 100

100 100

100 100

100 100

11.76 IS

0

14.29 6.67 14.29 11.76 11.76 0

15.79 8.33 0

15.79 0 15 23.08 12.5

Ф

ON 7

Таблица 7 - Анализ антибиотикочувствительности изученныхх штаммов P.aeruginosa (n=20) в методе серийных разведений

Антибиотик sir N Все % 95% ДИ

1 2 3 4 5 6