Липидный матрикс мембран как мишень для антимикробных препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Ефимова Светлана Сергеевна

• Ефимова Светлана Сергеевна
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Ефимова Светлана Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Цели и задачи исследования

Научная новизна работы

Теоретическая и практическая значимость работы

Основные положения, выносимые на защиту

Методология и методы исследования

Достоверность полученных результатов

Апробация работы

Публикации

Объем и структура диссертации

Финансовая поддержка работы

Личный вклад автора

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблема антибиотикорезистентности: причины, стратегии преодоления и механизмы развития

1.1.1. Причины возникновения антибиотикорезистентности

1.1.2. Стратегии борьбы с антибиотикорезистентностью

1.1.3. Механизмы возникновения резистентности у бактерий

1.1.4. Механизмы формирования резистентности у патогенных грибов 26 1.2 Свойства липидных мембран

1.2.1. Трансмембранное распределение электрического потенциала на ^о границе раздела фаз

1.2.2. Эластичность липидного бислоя и термотропные свойства мембранных ^ липидов

1.3. Мембранные модификаторы растительного происхождения

1.3.1. Классификация малых молекул растительного происхождения

1.3.1.1. Фенольные соединения

1.3.1.2. Алкалоиды

1.3.1.3. Изопреноиды

1.3.2. Влияние малых молекул на трансмембранное распределение ^ электрического потенциала на границе раздела фаз

1.3.3. Влияние малых молекул на плотность упаковки мембран

1.4. Малые молекулы как потенциальные регуляторы порообразующей активности ^

антимикробных агентов

1.4.1. Влияние распределения электрического потенциала мембраны на ^ каналообразующую активность антибиотиков

1.4.2. Влияние спонтанной кривизны липидных монослоев на

62

функционирование ионных каналов

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы

2.2. Методы формирования плоских липидных бислоев и липидных везикул

2.2.1. Формирование плоских липидных бислоев

2.2.2. Формирование липидных везикул

2.2.3. Формирование гигантских липидных везикул

2.3. Оценка изменений граничного потенциала бислоев с использованием ионофоров

2.4. Оценка изменения дипольного потенциала бислоев с помощью липид- ^ растворимой флуоресцентной пробы

2.5. Дифференциальная сканирующая микрокалориметрия фазовых переходов

84

липидов

2.6. Метод молекулярного моделирования

2.7. Спектроскопия

2.8. Регистрация токов, протекающих через ионные каналы в плоских липидных ^ бислоях

2.8.1. Проводимость одиночных ионных каналов

2.8.2. Катион/анионная селективность одиночных ионных каналов

2.8.3. Стационарный интегральный трансмембранный ток

2.9. Формирование липид-ассоциированных форм противогрибковых антибиотиков

2.10. Исследования с использованием клеточных тест-систем

2.10.1. Оценка антибактериального действия пептидов in vitro

2.10.2. Микробиологические тесты

2.10.3. Оценка противоопухолевого действия пептидов in vitro 97 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Изменение распределения электрического потенциала на границе раздела мембрана/раствор при адсорбции малых молекул. Анализ связи структуры 99 модификатора с его активностью

3.1.1. Полифенольные соединения

3.1.1.1. Флавоноиды и стильбены

3.1.1.2. Галогенсодержащие полифенолы

3.1.2. Сапонины и сапогенины

3.1.3. Азотсодержащие соединения

3.1.3.1. Алкалоиды

3.1.3.2. Производные бензолсульфамида и бензодиоксолила

3.1.3.3. Аминоамиды и аминоэфиры

3.1.3.4. Производные хромонилаллилморфолина

3.1.3.5. Производные 1,3-тиазина, 1,2,3,4-дитиадиазола и тиогидразида

3.1.4. Антимикробные агенты

3.2. Изменение эластических свойств мембраны при адсорбции малых молекул. ^^ Анализ связи «структура - функция»

3.2.1. Полифенольные соединения

3.2.2. Сапонины и сапогенины

3.2.3. Азотсодержащие соединения

3.2.3.1. Алкалоиды

3.2.3.2. Синтетические азотсодержащие соединения

3.2.4. Аддукт фуллеренола С60 в виде соли с бис-анионом 6-амино-гексановой кислотой

3.2.5. Антимикробные агенты

3.3. Липидоопосредованные механизмы активации и инактивации ионных каналов, образованных антибактериальными, противогрибковыми и противоопухолевыми 162 агентами

3.3.1. Антибактериальные агенты

3.3.1.1. Полимиксин Б, липопептид из Bacillus polymyxa 163 3.3.1.1.1 Порообразующая активность полимиксина Б в бислоях, имитирующих внешние мембраны чувствительных и 163 резистентных грамотрицательных бактерий

3.3.1.1.2. Порообразующая активность полимиксина Б в липидных бислоях, имитирующих внутренние мембраны 165 грамотрицательных бактерий

3.3.1.1.3. Влияние малых молекул на мультиканальную активность полимиксина Б в бислоях, включающих 166 липополисахариды

3.3.1.1.4. Оценка антибактериального действия in vitro

3.3.1.2. Полусинтетические производные турбомицина А

3.3.2. Противогрибковые агенты

3.3.2.1. Фенгицин, липопептид из Bacillus subtilis

3.3.2.1.1. Идентификация порообразующей способности ^ фенгицина и ее липидных детерминант

3.3.2.1.2. Влияние малых молекул, модифицирующих свойства ^^ мембраны, на мультиканальную активность фенгицина

3.3.2.2. Полиеновые макролидные антибиотики

3.3.2.2.1. Поиск синергистов мембранной активности полиеновых макролидов

3.3.2.2.2. Увеличение водорастворимости полиеновых

182

макролидов

3.3.2.2.2.1. Взаимодействие амфотерицина Б с

182

растительными молекулами

3.3.2.2.2.2. Полусинтетические производные ^^ амфотерицина Б

3.3.2.2.3. Липид-ассоциированные формы амфотерицина Б

3.3.2.2.3.1. Амфотерицин Б - содержащие липосомы

3.3.2.2.3.2. Амфотерицин Б - содержащие фитосомы

3.3.2.2.3.3. Противогрибковая активность липид-ассоциированных форм амфотерицина Б

3.3.2.3. Липид-ассоциированные формы эхинокандинов

3.3.2.3.1. Эхинокандин-содержащие липосомы

3.3.2.3.2. Эхинокандин-содержащие фитосомы

3.3.2.3.3. Противогрибковая активность липид-ассоциированных форм эхинокандинов

3.3.3. Противоопухолевые агенты

3.3.3.1. Цекропин А, пептид из Hyalophora cecropia

3.3.3.1.1. Выявление липидных детерминант порообразующей ^q^ способности цекропина А

3.3.3.1.2. Влияние малых молекул на порообразующую ^ßg активность цекропина А

3.3.3.2. Низин, лантибиотик из Lactococcus lactis

3.3.3.2.1. Идентификация порообразующей способности низина ^^ и определение ее липидных детерминант

3.3.3.2.2. Выявление порообразующей способности лантибиотиков циннамицина и дурамицина

3.3.3.2.3. Влияние малых молекул на интегральный макроскопический ток, индуцируемый низином

3.3.3.2.4. Оценка противоопухолевого действия низина in vitro 217 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 220 ВЫВОДЫ 225 СПИСОК ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ 227 СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 230 СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 235 БЛАГОДАРНОСТИ

ВВЕДЕНИЕ

Устойчивость к противомикробным препаратам является одной из основных угроз для общественного здравоохранения во всем мире. Антимикробные препараты остаются краеугольным камнем современной медицины. Появление и распространение устойчивых патогенов не только затрудняет лечение широко распространённых инфекций, но и создаёт серьёзные риски при проведении жизненно важных медицинских процедур и вмешательств, таких как химиотерапия онкологических заболеваний, оперативные роды, трансплантация органов и другие операции. Кроме того, лекарственная устойчивость инфекционных агентов приводит к значительным экономическим потерям как в сфере здравоохранения, так и для национальной экономики в целом.

Повышение уровня резистентности способствует более частому использованию резервных препаратов, устойчивость к которым, в свою очередь, уже зафиксирована во многих регионах мира. Снижение эффективности препаратов последнего резерва сопряжено с увеличением смертности и риском широкого распространения инфекций, неподдающихся лечению. Прогнозы Всемирной организации экономического сотрудничества и развития свидетельствуют о предполагаемом двукратном увеличении уровня резистентности к антибиотикам последнего резерва к 2035 году по сравнению с уровнем 2005 года, что подчёркивает настоятельную необходимость как ужесточения контроля за применением противомикробных средств, так и поиска новых подходов к сохранению их эффективности, включая преодоление устойчивости у патогенных штаммов.

Целый ряд противомикробных препаратов, относящихся к группе препаратов последнего резерва (даптомицин, полимиксины, амфотерицин Б), нацелен на мембраны патогенов [1]-[5]. Это подчеркивает связь подобной стратегии действия с низким риском возникновения резистентности, а появление устойчивых микроорганизмов указывает на необходимость детального изучения особенностей взаимодействия антибиотиков с их мембранами с целью идентификации возможных мишеней, воздействие на которые позволит восстановить мембранную, а, следовательно, и антимикробную активность препарата.

Одним из перспективных подходов к решению данной задачи является комбинированное применение антимикробного средства с малой нетоксичной молекулой [6]-[16]. Однако большинство таких соединений было обнаружено случайно, а механизмы их синергетического действия остаются неидентифицированными. Рациональный подход к поиску потенцирующих соединений требует глубокого понимания липидных детерминант, опосредующих развитие резистентности, а также молекулярных механизмов

модификации малой молекулой мембранных свойств и антибиотик-липидных взаимодействий в ней.

Реализация описанного подхода не отменяет необходимости поиска новых противомикробных препаратов и терапевтических мишеней. При этом особое внимание следует уделить разработке препаратах с потенциально низким риском развития резистентности. В этом контексте соединения, способные изменять свойства мембран патогенов, в частности увеличивать их проницаемость, вызывают возрастающий интерес [17]-[24].

Ещё одной важной проблемой, на которой сфокусировано внимание в научных исследованиях, остаётся высокая токсичность порообразующих антибиотиков, связанная с тем, что антибиотики могут «путать» липидные оболочки патогенов с мембранами клеток человека. Для снижения токсичности необходимо детально изучить особенности взаимодействия антибиотиков с липидами, характерными для мембран патогенных микроорганизмов и клеток человека.

Биологические мембраны представляют собой сложные мультикомпонентные системы, что значительно усложняет анализ и интерпретацию экспериментальных данных. В связи с этим, широкое распространение получили модельные липидные системы, такие как плоские бислои и сферические моноламеллярные везикулы, позволяющие с высокой степенью точности и избирательности контролировать условия эксперимента, особенно при исследовании роли мембранных липидов.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые при использовании модельных систем, в настоящее время отсутствует единая концепция, объясняющая возможные способы снижения токсичности мембранотропных антибиотиков и пути преодоления устойчивости к ним за счёт воздействия на процессы порообразования. Основными причинами являются отсутствие систематизированного подхода и ограниченность доступного инструментария - набора малых молекул с чётко охарактеризованным влиянием на липидный матрикс. Следует отметить, что варьирование свойств мембраны путём изменения её липидного состава является более трудоёмкой и дорогостоящей процедурой по сравнению с введением низкомолекулярных модификаторов в омывающий раствор.

В этой связи актуальной научной проблемой является создание репозитория данных о влиянии широкого спектра малых молекул на физические свойства липидных мембран. Такие данные могут быть использованы как для получения фундаментальных знаний о принципах липидоопосредованной регуляции ион-транспортных систем, так и

для разработки комбинированных лекарственных препаратов в случае выявления потенцирующей активности соединений.

В соответствии с изложенной научной проблемой была сформулирована цель исследования и определены задачи для её реализации.

Цель и задачи исследования

Цель настоящей работы заключалась в формировании целостного представления о мембраноопосредованных стратегиях повышения эффективности антимикробных препаратов и преодоления лекарственной устойчивости.

Для достижения поставленной цели были решены следующие укрупнённые задачи:

1. Создать репозиторий данных о влиянии низкомолекулярных соединений различной химической природы на физические свойства липидного матрикса -трансмембранное распределение электрического потенциала и плотность упаковки мембранных липидов.

2. На основе анализа структуры и функции малых молекул выявить наиболее эффективные фармакофоры и обосновать возможность использования малых молекул для получения фундаментальных знаний о механизмах липидоопосредованной регуляции реконструированных в мембраны ион-транспортных систем и улучшения фармакологических характеристик комбинированных антимикробных препаратов.

3. Определить липидные детерминанты порообразующей способности антимикробных пептидов (полимиксина Б, фенгицина, цекропина А, низина, циннамицина и дурамицина), а также идентифицировать малые молекулы -модификаторы мембран, способные повышать активность этих антибиотиков.

4. Разработать подходы к расширению терапевтического окна мембранотропного антимикотика амфотерицина Б.

5. На примере производных турбомицина А и эхинокандинов оценить возможность нацеливания полусинтетических антибиотиков, механизм действия которых ассоциирован с белковыми мишенями, на липидные бислои, имитирующие мембраны патогенов.

6. Сформулировать принципы и подходы к повышению эффективности антимикробных агентов и преодолению резистентности к ним, основанные на направленном управлении взаимодействием антибиотиков с биологическими мембранами.

Научная новизна

Создан репозиторий молекулярных инструментов, способных направленно модифицировать свойства таргетных мембран и повышать избирательность действия фармакологических субстанций. Обнаружен и охарактеризован ряд новых модификаторов дипольной компоненты граничного потенциала мембран и плотности упаковки мембранных липидов.

Идентифицированы структурные особенности молекул флавонов, сапонинов, метилксантинов, хромонилаллилморфолинов, дитиадиазолов и тиагидразидов, ответственные за выраженность влияния на дипольный потенциал мембраны и фазовое поведение липидов. На основе анализа термограмм плавления липидных мембран оценена глубина погружения в мембрану малых молекул-модификаторов, влияющих на эластические свойства мембран.

Предложена модель строения полимиксиновых каналов, предполагающая формирование тороидальных липопептид-липидных пор. Определено количество молекул антибиотика, необходимое для формирования проводящей субъединицы в фосфолипидных и липополисахаридсодержащих мембранах. Идентифицированы липид-опосредованные пути регуляции порообразующей активности антибиотика и обнаружены соединения, способные усиливать антибактериальную активность полимиксина Б, в том числе в отношении устойчивых к нему грамотрицательных бактерий.

Установлено, что противогрибковый циклический липопептид Bacillus subtilis фенгицин путём димеризации формирует ион-селективные каналы в липидных бислоях, имитирующих мембраны клеток-мишеней. Показано, что мультиканальная активность фенгицина зависит от плотности упаковки липидов в бислое.

Выявлен ряд растительных метаболитов, способных увеличивать число амфотерициновых пор в эргостерин-обогащённых мембранах. Идентифицирован структурный мотив, ответственный за взаимодействие малых растительных молекул с антибиотиком и образование водорастворимых комплексов. Установлено, что разработанные липид-ассоциированные формы амфотерицина Б с оптимизированным стериновым и флавоноидным составом характеризуются более высоким предполагаемым индексом селективности по сравнению с исходным препаратом.

Впервые показано, что потенцирование мембранной активности эхинокандинов, в частности их способности формировать ион-селективные поры за счёт включения в липид-ассоциированные формы, является эффективной стратегией увеличения их противогрибковой активности и преодоления резистентности у видов рода Candida.

Идентифицированы липидные детерминанты порообразующего действия антимикробного пептида цекропина А, а также лантибиотиков низина, циннамицина и дурамицина, которые могут быть ассоциированы с их высоким противоопухолевым потенциалом. Доказана селективность взаимодействия цекропина А с мембранами, обогащёнными фосфатидилсерином и липидами, которые образуют инвертированные гексагональные фазы. Установлено, что низин формирует ион-проницаемые поры со слабой катионной селективностью в кардиолипинсодержащих мембранах. Показано, что циннамицин и дурамицин способны индуцировать дискретные состояния проводимости в липидных бислоях, включающих кардиолипин или фосфатидилэтаноламин.

Теоретическая и практическая значимость работы

Фундаментальная значимость работы заключается в систематизации знаний о влиянии широкого спектра малых молекул различной химической природы (растительных полифенолов, ксантеновых красителей, сапонинов, алкалоидов, местных анестетиков, бензолсульфонамидов, бензодиоксолилов, хромонсодержащих аллилморфолинов, тиазинов, дитиадиазолов и тиогидразидов) на электрические и эластические свойства липидных мембран, а также в раскрытии молекулярных механизмов формирования пор различными антимикробными агентами (полимиксином Б, фенгицином, цекропином А, низином и циннамицином).

К числу значимых достижений относится установление причин специфического нацеливания цекропина А и лантибиотиков на плазматические и митохондриальные мембраны раковых клеток соответственно.

Полученные в ходе исследования данные о возможности регуляции электростатических взаимодействий между антибиотиком и липидами бактериальных мембран за счёт изменения дипольной компоненты граничного потенциала открывают принципиально новый подход к преодолению лекарственной устойчивости. Учитывая, что резистентность бактерий к большинству катионных антимикробных пептидов развивается вследствие снижения поверхностной компоненты граничного потенциала, возможность целенаправленной модификации дипольной компоненты мембраны с помощью малых мембраноактивных молекул представляется перспективной для преодоления устойчивости к таким агентам, как полимиксин Б, даптомицин и низин.

Практическая значимость работы состоит в идентификации малых молекул, потенцирующих мембранотропное действие ряда антибиотиков и антимикробных пептидов, включая полимиксин Б, амфотерицин Б, микафунгин, фенгицин и низин. Эти

результаты могут быть использованы в качестве научно-технической базы для разработки высокоэффективных комбинированных противомикробных средств.

Полифенол флоретин, продемонстрировавший многократное усиление порообразующей активности полимиксина Б, может быть применён при создании новых антибактериальных препаратов на основе данного липопептида. С учётом потенциально более низкой токсичности липид-ассоциированных форм амфотерицина Б, содержащих 7-дегидрохолестерин, а также более высокой эффективности амфотерицина Б в составе флоретин-нагруженных фитосом, полученные данные могут свидетельствовать о возможном расширении терапевтического окна резервного противогрибкового препарата.

Приоритетные результаты, полученные при исследовании мембранной активности алкилированных производных турбомицина A и липид-ассоциированных форм эхинокандинов, открывают перспективы расширения спектра действия известных фармакологических агентов путём их нацеливания на липидные мембраны.

Результаты исследования могут быть использованы в образовательном процессе вузов биологического и медицинского профиля при обновлении рабочих программ дисциплин, таких как биофизика, биомембранология, молекулярная и клеточная биология, фармакология и инфекционные болезни.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявлена взаимосвязь между структурой малых молекул (флавоноидов, сапонинов, алкалоидов, хромониллаллилморфолинов и бензолкарботиогидразидов) и изменениями дипольного потенциала мембран и плотности упаковки липидов.

2. Благодаря модификации физических свойств липидного матрикса флоретин потенцирует порообразующую активность полимиксина Б и низина, что приводит к усилению их антибактериальной и противоопухолевой активности, соответственно.

3. Увеличение растворимости или порообразующей способности амфотерицина Б при введении малых растительных молекул может способствовать повышению терапевтического индекса препаратов на основе антибиотика.

4. Включение эхинокандинов в липосомальные формы способствует формированию пор этими антимикотиками и сопровождается снижением минимальных ингибирующих концентраций в отношении клинических изолятов Candida spp.

5. Модификация малыми молекулами дипольного потенциала таргетных мембран и нацеливание антимикробных препаратов, имеющих белковые мишени, на липидный матрикс мембран патогенов являются перспективными стратегиями преодоления лекарственной устойчивости.

Методология и методы исследования

При выполнении экспериментальных работ использовали модельные мембраны двух типов: плоские липидные бислои и одноламеллярные липидные везикулы. Для решения поставленных задач применён комплексный методологический подход, включающий регистрацию токов, протекающих через плоские липидные бислои, дифференциальную сканирующую микрокалориметрию фазовых переходов мембранных липидов, спектрофлуориметрию диполь-чувствительной липидной пробы и утечки маркера из липосом, методы молекулярной динамики, а также методы реконструирования ион-транспортных систем в модельные липидные мембраны.

Полученные с использованием модельных систем результаты были подтверждены на клеточных тест-системах. Подробное описание применённых методов приведено в главе 2 «Материалы и методы».

Достоверность полученных результатов

Достоверность экспериментальных результатов подтверждается их воспроизводимостью при использовании различных методов исследования и проведением статистического анализа данных. Все исследования выполнены на современном научном оборудовании с применением сертифицированных реактивов, обладающих высокой степенью очистки.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Липидный матрикс мембран как мишень для антимикробных препаратов»

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались на следующих конференциях и конгрессах:

• V Съезд биохимиков России (Сочи-Дагомыс, 2016),

• 11-я и 12-я конференции Европейского биофизического общества (Шотландия, 2017; Испания, 2019),

• V Международная конференция по антимикробным исследованиям (Испания, 2018),

• Международная конференция «Клеточная биология: проблемы и перспективы» (Санкт-Петербург, 2018),

• XXXI Зимняя молодёжная научная школа «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2019),

• V Молодёжная конференция по молекулярной и клеточной биологии Института цитологии РАН (Санкт-Петербург, 2019),

• VI Съезд биофизиков России (Сочи, 2019),

• VII Всероссийский молодёжный научный форум с международным участием «Open Science 2020» (Санкт-Петербург, 2020),

• 45-й Конгресс Европейского биохимического общества (Любляна, 2021),

• VIII и X Междисциплинарные конференции «Молекулярные и биологические аспекты химии, фармацевтики и фармакологии» (Санкт-Петербург, 2023, 2025).

Материалы работы неоднократно обсуждались на научных семинарах Лаборатории моделирования мембран и ионных каналов, Лаборатории ионных каналов клеточных мембран, а также на межлабораторных научных семинарах Института цитологии РАН.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 37 статей в ведущих международных (30 статей) и отечественных (7 статей) научных журналах, а также 23 публикации в сборниках трудов конференций. Все статьи размещены в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) и индексируемых в международных базах цитирования Web of Science и Scopus. По результатам исследований получен 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, трёх основных глав («Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты и обсуждение»), заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 263 страницах машинописного текста, включает 86 рисунков, 52 таблицы и 472 источников оригинальных публикаций.

Финансовая поддержка работы

Исследование выполнено при финансовой поддержке по следующим программам:

• Государственное задание № АААА-А19-119020190092-2,

• Стипендии Президента Российской Федерации (СП.69.2015.4, СП.484.2018.4),

• Гранты Российского фонда фундаментальных исследований (14-04-31738-мол_а, 16-04-00806-а),

• Гранты Российского научного фонда (17-74-10137, 19-74-00093, 22-1500417, 22-74-10023),

• Субсидии Правительства Санкт-Петербурга в области научной и научно-технической деятельности (2017, 2019, 2020, 2021, 2023).

Личный вклад автора

Автор диссертации самостоятельно провёл анализ отечественной и зарубежной литературы по теме исследования. Большинство научных экспериментов, отражённых в диссертационной работе, были выполнены лично соискателем или под его непосредственным руководством в рамках выполнения выпускных квалификационных работ студентов.

На всех этапах экспериментальных исследований автор принимал непосредственное участие в планировании, проведении экспериментов, сборе, обработке и систематизации экспериментальных данных, а также в анализе и обсуждении полученных результатов, представленных в диссертации.

Синтетические молекулы (производные 1,3-тиазина, 1,2,3,4-дитиадиазола, тиогидразида и хромонилаллилморфолина) были синтезированы в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Санкт-Петербург, Россия) и любезно предоставлены профессором В. П. Яковлевым.

Производные тритерпеноидов и фузидовой кислоты были синтезированы в Уфимском федеральном исследовательском центре РАН «Институт нефтехимии и катализа» и любезно предоставлены профессором Л. В. Парфёновой.

Аддукт фуллеренола С60 в виде соли с бис-анионом гексаметония был получен в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Институт экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, Россия) и любезно предоставлен профессором Л. Б. Пиотровским.

Производные трииндолилметана и полусинтетические аналоги противогрибкового макролида амфотерицина Б были синтезированы в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г. Ф. Гаузе» и любезно предоставлены к.х.н. С. Н. Лавреновым, д.х.н. А. Н. Тевяшовой и к.х.н. О. А. Отпущенниковой.

Скрининг антибактериальной активности полимиксина Б в присутствии флавоноидов был проведён на базе группы молекулярной цитологии прокариот и бактериальной инвазии Института цитологии РАН с использованием условно-патогенных бактериальных штаммов.

Скрининг противогрибковой активности полусинтетических аналогов полиеновых антибиотиков и липид-ассоциированных форм эхинокандинов и амфотерицина Б осуществлялся на панели клинических изолятов различных грибковых патогенов на базе

Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г. Ф. Гаузе».

Оценка цитостатического действия низина и флоретина проводилась на базе Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Национальный исследовательский университет ИТМО».

Имена всех соавторов, принимавших участие в выполнении экспериментальных исследований, приведены в списке основных публикаций по теме диссертации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

С момента официального открытия антибиотиков прошло почти сто лет, однако проблема разработки новых антимикробных препаратов, а также рационального использования уже известных, остаётся одной из наиболее актуальных в медико-биологической науке, особенно в условиях стремительного распространения устойчивости микроорганизмов к этим средствам. Антибиотикорезистентность на протяжении последних пяти десятилетий стала одной из серьезнейших проблем в лечении инфекционных заболеваний.

Значительное количество новых классов антибиотиков было открыто в XX веке, в связи с чем данный период получил название «золотого века» антибиотикотерапии [25]-[28]. Препараты, полученные в период с 1940-х по 1960-е годы, до настоящего времени широко используются в клинической практике. Следует отметить, что интервал между открытием и внедрением антибиотика в клиническое использование может быть весьма продолжительным. Практически сразу после начала широкомасштабного применения антибиотиков в медицинской практике было зафиксировано появление штаммов патогенов, устойчивых к их действию.

Рост устойчивости патогенных микроорганизмов к лекарственным средствам представляет серьёзную угрозу эффективному лечению распространённых инфекций и проведению жизненно важных медицинских процедур, включая химиотерапию злокачественных новообразований и хирургические вмешательства. Как иллюстрирует диаграмма на рис. 1.1, темпы внедрения новых антибиотиков в клиническую практику значительно уступают скорости развития устойчивости к существующим препаратам. Усиление научного интереса к проблеме антибиотикорезистентности подтверждается стремительным увеличением числа научных публикаций, посвящённых поиску путей её преодоления (рис. 1.2).

Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2024 год решение проблемы антимикробной резистентности признано одной из приоритетных задач здравоохранения [29]. Только в 2018 году инфекции, вызванные устойчивыми к антибиотикам микроорганизмами, привели к гибели около 50 тыс. человек. При отсутствии действенных мер к 2050 году ежегодная смертность от таких инфекций может превысить 10 миллионов человек.

Механизмы формирования устойчивости у микроорганизмов включают случайные мутации и обмен генетической информацией между различными штаммами. Усиленное использование антибиотиков, особенно в условиях стационарного лечения, где

патогенные микроорганизмы могут быстро обмениваться генетической информацией, способствует ускоренному распространению резистентных штаммов.

1935 1940 1945 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

феникалы (фпорэ ыфе н и коп) 1950

аминогликоэиды [СТР«(ТТ0НИЦИН>

1946

гликопвптмды (ванкомицин) 1960

сульфоамиды (пронтоэил) 1512

макролиды (эритромицин) 1955

-ПИК 1НМЫ

(имипенеы)

тетрациклины {клортетрациклин! 1950

появление резистентности к антибиотикам

Рисунок 1.1. Диаграмма, иллюстрирующая временные интервалы между внедрением антибиотиков в клиническую практику (верхняя панель) и выявлением резистентности к ним (нижняя панель).

>5 ^

Л!

* 10000

е;

ю

>

с

о е; о

У

5000

1960 1980 2000

год

2020

Рисунок 1.2. Количество научных публикаций, посвященных исследованию возникновения и развития устойчивости к противомикробным препаратам (данные представлены согласно базе данных PubMed на декабрь 2024 г.).

Особую обеспокоенность вызывает активное применение антибиотиков за пределами медицины - в сельском хозяйстве, животноводстве, растениеводстве, а также в пищевой и консервной промышленности. В результате остаточное количество

антибиотиков может попадать в организм человека с продуктами питания, нарушая микробиоту и способствуя формированию устойчивых форм патогенов.

Таким образом, проблема антимикробной резистентности представляет собой один из ключевых вызовов современной медицины, требующий комплексного полидисциплинарного подхода к её решению.

1.1. Проблема антибиотикорезистентности: причины, стратегии преодоления и механизмы развития

Противомикробные препараты, включая антибиотики, противовирусные, противогрибковые и противопаразитарные лекарственные средства, предназначены для профилактики и лечения инфекционных заболеваний у человека, животных и растений. Устойчивость к ним формируется, когда бактерии, вирусы, грибки и паразиты утрачивают чувствительность к препаратам, ранее эффективно применявшимся для лечения вызванных ими инфекций. Это приводит к снижению эффективности терапии и, в ряде случаев, делает лечение невозможным.

В мае 2015 года Всемирная ассамблея здравоохранения одобрила Глобальный план действий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам [30]. С тех пор была проведена серия мероприятий, включая Всемирную неделю осведомлённости об антибиотиках [30], а также многолетняя информационная кампания («Антибиотики: используйте с осторожностью!», позднее переименованная в «Противомикробные препараты требуют осторожного обращения» [30]). Эти меры способствуют повышению информированности населения и медицинского сообщества, усилению надзора и поиску новых подходов к борьбе с резистентностью.

1.1.1. Причины возникновения антибиотикорезистентности

К основным причинам роста антибиотикорезистентности относятся:

1. Нерациональное назначение антибиотиков. Частое и необоснованное применение препаратов, в том числе при вирусных инфекциях, где они неэффективны, способствует формированию устойчивых штаммов.

2. Нарушения в терапии антибиотиками. Неправильный выбор препарата, несоблюдение дозировки и режима приёма снижают эффективность лечения и создают условия для развития устойчивости.

3. Свободный доступ к антибиотикам. Продажа без рецепта в ряде стран приводит к самолечению и неконтролируемому применению, что увеличивает риски появления резистентных микроорганизмов.

4. Использование антибиотиков в агропромышленном комплексе. До 50% мирового объема антибиотиков используется в сельском хозяйстве в качестве стимуляторов роста культур и животных, что способствует попаданию остатков препаратов в пищевую цепочку.

5. Применение устаревших препаратов. В условиях ограниченного арсенала новых антибиотиков вынужденное использование старых средств увеличивает вероятность появления устойчивости.

6. Нерациональные схемы комбинированной терапии. Несбалансированное сочетание препаратов может способствовать ускоренному развитию устойчивости.

7. Низкий уровень информированности населения. Недостаточные знания об антибиотиках и правилах их использования приводят к ошибкам в применении.

Указанные факторы способствуют появлению штаммов с множественной лекарственной устойчивостью, не чувствительных к трём и более классам антибиотиков [31,32]. Основные механизмы развития устойчивости включают предотвращение проникновения препарата к мишени, модификацию мишени и инактивацию антибиотика [33]-[35].

Длительное воздействие сублетальных концентраций антибиотиков может стимулировать мутагенез, горизонтальный перенос генов и их рекомбинацию [34,36], что ускоряет селекцию устойчивых популяций.

В «критический» список бактериальных патогенов ВОЗ (2024 г.) включены карбапенем-устойчивые Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, а также резистентные к рифампицину формы E. coli. В группу «высокого приоритета» входят фторхинолон-устойчивые Salmonella spp. и карбапенем-резистентные Pseudomonas aeruginosa [37,38].

Грибковые патогены, такие как Cryptococcus neoformans, Candida auris, Aspergillus fumigatus, Candida albicans и Candida glabrata, представляют серьёзную угрозу иммунокомпрометированным пациентам. Заболеваемость системными микозами (аспергиллез, кандидоз (включая кандидемию), криптококковый менингит) превышает 3.7 млн. случаев ежегодно, а уровень летальности составляет более 60-85% [39].

Проблема усугубляется растущей устойчивостью к флуконазолу и даже амфотерицину Б. Локализованный криптококкоз можно лечить флуконазолом, в то время как тяжелые и распространенные случаи лечатся только амфотерицином Б. В отношении A. fumigatus отмечается активное распространение азол--резистентных штаммов. В случае подтверждения устойчивости к азолам эффективной может быть терапия липосомальным амфотерицином Б.

Одной из ведущих причин смертности от инфекционных заболеваний (по данным ВОЗ 1.5 млн. смертей ежегодно), особенно среди ВИЧ-инфицированных, продолжает оставаться туберкулёз. Целесообразно отметить, что устойчивость к противотуберкулезным препаратам остается серьезной проблемой как в контексте глобальной эпидемии туберкулеза, так и с точки зрения высоких экономических затрат, связанных с лечением больных и предотвращением дальнейшего распространения инфекции. Так, множественная лекарственная устойчивость к рифампицину и изониазиду осложняет лечение и требует значительных ресурсов [40].

Устойчивость к противомалярийным препаратам, в частности к артемизинину, представляет собой серьёзную угрозу в борьбе с Plasmodium falciparum [41], особенно в странах с высоким уровнем малярийной заболеваемости [42].

Таким образом, приведённые данные указывают на необходимость срочного внедрения стратегий по замедлению развития устойчивости, расширению перечня препаратов резерва и разработке новых классов антимикробных средств, способных эффективно бороться с инфекциями, вызванными резистентными патогенами.

1.1.2. Стратегии борьбы с антибиотикорезистентностью

Эффективная борьба с антибиотикорезистентностью требует координированных усилий на международном уровне, включая участие государственных структур, медицинских учреждений, научного сообщества и широкой общественности.

В этой связи в 2015 году в США был создан репозиторий патогенов, обладающих четко охарактеризованными признаками устойчивости. Коллекция включает клинически значимые штаммы представителей родов Enterobacteriaceae (включая Salmonella), Staphylococcus, Enterococcus и Streptococcus [43]. Целью формирования постоянно пополняющейся базы данных является содействие в разработке новых противомикробных средств и совершенствовании диагностических методов.

Комплексный подход к борьбе с устойчивостью к антибиотикам включает ряд ключевых стратегий.

• Рациональное использование антибиотиков. Препараты должны назначаться строго по показаниям, с учетом результатов микробиологических исследований, в корректных дозировках и на обоснованный срок. Следует исключить применение антибиотиков при вирусных инфекциях.

• Повышение уровня осведомленности. Необходимы просветительские кампании, направленные на повышение грамотности в вопросах применения антибиотиков и профилактики инфекций как медицинских работников, так и населения.

• Жесткий контроль за применением антибиотиков в сельском хозяйстве. Использование антимикробных препаратов у животных и растений требует строгой регламентации и надзора для предотвращения передачи резистентных штаммов человеку.

• Развитие программ мониторинга. Внедрение эффективной системы эпиднадзора и мониторинга устойчивости патогенов позволит оперативно выявлять и отслеживать возникновение резистентных форм.

• Разработка новых антибиотиков. Крайне актуальными остаются исследования и разработка антибиотиков, обладающих высокой эффективностью и способных преодолевать механизмы резистентности. Перспективным направлением является поиск соединений, воздействующих на фундаментальные структуры микробной клетки, трудно поддающиеся изменениям и адаптации (клеточная стенка и клеточная мембрана).

Так, в 2015 году был открыт антибиотик теиксобактин, продуцируемый бактерией Eleftheria terrae, обладающий активностью в отношении метициллин-резистентных Staphylococcus aureus и метициллин-резистентных Mycobaterium tuberculosis [44]. Данный антимикробный агент реализует своё действие посредством связывания с высококонсервативным мотивом липида II - предшественника пептидогликана, а также липида III - предшественника липотейхоевой кислоты в клеточной стенке бактерий [45]. Механизм действия указанного соединения аналогичен механизму ванкомицина.

В 2016 году на слизистой оболочке носа человека был обнаружен новый пептидный антибиотик - лугдунин, продуцируемый представителем кожной микрофлоры Staphylococcus lugdunensis. Это соединение рассматривается как потенциальный прототип для разработки нового класса антибиотиков. Лугдунин представляет собой тиазолидиновый циклопептид, обладающий антимикробной активностью в микромолярном диапазоне против метициллин-резистентных штаммов S. aureus [46]-[48].

Ещё одним перспективным антимикробным соединением, эффективным в отношении грамположительных бактерий, является низин. Его механизм действия заключается в связывании с пирофосфатным фрагментом липида II и образовании пор в цитоплазматической мембране бактерий, что приводит к лизису и гибели клеток [49]. Однако, несмотря на высокую активность, низин характеризуется низкой стабильностью in vivo, а его фармакокинетические параметры ограничивают возможности системного применения.

Также значительный интерес представляет лантибиотик микробиспорицин, механизм действия которого связан с ингибированием биосинтеза пептидогликана и накоплением его предшественников внутри клетки [50]. Важно отметить, что

микробиспорицин активен не только в отношении грамположительных бактерий, но и проявляет эффективность против ряда грамотрицательных патогенов.

Несмотря на активные научные исследования, с 2000 года было зарегистрировано крайне мало новых классов антибиотиков [51,52]. К числу наиболее значимых достижений относятся липопептиды (например, даптомицин [51,53]) и оксазолидиноны (линезолид) [54]. Однако устойчивость к ним продолжает расти [55].

Актуальной задачей становится разработка новых стратегий противомикробной терапии [56], в том числе поиск синергетических комбинаций антибиотиков, способных усиливать действие друг друга и предотвращать развитие устойчивости [57]. Комбинированное применение антибиотиков, обладающих синергетическим действием, позволяет не только достичь значительно более высокой терапевтической эффективности по сравнению с монотерапией, но и существенно снижает вероятность селекции лекарственно-устойчивых штаммов к отдельным компонентам терапии [57,58].

На протяжении последних десятилетий стабильно удерживают позицию одного из приоритетных направлений в сфере антимикробных исследований пептидные антибиотики природного и животного происхождения. Это обусловлено их способностью реализовывать уникальные механизмы действия, отличающиеся от традиционных антибиотиков, а также сниженным риском формирования резистентных форм микроорганизмов. Благодаря высокой избирательности к бактериальным мишеням, устойчивости к ряду механизмов инактивации и потенциальной безопасности для макроорганизма, данные соединения рассматриваются как перспективная альтернатива классическим антибактериальным препаратам в условиях стремительного роста антибиотикорезистентности [59]. Так, антимикробный комплекс FLIP7, полученный из инфицированных бактериями личинок Calliphora vicina, включает несколько классов пептидов: дефензины, диптерицины, цекропины и пролин-богатые пептиды. Комплекс проявляет широкий спектр действия против таких возбудителей, как S. aureus, E. coli, K. pneumoniae, A. baumannii [60].

• Разработка комбинированных антибиотиков. Создаются и исследуются как комбинации двух антимикробных пептидов [61], так и пептида с низкомолекулярным антибиотиком [62]. Целесообразно отметить, что природные комплексы антибиотиков рассматриваются как более сбалансированные по сравнению с синтетическими аналогами, поскольку прошли различные этапы эволюции по качественному и количественному соответствию друг другу.

Одной из инновационных стратегий преодоления резистентности является создание комбинации антибиотика с перспективными неантибиотическими агентами,

потенцирующими его мембранную активность, т.е. создание комплекса, состоящего из антимикробного пептида и малой молекулы. Примером такого комплекса является колистин, препарат последнего поколения, применяемый при инфекциях, вызванных мультирезистентными грамотрицательными бактериями (Enterobacterales, K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa) [63]-[68]. Однако его клиническое применение ограничивается высокой токсичностью [69]-[71].

В 2024 году было предпринято несколько попыток идентифицировать соединения, способные усиливать действие антимикробных препаратов. Установлено, что терпеновые спирты, жирные кислоты, растительные полифенолы (паеонол, ресвератрол, байкалин, апигенин, изобавахалкон, бавачин), берберин, о-цимен-5-ол, никлозамид, производные 2-аминотиазола, валнемулин и иммуномодулятор AS101 способны снижать минимальную ингибирующую концентрацию колистина в отношении A. baumannii, E. coli, K. pneumoniae и Salmonella spp. Авторы данных исследований связывают наблюдаемый эффект с потенцированием мембранной активности антибиотика, что указывает на перспективность использования этих соединений в качестве адъювантов [7]-[14].

Таким образом, современная антимикробная терапия сталкивается с необходимостью модификацией существующих подходов и разработки инновационных решений. Проблема антибиотикорезистентности требует как углубленного понимания молекулярных механизмов устойчивости, так и создания новых терапевтических стратегий, включая альтернативные препараты, технологии адресной доставки и повышение глобальной осведомленности о рациональном применении антибиотиков [72].

1.1.3. Механизмы возникновения резистентности у бактерий

Согласно результатам, представленным в актуальных научных работах, бактерии обладают рядом механизмов, обеспечивающих устойчивость к антимикробным препаратам [33],[73]-[79]. На сегодняшний день выделяют следующие ключевые механизмы.

1. Инактивация антибиотика посредством ферментативного разрушения.

Ряд препаратов, включая Р-лактамы (например, пенициллин и карбапенемы) и гликопептиды (например, ванкомицин и тейкопланин), нарушают синтез компонентов клеточной стенки бактерий [80,81], воздействуя на пептидогликан - сложный полимер, состоящий из N-ацетилмурамовой кислоты и N-ацетилглюкозамина, соединённых пептидными мостиками [80]-[82]. Гликопептиды связываются с D-Ala-D-Ala-фрагментом пептидогликана, блокируя дальнейшую транспептидацию и трансгликозилирование [83,84], что в результате приводит к лизису клеточной стенки.

2. Изменение белковых мишеней антибиотиков.

Синтез пептидогликана регулируется, в том числе, Р-лактамными противомикробными средствами, которые ковалентно связываются с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). Эти ферменты катализируют финальные этапы формирования клеточной стенки, а именно - реакцию транспептидации, обеспечивающую перекрёстное связывание пептидогликановых цепей, определяющее её механическую прочности и устойчивость к осмотическому давлению [85].

Эффективность Р-лактамных антибиотиков обусловлена их структурным сходством с природным субстратом ПСБ - дипептидом D-Ala-D-Ala, который в норме взаимодействует с активным сериновым центром фермента. Это позволяет Р-лактамам, таким как пенициллин G, ковалентно связываться с активным центром ПСБ, ингибируя активность транспептидазы и нарушая процессы образования межпептидных мостиков в структуре пептидогликана. Это приводит к нарушению целостности клеточной стенки, осмотической нестабильности и гибели бактериальной клетки [83,85].

Одним из механизмов резистентности бактерий к Р-лактамам является изменение структуры сайта связывания ПСБ, как это наблюдается у метициллин-резистентных штаммов S. aureus (MRSA) и других устойчивых к пенициллину бактерий.

3. Изменение метаболических путей.

Устойчивые к сульфаниламидам бактерии не нуждаются в парааминобензойной кислоте, важном предшественнике синтеза фолиевой кислоты и нуклеиновых кислот в бактериях, ингибируемых сульфаниламидами. В отличие от чувствительных к сульфаниламидам бактерий, резистентные штаммы способны использовать экзогенную (экзогенно поступающую) фолиевую кислоту, аналогично клеткам млекопитающих [86].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Ефимова Светлана Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Baginski M., Czub J. Amphotericin B and its new derivatives - mode of action // Curr. Drug Metab. - 2009. - Vol. 10(5). - P. 459-469.

2. Taylor S.D., Palmer M. The action mechanism of daptomycin // Bioorg. Med. Chem. -2016. - Vol. 24(24). - P. 6253-6268.

3. Mohapatra S.S., Dwibedy S.K., Padhy I. Polymyxins, the last-resort antibiotics: Mode of action, resistance emergence, and potential solutions // J. Biosci. - 2021. - Vol. 46(3). -Art. ID: 85.

4. Ledger E.V.K., Sabnis A., Edwards A.M. Polymyxin and lipopeptide antibiotics: membrane-targeting drugs of last resort // Microbiology (Reading). - 2022. - Vol. 168(2). - Art. ID: 001136.

5. Mondal A.H., Khare K., Saxena P., Debnath P., Mukhopadhyay K., Yadav D. A Review on Colistin Resistance: An Antibiotic of Last Resort // Microorganisms. - 2024. - Vol. 12(4). - Art. ID: 772.

6. Xiong Y., Chen Z., Bai B., Peng Y., Liu S., Fang D., Wen Z., Shang Y., Lin Z., Han S., Yu Z. Thiazolopyrimidinone Derivative H5-23 Enhances Daptomycin Activity against Linezolid-Resistant Enterococcus faecalis by Disrupting the Cell Membrane // ACS Infect. Dis. - 2023. - Vol. 9(12). - P. 2523-2537.

7. Cheng P., Sun Y., Wang B., Liang S., Yang Y., Gui S., Zhang K., Qu S., Li L. Mechanism of synergistic action of colistin with resveratrol and baicalin against mcr-1-positive Escherichia coli // Biomed. Pharmacother. - 2024. - Vol. 180. - Art. ID: 117487.

8. Ma C., Miao Q.L., Song X.B., Zhao X.Y., Li Y.Z., Zou M., Tang W.L., Wu S.C.. Paeonol potentiates colistin efficacy against K. pneumoniae by promoting membrane disruption and oxidative damage // Phytomedicine. - 2024. - Vol. 135. - Art. ID: 156061.

9. Zhang J., Wang X., Li P., Gao Y., Wang R., Li S., Yi K., Cui X., Hu G., Zhai Y. Colistin-niclosamide-loaded nanoemulsions and nanoemulsion gels for effective therapy of colistin-resistant Salmonella infections // Front. Vet. Sci. - 2024. - Vol. 11. - Art. ID: 1492543.

10. Chen Y., Li Z., Lin T., Li Z., Chen D., Xu X. Novel 2-aminothiazole analogues both as polymyxin E synergist and antimicrobial agent against multidrug-resistant Gram-positive bacteria // Eur. J. Med. Chem. - 2024. - Vol. 279. - Art. ID: 116879.

11. Xu C., Zhang Y., Ma L., Zhang G., Li C., Zhang C., Li Y., Zeng X., Li Y., Dong N. Valnemulin restores colistin sensitivity against multidrug-resistant gram-negative pathogens // Commun. Biol. - 2024. - Vol. 7(1). - Art. ID: 1122.

12. Tang F., Peng W., Kou X., Chen Z., Zhang L. High-throughput screening identification of apigenin that reverses the colistin resistance of mcr-1-positive pathogens // Microbiol. Spectr. - 2024. - Vol. 12(10). - Art. ID: e0034124.

13. Liu H., Zhang Y., Zhong Z., Gong Y., Yu P., Yang Y., Zhang Y., Zhou T., Chen L. Immunomodulator AS101 restores colistin susceptibility of clinical colistin-resistant Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in vitro and in vivo // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2024. - Vol. 64(4). - P. 107285.

14. Sheng Q., Wang X., Hou Z., Liu B., Jiang M., Ren M., Fu J., He M., Zhang J., Xiang Y., Zhang Q., Zhou L., Deng Y., Shen X.. Novel functions of o-cymen-5-ol nanoemulsion in reversing colistin resistance in multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae infections // Biochem. Pharmacol. - 2024. - Vol. 227. - Art. ID: 116384.

15. Honorato L., Artunduaga Bonilla J.J., Ribeiro da Silva L., Kornetz J., Zamith-Miranda D., Valdez A.F., Nosanchuk J.D., Gon9alves Paterson Fox E., Nimrichter L. Alkaloids solenopsins from fire ants display in vitro and in vivo activity against the yeast Candida auris // Virulence. - 2024. - Vol. 15(1). - Art. ID: 2413329.

16. Simm C., Lee T.-H., Weerasinghe H., Walsh D., Nakou I.T., Shankar M., Tse W.C., Zhang Y., Inman R., Mulder R.J., Harrison F., Aguilar M.-I., Challis G.L., Traven A. Gladiolin produced by pathogenic Burkholderia synergizes with amphotericin B through membrane lipid rearrangements // mBio. - 2024. - Vol. 15(11). - Art. ID: e0261124.

17. Lin L., Chi J., Yan Y., Luo R., Feng X., Zheng Y., Xian D., Li X., Quan G., Liu D., Wu C., Lu C., Pan X. Membrane-disruptive peptides/peptidomimetics-based therapeutics: Promising systems to combat bacteria and cancer in the drug-resistant era // Acta Pharm. Sin. B. - 2021. - Vol. 11(9). - P. 2609-2644.

18. Upert G., Luther A., Obrecht D., Ermert P. Emerging peptide antibiotics with therapeutic potential // Med. Drug Discov. - 2021. - Vol. 9. - Art. ID: 100078.

19. Hein M.J.A., Kvansakul M., Lay F.T., Phan T.K., Hulett M.D. Defensin-lipid interactions in membrane targeting: mechanisms of action and opportunities for the development of antimicrobial and anticancer therapeutics // Biochem. Soc. Trans. - 2022. - Vol. 50(1). -P. 423-437.

20. Yu H., Shang L., Yang G., Dai Z., Zeng X., Qiao S. Biosynthetic Microcin J25 Exerts Strong Antibacterial, Anti-Inflammatory Activities, Low Cytotoxicity Without Increasing Drug-Resistance to Bacteria Target // Front. Immunol. - 2022. - Vol. 13. - Art. ID: 811378.

21. Maji A., Soutar C.P., Zhang J., Lewandowska A., Uno B.E., Yan S., Shelke Y., Murhade G., Nimerovsky E., Borcik C.G., Arango A.S., Lange J.D., Marin-Toledo J.P., Lyu Y., Bailey K.L., Roady P.J., Holler J.T., Khandelwal A., SantaMaria A.M., Sanchez H., Juvvadi P.R., Johns G., Hageman M.J., Krise J., Gebremariam T., Youssef E.G., Bartizal K., Marr K.A., Steinbach W.J., Ibrahim A.S., Patterson T.F., Wiederhold N.P., Andes DR., Pogorelov T.V., Schwieters C.D., Fan T.M., Rienstra C.M., Burke M.D. Tuning sterol extraction kinetics yields a renal-sparing polyene antifungal // Nature. - 2023. -Vol. 623(7989). - P. 1079-1085.

22. Huang X., Li G. Antimicrobial Peptides and Cell-Penetrating Peptides: Non-Antibiotic Membrane-Targeting Strategies Against Bacterial Infections // Infect. Drug Resist. -2023. - Vol. 16. - P. 1203-1219.

23. Mihaylova-Garnizova R., Davidova S., Hodzhev Y., Satchanska G. Antimicrobial Peptides Derived from Bacteria: Classification, Sources, and Mechanism of Action against Multidrug-Resistant Bacteria // Int. J. Mol. Sci. - 2024. - Vol. 25(19). - Art. ID: 10788.

24. Yadav N., Chauhan V.S. Advancements in peptide-based antimicrobials: A possible option for emerging drug-resistant infections // Adv. Colloid. Interface. Sci. - 2024. -Vol. 333. - Art. ID: 103282.

25. Davies J. Where have All the Antibiotics Gone? // Can. J. Infect. Dis. Med. Microbiol. -2006. - Vol. 17(5). - P. 287-290.

26. Lewis K. New approaches to antimicrobial discovery // Biochem. Pharmacol. - 2017. -Vol. 134. - P. 87-98.

27. Aminov R.I. A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future // Front Microbiol. - 2010. - Vol. 1. - Art. ID: 134.

28. Hutchings M.I., Truman A.W., Wilkinson B. Antibiotics: past, present and future // Curr. Opin. Microbiol. - 2019. - Vol. 51. - P. 72-80.

29. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis // Lancet. - 2022. - Vol. 399(10325). - P. 629655.

30. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance

31. Kuenzli E., Jaeger V.K., Frei R., Neumayr A., DeCrom S., Haller S., Blum J., Widmer A.F., Furrer H., Battegay M., Endimiani A., Hatz C. High colonization rates of extended-spectrum P-lactamase (ESBL)-producing Escherichia coli in Swiss travellers to South

Asia- a prospective observational multicentre cohort study looking at epidemiology, microbiology and risk factors // BMC Infect. Dis. - 2014. - Vol. 14. - Art. ID: 528.

32. Wang Z., Han M., Li E., Liu X., Wei H., Yang C., Lu S., Ning K. Distribution of antibiotic resistance genes in an agriculturally disturbed lake in China: Their links with microbial communities, antibiotics, and water quality // J. Hazard. Mater. - 2020. - Vol. 393. - Art. ID: 122426.

33. Blair J.M., Webber M.A., Baylay A.J., Ogbolu D.O., Piddock L.J. Molecular mechanisms of antibiotic resistance // Nat. Rev. Microbiol. - 2015. - Vol. 13(1). - P. 4251.

34. Fleming-Dutra K.E., Hersh A.L., Shapiro D.J., Bartoces M., Enns E.A., File T.M. Jr., Finkelstein J.A., Gerber J.S., Hyun D.Y., Linder J.A., Lynfield R., Margolis D.J., May L S., Merenstein D., Metlay J.P., Newland J.G., Piccirillo J.F., Roberts R.M., Sanchez G.V., Suda K.J., Thomas A., Woo T.M., Zetts R.M., Hicks L A. Prevalence of Inappropriate Antibiotic Prescriptions Among US Ambulatory Care Visits, 2010-2011 // JAMA. - 2016. - Vol. 315(17). - P. 1864-1873.

35. Zhang J., Zheng Y., Yang Y. Antibiotic prescription patterns in children and neonates in China // Lancet Glob Health. - 2019. - Vol. 7(11). - Art. ID: e1496.

36. Andersson D.I., Hughes D. Evolution of antibiotic resistance at non-lethal drug concentrations // Drug Resist. Updat. - 2012. - Vol. 15(3). - P. 162-172.

37. Zhanel G.G., Wiebe R., Dilay L., Thomson K., Rubinstein E., Hoban D.J., Noreddin A.M., Karlowsky J.A. Comparative review of the carbapenems // Drugs. - 2007. - Vol. 67(7). - P. 1027-1052.

38. Doi Y. Treatment Options for Carbapenem-resistant Gram-negative Bacterial Infections // Clin. Infect. Dis. - 2019. - Vol. 69(Suppl 7). - Art. ID: S565.

39. Denning D.W. Global incidence and mortality of severe fungal disease // Lancet Infect, Dis. - 2024. - Vol. 24(7). - Art. ID: e428.

40. Seung K.J., Keshavjee S., Rich M.L. Multidrug-Resistant Tuberculosis and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis // Cold. Spring. Harb. Perspect. Med. - 2015. - Vol. 5(9). -Art. ID: a017863.

41. Reteng P., Vrisca V., Sukarno I., Djarkoni I.H., Kalangi J.A., Jacobs G.E., Runtuwene L.R., Eshita Y., Maeda R., Suzuki Y., Mongan A.E., Warouw S.M., Yamagishi J., Tuda J. Genetic polymorphisms in Plasmodium falciparum chloroquine resistance genes, pfcrt and pfmdr1, in North Sulawesi, Indonesia // BMC Res. Notes. - 2017. - Vol. 10(1). -Art. ID: 147.

42. Paddon C.J., Westfall P.J., Pitera D.J., Benjamin K., Fisher K., McPhee D., Leavell MD., Tai A., Main A., Eng D., Polichuk DR., Teoh K.H., Reed D.W., Treynor T., Lenihan J., Fleck M., Bajad S., Dang G., Dengrove D., Diola D., Dorin G., Ellens K.W., Fickes S., Galazzo J., Gaucher S.P., Geistlinger T., Henry R., Hepp M., Horning T., Iqbal T., Jiang H., Kizer L., Lieu B., Melis D., Moss N., Regentin R., Secrest S., Tsuruta H., Vazquez R., Westblade L.F., Xu L., Yu M., Zhang Y., Zhao L., Lievense J., Covello P.S., Keasling J.D., Reiling K.K., Renninger N.S., Newman J.D. High-level semi-synthetic production of the potent antimalarial artemisinin // Nature. - 2013. - Vol. 496(7446). - P. 528-532.

43. Lutgring J.D., Machado M.J., Benahmed F.H., Conville P., Shawar R.M., Patel J., Brown A.C. FDA-CDC Antimicrobial Resistance Isolate Bank: a Publicly Available Resource To Support Research, Development, and Regulatory Requirements // J. Clin. Microbiol. -2018. - Vol. 56(2). - Art. ID: e01415-17.

44. Parmar A., Iyer A., Lloyd D.G., Vincent C.S., Prior S.H., Madder A., Taylor E.J., Singh I. Syntheses of potent teixobactin analogues against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) through the replacement of l-allo-enduracididine with its isosteres // Chem. Commun. (Camb). - 2017. - Vol. 53(55). - P. 7788-7791.

45. Ling L.L., Schneider T., Peoples A.J., Spoering A.L., Engels I., Conlon B.P., Mueller A., Schäberle T.F., Hughes D.E., Epstein S., Jones M., Lazarides L., Steadman V.A., Cohen D.R., Felix C.R., Fetterman K.A., Millett W.P., Nitti A.G., Zullo A.M., Chen C., Lewis K. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance // Nature. - 2015. - Vol. 517(7535). - P. 455-459.

46. Schilling N.A., Berscheid A., Schumacher J., Saur J.S., Konnerth M.C., Wirtz S.N., Beltran-Belena J.M., Zipperer A., Krismer B., Peschel A., Kalbacher H., Brötz-Oesterhelt

H., Steinem C., Grond S. Synthetic Lugdunin Analogues Reveal Essential Structural Motifs for Antimicrobial Action and Proton Translocation Capability // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 2019. - Vol. 58(27). - P. 9234-9238.

47. Wei G., He Y. Antibacterial and Antibiofilm Activities of Novel Cyclic Peptides against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23(14). -Art. ID: 8029.

48. Chang S.C., Kao C.Y., Lin L.C., Hidrosollo J.H., Lu J.J. Lugdunin production and activity in Staphylococcus lugdunensis isolates are associated with its genotypes // Microbiol. Spectr. - 2023. - Vol. 11(5). - Art. ID: e0129823.

49. Müller A., Klöckner A., Schneider T. Targeting a cell wall biosynthesis hot spot // Nat. Prod. Rep. - 2017. - Vol. 34(7). - P. 909-932.

50. Castiglione F., Lazzarini A., Carrano L., Corti E., Ciciliato I., Gastaldo L., Candiani P., Losi D., Marinelli F., Selva E., Parenti F. Determining the structure and mode of action of microbisporicin, a potent lantibiotic active against multiresistant pathogens // Chem. Biol. - 2008. - Vol. 15(1). - P. 22-31.

51. Fowler V.G. Jr., Boucher H.W., Corey G.R., Abrutyn E., Karchmer A.W., Rupp M.E., Levine D.P., Chambers H.F., Tally F.P., Vigliani G.A., Cabell C.H., Link A.S., DeMeyer

I., Filler S.G., Zervos M., Cook P., Parsonnet J., Bernstein J.M., Price C.S., Forrest G.N., Fätkenheuer G., Gareca M., Rehm S.J., Brodt H.R., Tice A., Cosgrove S.E.; S. aureus Endocarditis and Bacteremia Study Group. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355(7). - P. 653-665.

52. Hover B.M., Kim S.H., Katz M., Charlop-Powers Z., Owen J.G., Ternei M.A., Maniko J., Estrela A.B., Molina H., Park S., Perlin D.S., Brady S.F. Culture-independent discovery of the malacidins as calcium-dependent antibiotics with activity against multidrug-resistant Gram-positive pathogens // Nat. Microbiol. - 2018. - Vol. 3(4). - P. 415-422.

53. Steenbergen J.N., Alder J., Thorne G.M., Tally F.P. Daptomycin: a lipopeptide antibiotic for the treatment of serious Gram-positive infections // J. Antimicrob. Chemother. -2005. - Vol. 55(3). - P. 283-288.

54. Tsiodras S., Gold H.S., Sakoulas G., Eliopoulos G.M., Wennersten C., Venkataraman L., Moellering R.C., Ferraro M.J. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus // Lancet. - 2001. - Vol. 358(9277). - P. 207-208.

55. Gonzales R.D., Schreckenberger P.C., Graham M.B., Kelkar S., DenBesten K., Quinn J.P. Infections due to vancomycin-resistant Enterococcus faecium resistant to linezolid // Lancet. - 2001. - Vol. 357(9263). - Art. ID: 1179.

56. Chen Y., Gao Y., Chen Y., Liu L., Mo A., Peng Q. Nanomaterials-based photothermal therapy and its potentials in antibacterial treatment // J. Control Release. - 2020. - Vol. 328. - P. 251-262.

57. Gandhi T.N., Malani P.N. Combination Therapy for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia: Not Ready for Prime Time // JAMA. - 2020. - Vol. 323(6). - P. 515-516.

58. Tyers M., Wright G.D. Drug combinations: a strategy to extend the life of antibiotics in the 21st century // Nat. Rev. Microbiol. - 2019. - Vol. 17(3). - P. 141-155.

59. Zasloff M. Antimicrobial peptides of multicellular organisms // Nature. - 2002. - Vol. 415(6870). - P. 389-395.

60. Chernysh S., Gordya N., Suborova T. Insect Antimicrobial Peptide Complexes Prevent Resistance Development in Bacteria // PLoS One. - 2015. - Vol. 10(7). - Art. ID: e0130788.

61. Yu G., Baeder D.Y., Regoes R.R., Rolff J. Combination Effects of Antimicrobial Peptides // Antimicrob. Agents Chemother. - 2016. - Vol. 60(3). - P. 1717-1724.

62. Hwang I.S., Hwang J.S., Hwang J.H., Choi H., Lee E., Kim Y., Lee D.G. Synergistic effect and antibiofilm activity between the antimicrobial peptide coprisin and conventional antibiotics against opportunistic bacteria // Curr. Microbiol. - 2013. - Vol. 66(1). - P. 56-60.

63. Biswas S., Brunel J.M., Dubus J.C., Reynaud-Gaubert M., Rolain J.M. Colistin: an update on the antibiotic of the 21st century // Expert Rev. Anti. Infect. Ther. - 2012. -Vol. 10(8). - P. 917-934.

64. Cheng A., Chuang Y.C., Sun H.Y., Sheng W.H., Yang C.J., Liao C.H., Hsueh P.R., Yang J.L., Shen N.J., Wang J.T., Hung C.C., Chen Y.C., Chang S C. Excess Mortality Associated With Colistin-Tigecycline Compared With Colistin-Carbapenem Combination Therapy for Extensively Drug-Resistant Acinetobacter baumannii Bacteremia: A Multicenter Prospective Observational Study // Crit. Care. Med. - 2015. -Vol. 43(6). - P. 1194-1204.

65. Kaki R. Retrospective analysis of Acinetobacter baumannii bacteraemia risk factors, complications and mortality in a tertiary university hospital in Saudi Arabia // Access. Microbiol. - 2024. - Vol. 6(9). - Art. ID: 000826.v4.

66. Wi Y.M., Choi J.Y., Lee J.Y., Kang C.I., Chung D R., Peck K.R., Song J H., Ko K.S. Emergence of colistin resistance in Pseudomonas aeruginosa ST235 clone in South Korea // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2017. - Vol. 49(6). - P. 767-769.

67. Balkan I.I., Alkan M., Aygün G., Ku§kucu M., Ankarali H., Karagöz A., §en S., Arsu H.Y., Bi9er M., Kaya S.Y., Karaali R., Mete B., Saltoglu N., Tabak F. Colistin resistance increases 28-day mortality in bloodstream infections due to carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2021. - Vol. 40(10). - P. 2161-2170.

68. Milleville R., Hadjadj L., Rolain J.M., Baron S.A. Study of the mechanisms of colistin heteroresistance in a strain of Enterobacter cloacae by random mutagenesis // J. Glob. Antimicrob. Resist. - 2024. - Vol. 39. - P. 247-249.

69. Al-Abdulkarim D.A., Alzuwayed O.A., Al Ammari M., Al Halwan S., Al Maklafi N., Thomas A. Colistin-induced Nephrotoxicity in a Tertiary Teaching Hospital // Saudi J Kidney Dis Transpl. - 2020. - Vol. 31(5). - P. 1057-1061.

70. Gunay E., Kaya S., Baysal B., Yuksel E., Arac E. Evaluation of prognosis and nephrotoxicity in patients treated with colistin in intensive care unit // Ren. Fail. - 2020. - Vol. 42(1). - P. 704-709.

71. Arrayasillapatorn N., Promsen P., Kritmetapak K., Anunnatsiri S., Chotmongkol W., Anutrakulchai S. Colistin-Induced Acute Kidney Injury and the Effect on Survival in Patients with Multidrug-Resistant Gram-Negative Infections: Significance of Drug Doses Adjusted to Ideal Body // Weight Int. J. Nephrol. - 2021. - Vol. 2021. - Art. ID: 7795096.

72. Dadgostar P. Antimicrobial Resistance: Implications and Costs // Infect. Drug Resist. -2019. - Vol. 12. - P. 3903-3910.

73. Dever L.A., Dermody T.S. Mechanisms of bacterial resistance to antibiotics // Arch. Intern. Med. - 1991. - Vol. 151(5). - P. 886-895.

74. Munita J.M., Arias C.A. Mechanisms of Antibiotic Resistance // Microbiol. Spectr. -2016. - Vol. 4(2). - P. 10.1128/microbiolspec.VMBF-0016-2015.

75. Davies J., Davies D. Origins and evolution of antibiotic resistance // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2010. - Vol. 74(3). - P. 417-433.

76. Poole K. Efflux pumps as antimicrobial resistance mechanisms // Ann. Med. - 2007. -Vol. 39(3). - P. 162-176.

77. Bryan L.E. General mechanisms of resistance to antibiotics // J. Antimicrob. Chemother.

- 1988. - Vol. 22 Suppl A. - P. 1-15.

78. Nikaido H., Vaara M. Molecular basis of bacterial outer membrane permeability // Microbiol. Rev. - 1985. - Vol. 49(1). - P. 1-32.

79. Wilson D.N. Ribosome-targeting antibiotics and mechanisms of bacterial resistance // Nat. Rev. Microbiol. - 2014. - Vol. 12(1). - P. 35-48.

80. Nikolaidis I., Favini-Stabile S., Dessen A. Resistance to antibiotics targeted to the bacterial cell wall // Protein. Sci. - 2014. - Vol. 23(3). - P. 243-259.

81. Tenover F.C. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria // Am. J. Infect. Control. - 2006. - Vol. 34(5 Suppl 1). - P. S3-10; discussion S64-73.

82. Shaku M., Ealand C., Matlhabe O., Lala R., Kana B.D. Peptidoglycan biosynthesis and remodeling revisited // Adv. Appl. Microbiol. - 2020. - Vol. 112. - P. 67-103.

83. Georgopapadakou N., Hammarstrom S., Strominger J.L. Isolation of the penicillin-binding peptide from D-alanine carboxypeptidase of Bacillus subtilis // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1977. - Vol. 74(3). - P. 1009-1012.

84. Zeng D., Debabov D., Hartsell T.L., Cano R.J., Adams S., Schuyler J.A., McMillan R., Pace J.L. Approved Glycopeptide Antibacterial Drugs: Mechanism of Action and Resistance // Cold. Spring. Harb. Perspect Med. - 2016. - Vol. 6(12). - Art. ID: a026989.

85. Bush K., Bradford P.A. P-Lactams and P-Lactamase Inhibitors: An Overview // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2016. - Vol. 6(8). - Art. ID: a025247.

86. Henry R.J. The mode of action of sulfonamides // Bacteriol. Rev. - 1943. - Vol. 7(4). -P. 175-262.

87. Brandi L., Fabbretti A., Pon C.L., Dahlberg A.E., Gualerzi C.O. Initiation of protein synthesis: a target for antimicrobials // Expert Opin. Ther. Targets. - 2008. - Vol. 12(5).

- P. 519-534.

88. Tomsic J., Vitali L.A., Daviter T., Savelsbergh A., Spurio R., Striebeck P., Wintermeyer W., Rodnina M.V., Gualerzi C.O. Late events of translation initiation in bacteria: a kinetic analysis // EMBO J. - 2000. - Vol. 19(9). - P. 2127-2136.

89. Gualerzi C.O., Brandi L., Caserta E., Garofalo C., Lammi M., La Teana A., Petrelli D., Spurio R., Tomsic J., Pon C.L. Initiation factors in the early events of mRNA translation in bacteria // Cold Spring Harb. Symp. Quant Biol. - 2001. - Vol. 66. - P. 363-376.

90. Laursen B.S., S0rensen H.P., Mortensen K.K., Sperling-Petersen H.U. Initiation of protein synthesis in bacteria // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2005. - Vol. 69(1). - P. 101123.

91. Grigoriadou C., Marzi S., Kirillov S., Gualerzi C.O., Cooperman B.S. A quantitative kinetic scheme for 70 S translation initiation complex formation // J. Mol. Biol. - 2007. -Vol. 373(3). - P. 562-572.

92. Gualerzi C.O., Pon C.L. Initiation of mRNA translation in bacteria: structural and dynamic aspects // Cell Mol. Life Sci. - 2015. - Vol. 72(22). - P. 4341-4367.

93. Connell S.R., Tracz D.M., Nierhaus K.H., Taylor D.E. Ribosomal protection proteins and their mechanism of tetracycline resistance // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. -Vol. 47(12). - P. 3675-3681.

94. Li X.Z., Nikaido H. Efflux-mediated drug resistance in bacteria: an update // Drugs. -2009. - Vol. 69(12). - P. 1555-1623.

95. Dzidic S., Suskovic J., Kos B. Antibiotic resistance mechanisms in bacteria: Biochemical and genetic aspects // Food Technol. Biotechnol. - 2008. - Vol. 46(1). - P. 11-21.

96. Nikaido H. Molecular basis of bacterial outer membrane permeability revisited // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2003. - Vol. 67(4). - P. 593-656.

97. Wiese A., Brandenburg K., Ulmer A.J., Seydel U., Müller-Loennies S. The dual role of lipopolysaccharide as effector and target molecule // Biol. Chem. - 1999. - Vol. 380(7-8). - P. 767-784.

98. Vaara M. Outer membrane permeability barrier to azithromycin, clarithromycin, and roxithromycin in gram-negative enteric bacteria // Antimicrob. Agents Chemother. -1993. - Vol. 37(2). - P. 354-356.

99. Freeman C.D., Hansen T., Urbauer R., Wilkinson B.J., Singh V.K., Hines KM. Defective pgsA contributes to increased membrane fluidity and cell wall thickening in Staphylococcus aureus with high-level daptomycin resistance // mSphere. - 2024. - Vol. 9(6). - Art. ID: e0011524.

100. Poshvina D.V., Dilbaryan D.S., Kasyanov S.P., Sadykova V.S., Lapchinskaya O.A., Rogozhin E.A., Vasilchenko A.S. Staphylococcus aureus is able to generate resistance to novel lipoglycopeptide antibiotic gausemycin A // Front. Microbiol. - 2022.

- Vol. 13. - Art. ID: 963979.

101. Roemer T., Krysan D.J. Antifungal drug development: challenges, unmet clinical needs, and new approaches // Cold. Spring. Harb. Perspect. Med. - 2014. - Vol. 4(5). -Art. ID: a019703.

102. Cavassin F.B., Baú-Carneiro J.L., Vilas-Boas R.R., Queiroz-Telles F. Sixty years of Amphotericin B: An Overview of the Main Antifungal Agent Used to Treat Invasive Fungal Infections // Infect. Dis. Ther. - 2021. - Vol. 10(1). - P. 115-147.

103. Vincent B.M., Lancaster A.K., Scherz-Shouval R., Whitesell L., Lindquist S. Fitness trade-offs restrict the evolution of resistance to amphotericin B // PLoS Biol. -2013. - Vol. 11(10). - Art. ID: e1001692.

104. Carolus H., Pierson S., Muñoz J.F., Subotic A., Cruz R.B., Cuomo C.A., Van Dijck P. Genome-Wide Analysis of Experimentally Evolved Candida auris Reveals Multiple Novel Mechanisms of Multidrug Resistance // mBio. - 2021. - Vol. 12(2). -Art. ID: e03333-20.

105. Vandeputte P, Tronchin G, Larcher G, Ernoult E, Berges T, Chabasse D, Bouchara JP. A nonsense mutation in the ERG6 gene leads to reduced susceptibility to polyenes in a clinical isolate of Candida glabrata // Antimicrob. Agents Chemother. -2008. - Vol. 52(10). - P. 3701-3709.

106. Rybak J.M., Barker K.S., Muñoz J.F., Parker J.E., Ahmad S., Mokaddas E., Abdullah A., Elhagracy R.S., Kelly S.L., Cuomo C.A., Rogers P.D. In vivo emergence of high-level resistance during treatment reveals the first identified mechanism of amphotericin B resistance in Candida auris // Clin. Microbiol. Infect. - 2022. - Vol. 28(6). - P. 838-843.

107. Kelly S.L., Lamb D.C., Taylor M., Corran A.J., Baldwin B.C., Powderly W.G. Resistance to amphotericin B associated with defective sterol delta 8-->7 isomerase in a Cryptococcus neoformans strain from an AIDS patient // FEMS Microbiol. Lett. - 1994.

- Vol. 122(1-2). - P. 39-42.

108. Andreoli T.E. The structure and function of amphotericin B-cholesterol pores in lipid bilayer membranes // Ann N. Y. Acad Sci. - 1974. - Vol. 235(0). - P. 448-468.

109. Ermishkin L.N., Kasumov K.M., Potzeluyev V.M. Single ionic channels induced in lipid bilayers by polyene antibiotics amphotericin B and nystatine // Nature. - 1976. -Vol. 262(5570). - P. 698-699.

110. Shapiro R.S., Robbins N., Cowen L.E. Regulatory circuitry governing fungal development, drug resistance, and disease // Microbiol. Mol. Biol .Rev. - 2011. - Vol. 75(2). - P. 213-267.

111. Morio F., Loge C., Besse B., Hennequin C., Le Pape P. Screening for amino acid substitutions in the Candida albicans Erg11 protein of azole-susceptible and azole-resistant clinical isolates: new substitutions and a review of the literature// Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 66(4). - P. 373-384.

112. Marichal P., Koymans L., Willemsens S., Bellens D., Verhasselt P., Luyten W., Borgers M., Ramaekers F.C.S., Odds F.C., Vanden Bossche H. Contribution of mutations in the cytochrome P450 14alpha-demethylase (Erg11p, Cyp51p) to azole resistance in Candida albicans // Microbiology (Reading). - 1999. - Vol. 145 ( Pt 10). - P. 2701-2713.

113. Hargrove T.Y., Friggeri L., Wawrzak Z., Qi A., Hoekstra W.J., Schotzinger R.J., York J.D., Guengerich F.P., Lepesheva G.I. Structural analyses of Candida albicans sterol 14a-demethylase complexed with azole drugs address the molecular basis of azole-mediated inhibition of fungal sterol biosynthesis // J. Biol. Chem. - 2017. - Vol. 292(16).

- P. 6728-6743.

114. Garcia-Effron G., Lee S., Park S., Cleary J.D., Perlin D.S. Effect of Candida glabrata FKS1 and FKS2 mutations on echinocandin sensitivity and kinetics of 1,3-beta-D-glucan synthase: implication for the existing susceptibility breakpoint // Antimicrob. Agents Chemother. - 2009. - Vol. 53(9). - P. 3690-3699.

115. Park S., Kelly R., Kahn J.N., Robles J., Hsu M.J., Register E., Li W., Vyas V., Fan H., Abruzzo G., Flattery A., Gill C., Chrebet G., Parent S.A., Kurtz M., Teppler H., Douglas C.M., Perlin D.S. Specific substitutions in the echinocandin target Fks1p account for reduced susceptibility of rare laboratory and clinical Candida sp. Isolates // Antimicrob. Agents Chemother. - 2005. - Vol. 49(8). - P. 3264-3273.

116. Katiyar S.K., Alastruey-Izquierdo A., Healey K.R., Johnson M.E., Perlin D.S., Edlind T.D. Fks1 and Fks2 are functionally redundant but differentially regulated in Candida glabrata: implications for echinocandin resistance // Antimicrob. Agents Chemother. - 2012. - Vol. 56(12). - P. 6304-6309.

117. Lewis R.E., Liao G., Hou J., Prince R.A., Kontoyiannis D.P. Comparative in vivo dose-dependent activity of caspofungin and anidulafungin against echinocandin-susceptible and -resistant Aspergillus fumigates // J. Antimicrob. Chemother. - 2011. -Vol. 66(6). - P. 1324-1331.

118. Winter R. Synchrotron X-ray and neutron small-angle scattering of lyotropic lipid mesophases, model biomembranes and proteins in solution at high pressure // Biochim. Biophys. Acta. - 2002. - Vol. 1595(1-2). - P. 160-184.

119. Heller W.T. Small-Angle Neutron Scattering for Studying Lipid Bilayer Membranes // Biomolecules. - 2022. - Vol. 12(11). - Art. ID: 1591.

120. Bloom M., Burnell E.E., Valic M.I., Weeks G. Nuclear magnetic resonance line shapes in lipid bilayer model membranes // Chem. Phys. Lipids. - 1975. - Vol. 14(2). -P. 107-112.

121. Feller S.E. Molecular dynamics simulations as a complement to nuclear magnetic resonance and X-ray diffraction measurements // Methods Mol. Biol. - 2007. - Vol. 400.

- P. 89-102.

122. Siontorou C G., Nikoleli G.P., Nikolelis D.P., Karapetis S.K. Artificial Lipid Membranes: Past, Present, and Future // Membranes (Basel). - 2017. - Vol. 7(3). - Art. ID: 38.

123. Kim D., Kim S., Kwon Y., Kim Y., Park H., Kwak K., Lee H., Lee J.H., Jang K.M., Kim D., Lee S.H., Kang L.W. Structural Insights for ß-Lactam Antibiotics // Biomol. Ther. (Seoul). - 2023. - Vol. 31(2). - P. 141-147.

124. Dumas F., Haanappel E. Lipids in infectious diseases - The case of AIDS and tuberculosis // Biochim. Biophys. Acta Biomembr. - 2017. - Vol. 1859(9 Pt B). - P. 1636-1647.

125. Sant D.G., Tupe S.G., Ramana C.V., Deshpande M.V. Fungal cell membranepromising drug target for antifungal therapy // J. Appl. Microbiol. - 2016. - Vol. 121(6).

- P. 1498-1510.

126. Gow N.A.R., Latge J.P., Munro C.A. The Fungal Cell Wall: Structure, Biosynthesis, and Function // Microbiol. Spectr. - 2017. - Vol. 5(3). - P. 10.1128/microbiolspec.funk-0035-2016.

127. Honig B.H., Hubbell W.L., Flewelling R.F. Electrostatic interactions in membranes and proteins // Annu. Rev. Biophys. Biophys. Chem. - 1986. - Vol. 15. - P. 163-193.

rd

128. Hille B., 2001. Ion channels of excitable membranes. 3 edn., Sinauer, MA, p. 814.

129. Fraser J.A., Huang C.L. Quantitative techniques for steady-state calculation and dynamic integrated modelling of membrane potential and intracellular ion concentrations // Prog. Biophys. Mol. Biol. - 2007. - Vol. 94(3). - P. 336-372.

130. Poignard C., Silve A., Campion F., Mir L.M., Saut O., Schwartz L. Ion fluxes, transmembrane potential, and osmotic stabilization: a new dynamic electrophysiological model for eukaryotic cells // Eur. Biophys. J. - 2011. - Vol. 40(3). - P. 235-246.

131. Glade M.J., Smith K. Phosphatidylserine and the human brain // Nutrition. - 2015. - Vol. 31(6). - P. 781-786.

132. Kuge O., Nishijima M. Biosynthetic regulation and intracellular transport of phosphatidylserine in mammalian cells // J. Biochem. - 2003. - Vol. 133(4). - P. 397403.

133. Leventis P.A., Grinstein S. The distribution and function of phosphatidylserine in cellular membranes // Annu. Rev. Biophys. - 2010. - Vol. 39. - P. 407-427.

134. Oliveira D.L., Nimrichter L., Miranda K., Frases S., Faull K.F., Casadevall A., Rodrigues M.L. Cryptococcus neoformans cryoultramicrotomy and vesicle fractionation reveals an intimate association between membrane lipids and glucuronoxylomannan // Fungal Genet. Biol. - 2009. - Vol. 46(12). - P. 956-963.

135. Sohlenkamp C., Geiger O. Bacterial membrane lipids: diversity in // FEMS Microbiol Rev. - 2016. - Vol. 40(1). - P. 133-159.

136. Parsons J.B., Rock C.O. Bacterial lipids: metabolism and membrane homeostasis // Prog. Lipid Res. - 2013. - Vol. 52(3). - P. 249-276.

137. Franklin J.C., Cafiso D.S. Internal electrostatic potentials in bilayers: measuring and controlling dipole potentials in lipid vesicles // Biophys. J. - 1993. - Vol. 65(1). - P. 289-299.

138. Smit J.M., Moesker B., Rodenhuis-Zybert I., Wilschut J. Flavivirus cell entry and membrane fusion // Viruses. - 2011. - Vol. 3(2). - P. 160-171.

139. Wang P., Zhou D., Kinraide T.B., Luo X., Li L., Li D., Zhang H. Cell membrane surface potential (psi0) plays a dominant role in the phytotoxicity of copper and arsenate // Plant. Physiol. - 2008. - Vol. 148(4). - P. 2134-2143.

140. Wang P., Zhou D.M., Li L.Z., Li D.D. What role does cell membrane surface potential play in ion-plant interactions // Plant Signal. Behav. - 2009. - Vol. 4(1). - P. 42-43.

141. Gouy G.M. Sur la constitution de la charge electrique a la surface d'un electrolyte // Compt. Rend. - 1910. - Vol. 149. - Art. ID: 654.

142. Stern O. The theory of the electrolytic double-layer // Z. Elektrochem. Angew. Phys. Chem. - 1924. - Vol. 30. - P. 508-516.

143. Kinraide T.B., Yermiyahu U., Rytwo G. Computation of surface electrical potentials of plant cell membranes . Correspondence To published zeta potentials from diverse plant sources // Plant Physiol. - 1998. - Vol. 118(2). - P. 505-512.

144. Delgado A.V., González-Caballero F., Hunter R.J., Koopal L.K., Lyklema J. International Union of Pure and Applied Chemistry, Physical and Biophysical Chemistry Division IUPAC Technical Report. Measurement and interpretation of electrokinetic phenomena // J. Colloid. Interface. Sci. - 2007. - Vol. 309(2). - P. 194-224.

145. Mohammadi-Jam S., Waters K.E., Greenwood R.W. A review of zeta potential measurements using electroacoustics // Adv. Colloid. Interface Sci. - 2022. - Vol. 309. -Art. ID: 102778.

146. Kaszuba M., Corbett J., Watson F.M., Jones A. High-concentration zeta potential measurements using light-scattering techniques // Philos. Trans. A Math. Phys. Eng. Sci. - 2010. - Vol. 368(1927). - P. 4439-4451.

147. Ermakov Y.A. Electric Fields at the Lipid Membrane Interface // Membranes. -2023. - Vol. 13(11). - Art. ID: 883.

148. Flewelling R.F., Hubbell W.L. Hydrophobic ion interactions with membranes. Thermodynamic analysis of tetraphenylphosphonium binding to vesicles // Biophys. J. -1986a. - Vol. 49(2). - P. 531-540.

149. Flewelling R.F., Hubbell W.L. The membrane dipole potential in a total membrane potential model. Applications to hydrophobic ion interactions with membranes // Biophys. J. - 1986b. - Vol. 49(2). - P. 541-552.

150. Cseh R., Benz R. The adsorption of phloretin to lipid monolayers and bilayers cannot be explained by Langmuir adsorption isotherms alone // Biophys. J. - 1998. -Vol. 74. - P. 1399-1408.

151. Peterson U., Mannock D.A., Lewis R.N., Pohl P., McElhaney R.N., Pohl EE. Origin of membrane dipole potential: contri-bution of the phospholipid fatty acid chains // Chem. Phys. Lipids. - 2002. - Vol. 117. - P. 19-27.

152. Brockman H.L., Momsen M.M., Brown R.E., He L., Chun J., Byun H.S., Bittman R. The 4,5-double bond of ceramide regulates its dipole potential, elastic properties, and packing behavior // Biophys. J. - 2004. - Vol. 87(3). - P. 1722-1731.

153. Liberman E.A., Topaly V.P. Permeability of bimolecular phospholipid membranes for fat-soluble ions // Biofizika. - 1969. - Vol. 14(3). - P. 452-461.

154. Hladky S.B., Haydon D.A. Ion transfer across lipid membranes in the presence of gramicidin A. I. Studies of the unit conductance channel // Biochim. Biophys. Acta. -1972. - Vol. 274(2). - P. 294-312.

155. Ketterer B., Neumcke B., Lauger P. Transport mechanism of hydrophobic ions through lipid bilayer membranes // J. Membr. Biol. - 1971. - Vol. 5(3). - P. 225-245.

156. Benz R., Cros D. Influence of sterols on ion transport through lipid bilayer membranes // Biochim. Biophys. Acta. - 1978. - Vol. 506(2). - P. 265-280.

157. Brockmann H. Dipole potential of lipid membranes // Chem. Phys. Lipids. -1994. - Vol. 73(1-2). - P. 57-79.

158. Clarke R.J. The dipole potential of phospholipid membranes and methods for its detection // Adv Colloid Interface Sci. - 2001. - Vol. 89-90. - P. 263-281.

159. Montana V., Farkas D.L., Loew L.M. Dual-wavelength ratiometric fluorescence measurements of membrane potential // Biochemistry. - 1989. - Vol. 28(11). - P. 45364539.

160. Gawrisch K., Ruston D., Zimmerberg J., Parsegian V.A., Rand R.P., Fuller N. Membrane dipole potentials, hydration forces, and the ordering of water at membrane surfaces // Biophys. J. - 1992. - Vol. 61(5). - P. 1213-1223.

161. Bandari S., Chakraborty H., Covey D.F., Chattopadhyay A. Membrane dipole potential is sensitive to cholesterol stereospecificity: implications for receptor function // Chem. Phys. Lipids. - 2014. - Vol. 184. - P. 25-29.

162. Haldar S., Kanaparthi R.K., Samanta A., Chattopadhyay A. Differential effect of cholesterol and its biosynthetic precursors on membrane dipole potential // Biophys. J. -2012. - Vol. 102(7). - P. 1561-1569.

163. Pickar A.D., Benz R. Transport of oppositely charged lipophilic probe ions in lipid bilayer membranes having various structures // J. Membr. Biol. - 1978. - Vol. 44. -P. 353-376.

164. Starke-Peterkovic T., Clarke R.J. Effect of headgroup on the dipole potential of phospholipid vesicles // Eur. Biophys. J. - 2009. - Vol. 39. - P. 103-110.

165. Luzardo M.C., Amalfa F., Nuñez A.M., Díaz S., Biondi De Lopez A.C., Disalvo E.A. Effect of trehalose and sucrose on the hydration and dipole potential of lipid bilayers // Biophys. J. - 2000. - Vol. 78(5). - P. 2452-2458.

166. Starke-Peterkovic T., Turner N., Else P.L., Clarke R.J. Electric field strength of membrane lipids from vertebrate species: membrane lipid composition and Na-K-ATPase molecular activity // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2005. -Vol. 288(3). - Art. ID: R663.

167. Clarke R.J. Effect of lipid structure on the dipole potential of phosphatidylcholine bilayers // Biochim. Biophys. Acta. - 1997. - Vol. 1327(2). - P. 269-278.

168. Borodzicz S., Czarzasta K., Kuch M., Cudnoch-Jedrzejewska A. Sphingolipids in cardiovascular diseases and metabolic disorders // Lipids Health. Dis. - 2015. - Vol. 14.

- Art. ID: 55.

169. Hidaka Y., Asami K. Measurement of dipole potential in bilayer lipid membranes by dielectric spectroscopy // J. Membr. Biol. - 2014. - Vol. 247(8). - P. 721-727.

170. Malanovic N., Lohner K. Gram-positive bacterial cell envelopes: The impact on the activity of antimicrobial peptides // Biochim. Biophys. Acta. - 2016. - Vol. 1858(5).

- P. 936-946.

171. Wada H., Gombos Z., Murata N. Enhancement of chilling tolerance of a cyanobacterium by genetic manipulation of fatty acid desaturation // Nature. - 1990. -Vol. 347(6289). - P. 200-203.

172. Tasaka Y., Gombos Z., Nishiyama Y., Mohanty P., Ohba T., Ohki K., Murata N. Targeted mutagenesis of acyl-lipid desaturases in Synechocystis: evidence for the important roles of polyunsaturated membrane lipids in growth, respiration and photosynthesis // EMBO J. - 1996. - Vol. 15(23). - P. 6416-6425.

173. Maresca B., Kobayashi G. Changes in membrane fluidity modulate heat shock gene expression and produced attenuated strains in the dimorphic fungus Histoplasma capsulatum // Arch. Med. Res. - 1993. - Vol. 24(3). - P. 247-249.

174. Los D.A., Murata N. Structure and expression of fatty acid desaturases // Biochim. Biophys. Acta. - 1998. - Vol. 1394(1). - P. 3-15.

175. Cybulski L.E., Albanesi D., Mansilla M.C., Altabe S., Aguilar P.S., de Mendoza D. Mechanism of membrane fluidity optimization: isothermal control of the Bacillus subtilis acyl-lipid desaturase // Mol. Microbiol. - 2002. - Vol. 45(5). - P. 1379-1388.

176. Hanafusa K., Hotta T., Iwabuchi K. Glycolipids: Linchpins in the Organization and Function of Membrane Microdomains // Front. Cell. Dev. Biol. - 2020. - Vol. 8. -Art. ID: 589799.

177. Ingólfsson, H.I., Thakur P., Herold K.F., Hobart E.A., Ramsey N.B., Periole X., de Jong D.H., Zwama M., Yilmaz D., Hall K., Maretzky T., Hemmings H.C.Jr., Blobel C., Marrink S.J., Ko9er A., Sack J.T., Andersen O.S. Phytochemicals perturb membranes and promiscuously alter protein function // ACS Chem. Biol. - 2014. - Vol. 9(8). - P. 1788-1798.

178. Ikonen E., Zhou X. Cholesterol transport between cellular membranes: A balancing act between interconnected lipid fluxes // Dev. Cell. - 2021. - Vol. 56(10). - P. 1430-1436.

179. Edholm O., Nagle J.F. Areas of molecules in membranes consisting of mixtures // Biophys. J. - 2005. - Vol. 89(3). - P. 1827-1832.

180. Lindblom G., Orädd G. Lipid lateral diffusion and membrane heterogeneity // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1788(1). - P. 234-244.

181. Pan J., Hu C., Yu J.H. Lipid Biosynthesis as an Antifungal Target // J. Fungi. -2018. - Vol. 4(2). - Art. ID: 50.

182. van Meer G, Voelker DR, Feigenson GW. Membrane lipids: where they are and how they behave // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2008. - Vol. 9(2). - P. 112-124.

183. Sugiyama T., Pramanik M.K., Yumura S. Microtubule-Mediated Inositol Lipid Signaling Plays Critical Roles in Regulation of Blebbing // PLoS One. - 2015. - Vol. 10(8). - Art. ID: e0137032.

184. Simons K., Ikonen E. Functional rafts in cell membranes // Nature. - 1997. - Vol. 387(6633). - P. 569-572.

185. Simons K., Toomre D. Lipid rafts and signal transduction // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2000. - Vol. 1(1). - P. 31-39. doi: 10.1038/35036052. Erratum in: Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2001. - Vol. 2(3). - Art. ID: 216.

186. Pierchala B.A., Milbrandt J., Johnson E.M. Glial cell line-derived neurotrophic factor-dependent recruitment of Ret into lipid rafts enhances signaling by partitioning Ret from proteasome-dependent degradation // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26. - P. 27772787.

187. Pike L.J. The challenge of lipid rafts // J. Lipid Res. - 2009. - Vol. 50 Suppl(Suppl). - Art. ID: S323-8.

188. Aresta-Branco F., Cordeiro A.M., Marinho H.S., Cyrne L., Antunes F., de Almeida R.F. Gel domains in the plasma membrane of Saccharomyces cerevisiae: highly ordered, ergosterol-free, and sphingolipid-enriched lipid rafts // J. Biol. Chem. - 2011. -Vol. 286. - P. 5043-5054.

189. Wesolowska O., Hendrich A.B., Laniapietrzak B., Wisniewski J., Molnar J., Ocsovszki I., Michalak K. Perturbation of the lipid phase of a membrane is not involved in the modulation of MRP1 transport activity by flavonoids // Cell. Mol. Biol. Lett. -2009. - Vol. 14(2). - P. 199-221.

190. Ostroumova O.S., Chulkov E.G., Stepanenko O.V., Schagina L.V. Effect of flavonoids on the phase separation in giant unilamellar vesicles formed from binary lipid mixtures // Chem. Phys. Lipids. - 2014. - Vol. 178. - P. 77-83.

191. Zheng W., Kollmeyer J., Symolon H., Momin A., Munter E., Wang E., Kelly S., Allegood J.C., Liu Y., Peng Q., Ramaraju H., Sullards M.C., Cabot M., Merrill A H. Jr. Ceramides and other bioactive sphingolipid backbones in health and disease: lipidomic analysis, metabolism and roles in membrane structure, dynamics, signaling and autophagy // Biochim. Biophys. Acta. - 2006. - Vol. 1758(12). - P. 1864-1884.

192. Van Heyningen WE, Van Heyningen S, King CA. The nature and action of cholera toxin // Ciba Found Symp. - 1976. - Vol. (42). - P. 73-88.

193. Alara O.R., Abdurahman N.H., Ukaegbu C.I. Extraction of phenolic compounds: A review // Curr. Res. Food Sci. - 2021. - Vol. 4. - P. 200-214.

194. Tsao R. Chemistry and biochemistry of dietary polyphenols // Nutrients. - 2010. -Vol. 2(12). - P. 1231-1246.

195. Chiva-Blanch G., Badimon L. Effects of Polyphenol Intake on Metabolic Syndrome: Current Evidences from Human Trials // Oxid Med Cell Longev. - 2017. -Vol. 2017. - Art. ID: 5812401.

196. West T., Atzeva M., Holtzman D.M. Pomegranate polyphenols and resveratrol protect the neonatal brain against hypox-ic-ischemic injury // Dev. Neurosci. - 2007. -Vol. 29(4-5). - P. 363-372.

197. Kampa M., Nifli A.P., Notas G., Castanas E. Polyphenols and cancer cell growth // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. - 2007. - Vol. 159. - P. 79-113.

198. Madan R.K., Levitt J. A review of toxicity from topical salicylic acid preparations // J. Am. Acad. Dermatol. - 2014. - Vol. 70(4). - P. 788-792.

199. Cozzolino M., Mangano M., Galassi A., Ciceri P., Messa P., Nigwekar S. Vitamin K in Chronic Kidney Disease // Nutrients. - 2019. - Vol. 11(1). - Art. ID: 168.

200. Pecyna P., Wargula J., Murias M., Kucinska M. More than resveratrol: new insights into stilbene-based compounds // Biomolecules. - 2020. - Vol. 10(8). - P. 1111.

201. Athar M., Back J.H., Kopelovich L., Bickers D.R., Kim A.L. Multiple molecular targets of resveratrol: Anti-carcinogenic mechanisms // Arch. Biochem. Biophys. - 2009. - Vol. 486(2). - P. 95-102.

202. Kerem Z., Bilkis I., Flaishman M.A., Sivan L. Antioxidant activity and inhibition of alpha-glucosidase by trans-resveratrol, piceid, and a novel trans-stilbene from the roots of Israeli Rumex bucephalophorus L // J. Agric. Food Chem. - 2006. - Vol. 54(4). - P. 1243-1247.

203. Murias M., Handler N., Erker T., Pleban K., Ecker G., Saiko P., Szekeres T., Jäger W. Resveratrol analogues as selective cyclooxygenase-2 inhibitors: synthesis and structure-activity relationship // Bioorg. Med. Chem. - 2004. - Vol. 12(21). - P. 55715578.

204. Gehm B.D., McAndrews J.M., Chien P.Y., Jameson J.L. Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94(25). - P. 14138-14143.

205. Kraft T.E., Parisotto D., Schempp C., Efferth T. Fighting cancer with red wine? Molecular mechanisms of resveratrol // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 2009. - Vol. 49(9). -P. 782-799.

206. Szkudelska K., Szkudelski T. Resveratrol, obesity and diabetes // Eur. J. Pharmacol. - 2010. - Vol. 635(1-3). - P. 1-8.

207. Bastianetto S., Menard C., Quirion R. Neuroprotective action of resveratrol // Biochim. Biophys. Acta. - 2015. - Vol. 1852(6). - P. 1195-201.

208. Shen N., Wang T., Gan Q., Liu S., Wang L., Jin B. Plant flavonoids: classification, distribution, biosynthesis, and antioxidant activity // Food Chem. - 2022. -Vol. 383. - Art. ID: 132531.

209. Boniface P.K., Elizabeth F.I. Flavones as a Privileged Scaffold in Drug Discovery: Current Developments // Curr. Org. Synth. - 2019. - Vol. 16(7). - P. 9681001.

210. Jeong S.H., Kim H.H., Ha S.E., Park M.Y., Bhosale P.B., Abusaliya A., Park K.I., Heo J.D., Kim H.W., Kim G.S. Flavones: six selected flavones and their related signaling pathways that induce apoptosis in cancer // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23(18). - Art. ID:10965.

211. Chagas M.D.S.S., Behrens M.D., Moragas-Tellis C.J., Penedo G.X.M., Silva A.R., Gon9alves-de-Albuquerque C.F. Flavonols and Flavones as Potential anti-Inflammatory, Antioxidant, and Antibacterial Compounds // Oxid. Med. Cell Longev. -2022. - 2022. - Art. ID: 9966750.

212. Lopez-Lazaro M. Distribution and biological activities of the flavonoid luteolin // Mini Rev. Med. Chem. - 2009. - Vol. 9(1). - P. 31-59.

213. Zhang T., Qiu Y., Luo Q., Zhao L., Yan X., Ding Q., Jiang H., Yang H. The Mechanism by Which Luteolin Disrupts the Cytoplasmic Membrane of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus // J. Phys. Chem. B. - 2018. - Vol. 122(4). - P. 14271438.

214. Formica J.V., Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids // Food Chem. Toxicol. - 1995. - Vol. 33(12). - P. 1061-1080.

215. Anand David A.V., Arulmoli R., Parasuraman S. Overviews of Biological Importance of Quercetin: A Bioactive Flavonoid // Pharmacogn. Rev. - 2016. - Vol. 10(20). - P. 84-89.

216. Massi A., Bortolini O., Ragno D., Bernardi T., Sacchetti G., Tacchini M., De Risi C. Research Progress in the Modification of Quercetin Leading to Anticancer Agents // Molecules. - 2017. - Vol. 22(8). - Art. ID: 1270.

217. Mak J.C. Potential role of green tea catechins in various disease therapies: progress and promise // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2012. - Vol. 39(3). - P. 265273.

218. Manach C., Scalbert A., Morand C., Rémésy C., Jiménez L. Polyphenols: food sources and bioavailability // Am. J. Clin. Nutr. - 2004. - Vol. 79(5). - P. 727-747.

219. D'Archivio M., Filesi C., Di Benedetto R., Gargiulo R., Giovannini C., Masella R. Polyphenols, dietary sources and bioavailability // Ann 1st. Super. Sanita. - 2007. - Vol. 43(4). - P. 348-361.

220. Kim T.H., Kim G.D., Ahn H.J., Cho J.J., Park Y.S., Park C.S. The inhibitory effect of naringenin on atopic dermatitis induced by DNFB in NC/Nga mice // Life Sci. -2013. - Vol. 93(15). - P. 516-524.

221. Nakayama T., Yamada M., Osawa T., Kawakishi S. Suppression of active oxygen-induced cytotoxicity by flavonoids // Biochem. Pharmacol. - 1993. - Vol. 45(1).

- P. 265-267.

222. Efimova S.S., Ostroumova O.S. Effect of dipole modifiers on the magnitude of the dipole potential of sterol-containing bilayers // Langmuir. - 2012. - Vol. 28(26). - P. 9908-9914.

223. Tarahovsky Y.S., Muzafarov E.N., Kim Y.A. Rafts making and rafts braking: how plant flavonoids may control membrane heterogeneity // Mol. Cell Biochem. - 2008.

- Vol. 314(1-2). - P. 65-71.

224. Song Z., Shanmugam M.K., Yu H., Sethi G. Butein and its role in chronic diseases // Adv. Exp. Med. Biol. - 2016. - Vol. 928. - P. 419-433.

225. Yadav V.R., Prasad S., Sung B., Aggarwal B.B. The role of chalcones in suppression of NF-KB-mediated inflammation and cancer // Int. Immunopharmacol. -2011. - Vol. 11(3). - P. 295-309.

226. Loa J., Chow P., Zhang K. Studies of structure-activity relationship on plant polyphenol-induced suppression of human liver cancer cells // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2009. - Vol. 63(6). - P. 1007-1016.

227. Yamaguchi K., Kato M., Suzuki M., Asanuma K., Aso Y., Ikeda S., Ishigai M. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of the effect of an sodium-glucose cotransporter inhibitor, phlorizin, on renal glucose transport in rats // Drug Metab. Dispos. - 2011. - Vol. 39(10). - P. 1801-1807.

228. vom Dahl S., Haussinger D. Characterization of phloretin-sensitive urea export from the perfused rat liver // Biol. Chem. Hoppe Seyler. - 1996. - Vol. 377(1). - P. 2537.

229. Andersen O.S., Finkelstein A., Katz I., Cass A. Effect of phloretin on the permeability of thin lipid membranes // J. Gen. Physiol. - 1976. - Vol. 67. - P. 749-771.

230. de Sousa Moraes L.F., Sun X., Peluzio M.D.C.G., Zhu M.J. Anthocyanins/anthocyanidins and colorectal cancer: What is behind the scenes? // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 2019. - Vol. 59(1). - P. 59-71.

231. Yoon G.A., Park S. Antioxidant action of soy isoflavones on oxidative stress and antioxidant enzyme activities in exercised rats // Nutr. Res. Pract. - 2014. - Vol. 8(6). -P. 618-624.

232. Middleton E.Jr., Kandaswami C., Theoharides T.C. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart disease, and cancer // Pharmacol. Rev. - 2000. - Vol. 52(4). - P. 673-751.

233. Mukerjee S., Saroja T., Seshadri T.R. Dalbergichromene: a new neoflavonoid from stem-bark and heartwood of Dalbergia sissoo // Tetrahedron. - 1971. - Vol. 27(4).

- P. 799-803.

234. Aniszewski, T. Alkaloids - secrets of life. Alkaloid chemistry, biological significance, applications and ecological role. Elsevier; 2007.

235. Dey P., Kundu A., Kumar A., Gupta M., Lee B.M., Bhakta T., Dash S., Kim H.S. Analysis of alkaloids (indole alkaloids, isoquinoline alkaloids, tropane alkaloids) // Rec. Adv. Nat. Prod. Anal. - 2020. - P. 505-567.

236. Tsuchiya H. Anesthetic agents of plant origin: a review of phytochemicals with anesthetic activity // Molecules. - 2017. - Vol. 22(8). - Art. ID: 1369.

237. Qiu S., Sun H., Zhang A.H., Xu H.Y., Yan G.L., Han Y., Wang X.J. Natural alkaloids: basic aspects, biological roles, and future perspectives // Chin. J. Nat. Med. -2014. - Vol. 12(6). - P. 401-406.

238. Dewick P.M. Medicinal natural products: a biosynthetic approach, 3rd ed.; Dewick P.M.; John Wiley & Sons; 2002. p 552.

239. MacNeil S.D., Rotenberg B., Sowerby L., Allen B., Richard L., Shariff S.Z. Medical use of cocaine and perioperative morbidity following sinonasal surgery-A population study // PLoS One. - 2020. - Vol. 15(7). - Art. ID: e0236356.

240. Kluska M., Marciniuk-Kluska A., Prukala D., Prukala W. Analytics of quinine and its derivatives // Crit. Rev. Anal. Chem. - 2016. - Vol. 46(2). - P. 139-145.

241. Hussain G., Rasul A., Anwar H., Aziz N., Razzaq A., Wei W., Ali M., Li J., Li X. Role of plant derived alkaloids and their mechanism in neurodegenerative disorders // Int. J. Biol. Sci. - 2018. - Vol. 14(3). - P. 341-357.

242. Gasparyan A.Y., Ayvazyan L., Yessirkepov M., Kitas G.D. Colchicine as an antiinflammatory and cardioprotective agent // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2015. -Vol. 11(11). - P. 781-1794.

243. Clark R., Lee S.H. Anticancer properties of capsaicin against human cancer // Anticancer Res. - 2016. - Vol. 36(3). - P. 837-843.

244. Isah T. Anticancer alkaloids from trees: development into drugs // Pharmacogn. Rev. - 2016. - Vol. 10(20). - P. 90-99.

245. Nikolic N.C., Stankovic M.Z. Solanidine hydrolytic extraction and separation from the potato (Solanum tuberosum L.) vines by using solid-liquid-liquid systems // J. Agric. Food Chem. - 2003. - Vol. 51(7). - P. 1845-1849.

246. Bushway R.J., Savage S.A., Ferguson B.S. Inhibition of acetyl cholinesterase by solanaceous glycoalkaloids and alkaloids // American Potato Journal. - 1987. - Vol. 64. -P. 409-413.

247. Jarvinen R. Carotenoids, retinoids, tocopherols and tocotrienols in the diet; the Finnish Mobile Clinic Health Examination Survey // Int. J. Vitam Nutr. Res. - 1995. -Vol. 65(1). - P. 24-30.

248. Lima P.S.S., Lucchese A.M., Araujo-Filho H.G., Menezes P.P., Araujo A.A.S., Quintans-Junior L.J., Quintans J.S.S. Inclusion of terpenes in cyclodextrins: Preparation, characterization and pharmacological approaches // Carbohydr. Polym. - 2016. - Vol. 151. - P. 965-987.

249. Simon J.E. Essential oils and culinary herbs. In Advances in New Crops, Janick J.; Simon J.E.; Timber Press, Portland; 1990, pp. 472-483.

250. Gao J.M., Wu W.J., Zhang J.W., Konishi Y. The dihydro-beta-agarofuran sesquiterpenoids // Nat. Prod. Rep. - 2007. - Vol. 24(5). - P. 1153-1189.

251. Adekenov S., Spiwok V., Beutler J., Maslova O., Rakhimov K. Cytotoxicity and Antitumor Activity of Arglabin and its Derivatives // Open Access Maced. J. Med. Sci. -2023. - Vol. 11(B). - P. 412-420.

252. Hanson J R. Diterpenoids // Nat. Prod. Rep. - 2009. - Vol. 26(9). - P. 1156-1171.

253. Savluchinske Feio S., Gigante B., Roseiro J.C., Marcelo-Curto M.J. Antimicrobial activity of diterpene resin acid derivatives // J. Microbiol. Methods. - 1999. - Vol. 35(3). - P. 201-206.

254. Long H.J. Paclitaxel (Taxol): a novel anticancer chemotherapeutic drug // Mayo. Clin. Proc. - 1994. - Vol. 69(4). - P. 341-345.

255. Mohammed A., Tajuddeen N., Ibrahim M.A., Isah M.B., Aliyu A.B., Islam M.S. Potential of diterpenes as antidiabetic agents: Evidence from clinical and pre-clinical studies // Pharmacol. Res. - 2022. - Vol. 179. - P. 106158.

256. Connolly J.D., Hill RA. Triterpenoids // Nat. Prod. Rep. - 2010. - Vol. 27(1). -P. 79-132.

257. Bangham A.D., Horne R.W., Glauret A.M., Dingle J.T., Lucy J.A. Action of saponin on biological cell membranes // Nature. - 1962. - Vol. 196. - P. 952-955.

258. Gestetner B., Assa Y., Henis Y., Tencer Y., Rotman M., Birk Y., Bondi A. Interaction of leucerne saponins with steroids // Biochim. Biophy.s Acta. - 1972. - Vol. 270(1). - P. 181-187.

259. Vinarova L., Vinarov Z., Atanasov V., Pantcheva I., Tcholakova S., Denkov N., Stoyanov S. Lowering of cholesterol bioaccessibility and serum concentrations by saponins: in vitro and in vivo studies // Food Funct. - 2015. - Vol. 6(2). - P. 501-512.

260. Bruneton J. Pharmacognosie-Phytochimie, Plantes Médicinales. Lavoisier 4e éd, revue et augmentée, Tec & Dac-Editions médicinales internationales, Paris, 2009, p. 1288.

261. Yassin A.M., El-Deeb N.M., Metwaly A.M., Fawal G.F., Radwan M.M., Hafez E.E. Induction of apoptosis in human cancer cells through extrinsic and intrinsic pathways by balanites Aegyptiaca furostanol saponins and saponin-coated silvernanoparticles // Der. Pharm. Lett. - 2013. - Vol. 182. - P. 1675-1693.

262. Netala V.R., Kotakadi V.S., Bobbu P., Gaddam S.A., Tartte V. Endophytic fungal isolate mediated biosynthesis of silver nanoparticles and their free radical scavenging activity and anti microbial studies // 3 Biotech. - 2016. - Vol. 6(2). - Art. ID: 132.

263. Carrasco O.F., Vidrio H. Endothelium protectant and contractile effects of the antivaricose principle escin in rat aorta // Vascul. Pharmacol. - 2007. - Vol. 47(1). - P. 68-73.

264. Langi P., Kiokias S., Varzakas T., Proestos C. Carotenoids: From Plants to Food and Feed Industries // Methods Mol. Biol. - 2018. - Vol. 1852. - P. 57-71.

265. von Lintig J. Provitamin A metabolism and functions in mammalian biology // Am. J. Clin. Nutr. - 2012. - Vol. 96(5). - P. 1234S-44S.

266. Pohl P., Rokitskaya T.I., Pohl E.E., Saparov S.M. Permeation of phloretin across bilayer lipid membranes monitored by dipole potential and microelectrode measurements // Biochim. Biophys. Acta. - 1997. - Vol. 1323. - P. 163-172.

267. Cseh R., Hetzer M., Wolf K., Kraus J., Bringmann G., Benz R. Interaction of phloretin with membranes: on the mode of action of phloretin at the water-lipid interface // Eur. Biophys. J. - 2000. - Vol. 29. - P. 172-183.

268. Högberg C.J., Lyubartsev A.P. Effect of local anesthetic lidocaine on electrostatic properties of a lipid bilayer // Biophys. J. - 2008. - Vol. 94(2). - P. 525-531.

269. Mojumdar E.H., Lyubartsev A.P. Molecular dynamics simulations of local anesthetic articaine in a lipid bilayer // Biophys. Chem. - 2010. - Vol. 153(1). - P. 27-35.

270. Цымбульская М.В., Антоненко Ю.Н., Тропша А.Э., Ягужинский Л.С. Иодосодержащие гормоны - дипольные модификаторы фосфолипидных мембран // Биофизика. - 1984. - Т. 29. - С. 801-805.

271. Efimova S.S., Schagina L.V., Ostroumova O.S. The influence of halogen derivatives of thyronine and fluorescein on the dipole potential of phospholipid membranes // J. Membr. Biol. - 2014. - Vol. 247(8). - P. 739-745.

272. Bezrukov S.M. Functional consequences of lipid packing stress // Current Opinion in Colloid. Interface Sci. - 2000. - Vol. 5. - P. 237-243.

273. Valenta C., Steininger A., Auner B.G. Phloretin and 6-ketocholestanol: membrane interactions studied by a phospholipid/polydiacetylene colorimetric assay and differential scanning calorimetry // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2004. - Vol. 57(2). - P. 329-336.

274. Auner B.G., O'Neill M.A., Valenta C., Hadgraft J. Interaction of phloretin and 6-ketocholestanol with DPPC-liposomes as phospholipid model membranes // Int. J. Pharm. - 2005. - Vol. 294(1-2). - P. 149-155.

275. Goniotaki M., Hatziantoniou S., Dimas K., Wagner M., Demetzos C. Encapsulation of naturally occurring flavonoids into liposomes: physicochemical properties and biological activity against human cancer cell lines // J. Pharm. Pharmacol. - 2004. - Vol. 56(10). - P. 1217-1224.

276. Sinha R., Srivastava S., Joshi A., Joshi U.J., Govil G. In-vitro anti-proliferative and anti-oxidant activity of galangin, fisetin and quercetin: role of localization and intermolecular interaction in model membrane // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 79. -P. 102-109.

277. Saija A., Scalese M., Lanza M., Marzullo D., Bonina F., Castelli F. Flavonoids as antioxidant agents: importance of their interaction with biomembranes // Free Radic. Biol. Med. - 1995. - Vol. 19. - P. 481-486.

278. Fawzy A.A., Vishwanath B.S., Franson R.C. Inhibition of human non-pancreatic phospholipases A2 by retinoids and flavonoids. Mechanism of action // Agents Actions. -1988. - Vol. 25(3-4). - P. 394-400.

279. Lehtonen J.Y., Adlercreutz H., Kinnunen P.K. Binding of daidzein to liposomes // Biochim. Biophys. Acta. - 1996. - Vol. 1285. - P. 91-100.

280. Londoño-Londoño J., Lima V.R., Jaramillo C., Creczynski-Pasa T. Hesperidin and hesperetin membrane interaction: understanding the role of 7-O-glycoside moiety in flavonoids // Arch. Biochem. Biophys. - 2010. - Vol. 499. - P. 6-16.

281. Wesolowska O., Kuzdzal M., Strancar J., Michalak K. Interaction of the chemopreventive agent resveratrol and its metabolite, piceatannol, with model membranes // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1788(9). - P. 1851-1860.

282. Alves D.S., Pérez-Fons L., Estepa A., Micol V. Membrane-related effects underlying the biological activity of the anthraquinones emodin and barbaloin // Biochem. Pharmacol. - 2004. - Vol. 68(3). - P. 549-561.

283. Manrique-Moreno M., Londoño-Londoño J., Jemiola-Rzemiñska M., Strzalka K., Villena F., Avello M., Suwalsky M. Structural effects of the Solanum steroids solasodine, diosgenin and solanine on human erythrocytes and molecular models of eukaryotic membranes. // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. - Vol. 1838. - P. 266-277.

284. Swain J., Kumar Mishra A. Location, Partitioning Behavior, and Interaction of Capsaicin with Lipid Bilayer Membrane: Study Using Its Intrinsic Fluorescence // J. Phys. Chem. B. - 2015. - Vol. 119(36). - P. 12086-12093.

285. Aranda F.J., Villalaín J., Gómez-Fernández J.C. Capsaicin affects the structure and phase organization of phospholipid membranes // Biochim. Biophys. Acta. - 1995. -Vol. 1234(2). - P. 225-234.

286. Hata T., Matsuki H., Kaneshina S. Effect of local anesthetics on the bilayer membrane of dipalmitoylphosphatidylcholine: interdigitation of lipid bilayer and vesicle-micelle transition // Biophys. Chem. - 2000. - Vol. 87(1). - P. 25-36.

287. Takeda K., Okunoa H., Hatab T., Nishimotoa M., Matsukia H., Kaneshina S. Interdigitation and vesicle-to-micelle transformation induced by a local anesthetic tetracaine in phospholipids bilayers // Colloids Surfaces B Biointerfaces, -2009.- V. 72.-P. 135-140.

288. Shai Y., Makovitzky A., Avrahami D. Host defense peptides and lipopeptides: modes of action and potential candidates for the treatment of bacterial and fungal infections // Curr. Protein. Pept. Sci. - 2006. - Vol. 7(6). - P. 479-486.

289. Gazit E., Boman A., Boman H.G., Shai Y. Interaction of the mammalian antibacterial peptide cecropin P1 with phospholipid vesicles // Biochemistry. - 1995. -Vol. 34(36). - P. 11479-11488.

290. Fernandez D.I., Le Brun A.P., Whitwell T.C., Sani M.A., James M., Separovic F. The antimicrobial peptide aurein 1.2 disrupts model membranes via the carpet mechanism // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2012. - Vol. 14(45). - P. 15739-15751.

291. Efimova S.S., Schagina L.V., Ostroumova O.S. Channel-forming activity of cecropins in lipid bilayers: effect of agents modifying the membrane dipole potential // Langmuir. - 2014. - Vol. 30(26). - P. 7884-7892.

292. Battista F., Oliva R., Del Vecchio P., Winter R., Petraccone L. Insights into the Action Mechanism of the Antimicrobial Peptide Lasioglossin III //Int. J. Mol. Sci. -2021. - Vol. 22(6). - Art. ID: 2857.

293. Ehrenstein G., Lecar H. Electrically gated ionic channels in lipid bilayers // Q Rev. Biophys. - 1977. - Vol. 10(1). - P. 1-34.

294. Sengupta D., Leontiadou H., Mark A.E., Marrink S.J. Toroidal pores formed by antimicrobial peptides show significant disorder // Biochim. Biophys. Acta. - 2008. -Vol. 1778(10). - P. 2308-2317.

295. Rokitskaya T.I., Antonenko Y.N., Kotova E.A. Effect of the dipole potential of a bilayer lipid membrane on gramicidin channel dissociation kinetics // Biophys. J. - 1997. - Vol. 73. - P. 850-854.

296. Rokitskaya T.I., Kotova E.A., Antonenko Y.N. Membrane dipole potential modulates proton conductance through gramicidin channel: movement of negative ionic defects inside the channel // Biophys. J. - 2002. - Vol. 82. - P. 865-873.

297. Hwang T.C., Koeppe R.E., Andersen O.S. Genistein can modulate channel function by a phosphorylation-independent mechanism: importance of hydrophobic mismatch and bilayer mechanics // Biochemistry. - 2003. - Vol. 42(46). - P. 1364613658.

298. Latorre R., Alvarez O. Voltage-dependent channels in planar lipid bilayer membranes // Physiol. Rev. - 1981. - Vol. 61(1). - P. 77-150.

299. Latorre R., Donovan J.J. Modulation of alamethicin-induced conductance by membrane composition // Acta Physiol. Scand. Suppl. - 1980. - Vol. 481. - P. 37-45.

300. Luchian T., Mereuta L. Phlorizin- and 6-ketocholestanol-mediated antagonistic modulation of alamethicin activity in phospholipid planar membranes // Langmuir. -2006. - Vol. 22(20). - P. 8452-8457.

301. Ostroumova O.S., Kaulin Y.A., Gurnev A.P., Schagina L.V. Effect of agents modifying the membrane dipole potential on properties of syringomycin E channels // Langmuir. - 2007. - Vol. 23 (13). - P. 6889-6892.

302. Ostroumova O.S., Malev V.V., Ilin M.G., Schagina L.V. Surfactin activity depends on the membrane dipole potential // Langmuir. - 2010. - Vol. 26(19). - P. 15092-15097.

303. Ostroumova O.S., Efimova S.S., Schagina L.V. Probing amphotericin B single channel activity by membrane dipole modifiers // PLoS One. - 2012. - Vol. 7(1). - Art. ID: e30261.

304. Finkelstein A., Andersen O.S. The gramicidin A channel: a review of its permeability characteristics with special reference to the single-file aspect of transport // J. Membr. Biol. - 1981. - Vol. 59(3). - P. 155-171.

305. Andersen O.S., Koeppe R.E.2nd. Molecular determinants of channel function // Physiol. Rev. - 1992. - Vol. 72(4 Suppl). - Art. ID: S89-158.

306. Kelkar D.A., Chattopadhyay A. The gramicidin ion channel: a model membrane protein // Biochim. Biophys. Acta. - 2007. - Vol. 1768(9). - P. 2011-2025.

307. Malev V.V., Schagina L.V., Gurnev P.A., Takemoto J.Y., Nestorovich E.M., Bezrukov S.M. Syringomycin E channel: A lipidic pore stabilized by lipopeptide? // Biophys. J. - 2002. - Vol. 82. - P. 1985-1994.

308. Ostroumova O.S., Gurnev P.A., Schagina L.V., Bezrukov S.M. Asymmetry of syringomycin E channel studied by polymer partitioning // FEBS Lett. - 2007. - Vol. 581(5). - P. 804-808.

309. Laver D.R. The barrel-stave model as applied to alamethicin and its analogs reevaluated // Biophys. J. - 1994. - Vol. 66. - P. 355-359.

310. Marty A., Finkelstein A. Pores formed in lipid bilayer membranes by nystatin, Differences in its one-sided and two-sided action // J. Gen. Physiol. - 1975. - Vol. 65. -P. 515-526.

311. Borisova M.P., Brutyan R.A., Ermishkin L.N. Mechanism of anion-cation selectivity of amphotericin B channels // J. Membr. Biol. - 1986. - Vol. 90(1). - P. 1320.

312. Остроумова О.С., Щагина Л.В., Малев В.В. Влияние дипольного потенциала липидных бислоев на свойства ионных каналов, образованных циклическим липодепсипептидом сирингомицином Е // Биологические мембраны. - 2008. - Том 25 (5). - С. 388-400.

313. Jordan P.C. Electrostatic modeling of ion pores. II. Effects attributable to the membrane dipole potential // Biophys. J. - 1983. - Vol. 41. - P. 189-195.

314. Gruner S.M. Intrinsic curvature hypothesis for biomembrane lipid composition: a role for nonbilayer lipids // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1985. - Vol. 82(11). - P. 3665-3669.

315. Bezrukov S.M., Rand R.P., Vodyanoy I., Parsegian V.A. Lipid packing stress and polypeptide aggregation: alamethicin channel probed by proton titration of lipid charge // Faraday Discuss. - 1998. - Vol. (111). - P. 173-183.

316. Cantor R.S. Lipid composition and the lateral pressure profile in bilayers // Biophys. J. - 1999. - Vol. 76(5). - P. 625-639.

317. Killian J.A., Burger K.N., de Kruijff B. Phase separation and hexagonal HII phase formation by gramicidins A, B and C in dioleoylphosphatidylcholine model membranes. A study on the role of the tryptophan residues // Biochim. Biophys. Acta. - 1987. - Vol. 897(2). - P. 269-284.

318. McIntosh T.J., Simon S.A. Roles of bilayer material properties in function and distribution of membrane proteins // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. - 2006. - Vol. 35. - P. 177-198.

319. Phillips R., Ursell T., Wiggins P., Sens P. Emerging roles for lipids in shaping membrane-protein function // Nature. - 2009. - Vol. 459(7245). - P. 379-385.

320. Ermakov Y.A., Kamaraju K., Sengupta K., Sukharev S. Gadolinium ions block mechanosensitive channels by altering the packing and lateral pressure of anionic lipids // Biophys. J. - 2010. - Vol. 98(6). - P. 1018-1027.

321. Kim T., Lee K.I., Morris P., Pastor R.W., Andersen O.S., Im W. Influence of hydrophobic mismatch on structures and dynamics of gramicidin a and lipid bilayers // Biophys. J. - 2012. - Vol. 102(7). - P. 1551-1560.

322. Basu I., Chattopadhyay A., Mukhopadhyay C. Ion channel stability of Gramicidin A in lipid bilayers: effect of hydrophobic mismatch //Biochim. Biophys. Acta. - 2014. -Vol. 1838(1 Pt B). - P. 328-338.

323. Elliott JR., Needham D., Dilger J.P., Haydon D A. The effects of bilayer thickness and tension on gramicidin single-channel lifetime // Biochim. Biophys. Acta. -1983. - Vol. 735(1). - P. 95-103.

324. Huang H.W. Deformation free energy of bilayer membrane and its effect on gramicidin channel lifetime // Biophys. J. - 1986. - Vol. 50(6). - P. 1061-1070.

325. Lundbaek J.A., Maer A.M., Andersen O.S. Lipid bilayer electrostatic energy, curvature stress, and assembly of gramicidin channels // Biochemistry. - 1997. - Vol. 36(19). - P. 5695-5701.

326. Menestrina G., Voges K.P., Jung G., Boheim G. Voltage-dependent channel formation by rods of helical polypeptides // J. Membr. Biol. - 1986. - Vol. 93(2). - P. 111-132.

327. Duclohier H., Alder G., Kociolek K., Leplawy M.T. Channel properties of template assembled alamethicin tetramers // J. Pept. Sci. - 2003. - Vol. 9(11-12). - P. 776-783.

328. Duclohier H., Molle G., Dugast J.Y., Spach G. Prolines are not essential residues in the "barrel-stave" model for ion channels induced by alamethicin analogues // Biophys. J. - 1992. - Vol. 63(3). - P. 868-873.

329. Keller S.L., Bezrukov S.M., Gruner S.M., Tate M.W., Vodyanoy I., Parsegian V.A. Probability of alamethicin conductance states varies with nonlamellar tendency of bilayer phospholipids // Biophys. J. - 1993. - Vol. 65(1). - P. 23-27.

330. Saint N., Marri L., Marchini D., Molle G. The antibacterial peptide ceratotoxin A displays alamethicin-like behavior in lipid bilayers // Peptides. - 2003. - Vol. 24(11). - P. 1779-1784.

331. Bessin Y., Saint N., Marri L., Marchini D., Molle G. Antibacterial activity and pore-forming properties of ceratotoxins: a mechanism of action based on the barrel stave model // Biochim. Biophys. Acta. - 2004. - Vol. 1667(2). - P. 148-156.

332. Yang L., Harroun T.A., Weiss T.M., Ding L., Huang H.W. Barrel-stave model or toroidal model? A case study on melittin pores // Biophys. J. - 2001. - Vol. 81(3). - P. 1475-1485.

333. Manna M., Mukhopadhyay C. Cause and effect of melittin-induced pore formation: a computational approach // Langmuir. - 2009. - Vol. 25(20). - P. 2235-2242.

334. Leveritt J.M. 3rd, Pino-Angeles A., Lazaridis T. The structure of a melittin-stabilized pore // Biophys J. - 2015. - Vol. 108(10). - P. 2424-2426.

335. Apetrei A., Mereuta L., Luchian T. The RH 421 styryl dye induced, pore model-dependent modulation of antimicrobial peptides activity in reconstituted planar membranes // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1790(8). - P. 809-816.

336. Matsuzaki K., Murase O., Fujii N., Miyajima K. An antimicrobial peptide, magainin 2, induced rapid flip-flop of phospholipids coupled with pore formation and peptide translocation // Biochemistry. - 1996. - Vol. 35(35). - P. 11361-11368.

337. Ludtke S.J., He K., Heller W.T., Harroun T.A., Yang L., Huang H.W. Membrane pores induced by magainin // Biochemistry. - 1996. - Vol. 35(43). - P. 13723-13728.

338. Matsuzaki K., Nakamura A., Murase O., Sugishita K., Fujii N., Miyajima K. Modulation of magainin 2-lipid bilayer interactions by peptide charge // Biochemistry. -1997. - Vol. 36(8). - P. 2104-2111.

339. Watanabe H., Kawano R. Channel Current Analysis for Pore-forming Properties of an Antimicrobial Peptide, Magainin 1, Using the Droplet Contact Method // Anal. Sci. - 2016. - Vol. 32(1). - P. 57-60.

340. Chulkov E.G., Ostroumova O.S. Phloretin modulates the rate of channel formation by polyenes // Biochim. Biophys. Acta. - 2016. - Vol. 1858 (2). - P. 289-294.

341. Chulkov E.G., Schagina L.V., Ostroumova O.S. Membrane dipole modifiers modulate single-length nystatin channels via reducing elastic stress in the vicinity of the lipid mouth of a pore // Biochim. Biophys. Acta. - 2015. - Vol. 1848 (1). - P. 192-199.

342. Kleinberg M.E., Finkelstein A. Single-length and double-length channels formed by nystatin in lipid bilayer membranes // J. Membr. Biol. - 1984. - Vol. 80(3). - P. 257269.

343. Fletcher R. Methods of optimization // N.Y. John Wiley & Sons, 1980. Р.45.

344. Montal M., Muller P. Formation of bimolecular membranes from lipid monolayers and study of their electrical properties // Proc.Nat.Acad.Sci.USA. - 1972. -Vol. 65. P. 3561-3566.

345. Reyes J., Greco F., Motais R., Latorre R. Phloretin and phloretin analogs: mode of action in planar lipid bilayers and monolayers // J. Membr. Biol. - 1983. - Vol. 72. - Art. ID: 93-103.

346. Clarke R.J., Kane D.J. Optical detection of membrane dipole potential: avoidance of fluidity and dye-induced effects // Biochim. Biophys. Acta. - 1997. - Vol. 1323(2). -P. 223-239.

347. https://go.drugbank.com

348. Vanommeslaeghe K., MacKerell A.D. Automation of the CHARMM General Force Field (CGenFF) I: bond perception and atom typing // J. Chem. Inf. Model. - 2012.

- Vol. 52. - P. 3144-3154.

349. Abraham M.J., Murtola T., Schulz R., Pall S., Smith J.C., Hess B., Lindahl E. GROMACS: High performance molecular simulations through multi-level parallelism from laptops to supercomputers // SoftwareX. - 2015. - Vol. (1-2). - P. 19-25.

350. Lee B.L., Kuczera K., Middaugh C.R., Jas G.S. Permeation of the three aromatic dipeptides through lipid bilayers: Experimental and computational study // J. Chem. Phys. - 2016. - Vol. 144(24). - Art. ID: 245103.

351. Jo S., Lim J.B., Klauda J.B., Im W. CHARMM-GUI Membrane Builder for mixed bilayers and its application to yeast membranes // Biophys. J. - 2009. - Vol. 97(1).

- P. 50-58.

352. Jo S., T. Kim, V.G. Iyer, W. Im, CHARMM-GUI: a web-based graphical user interface for CHARMM // J. Comput. Chem. - 2008. - Vol. 29. - P. 1859-1865.

353. Martyna G.J., M.L. Klein, M. Tuckerman, Nose-Hoover chains: The canonical ensemble via continuous dynamics // J. Chem. Phys. - 1992. - Vol. 97. - P. 2635-2643.

354. Bernetti M., G. Bussi, Pressure control using stochastic cell rescaling // J. Chem. Phys.- 2020. - Vol. 153. - Art. ID: 114107.

355. Darden T., York D., Pedersen L. Particle mesh Ewald: An N-log(N) method for Ewald sums in large systems // J. Chem. Phys. - 1993. - Vol. 98. - P. 10089-10092.

356. Humphrey W., Dalke A., Schulten K. VMD: visual molecular dynamics // J. Mol. Graph. - 1996. - Vol. 14(1). - P. 33-38, 27-28.

357. Umegawa Y., T. Yamamoto, M. Dixit, K. Funahashi, S. Seo, Y. Nakagawa, T. Suzuki, S. Matsuoka, H. Tsuchikawa, S. Hanashima, T. Oishi, N. Matsumori, W. Shinoda, M. Murata, Amphotericin B assembles into seven-molecule ion channels: An NMR and molecular dynamics study // Sci. Adv. - 2022. - Vol. 8. - Art. ID: eabo2658.

358. Lee J., Cheng X., Swails J.M., Yeom M.S., Eastman P.K., Lemkul J.A., Wei S., Buckner J., Jeong J.C., Qi Y., Jo S., Pande V.S., Case D.A., Brooks C.L. 3rd, MacKerell A.D.Jr., Klauda J B., Im W. CHARMM-GUI Input Generator for NAMD, GROMACS, AMBER, OpenMM, and CHARMM/OpenMM Simulations Using the CHARMM36 Additive Force Field // J. Chem. Theory Comput. - 2016. - Vol. 12(1). - P. 405-413.

359. Tran D.P., Tada S., Yumoto A., Kitao A., Ito Y., Uzawa T., Tsuda K. Using molecular dynamics simulations to prioritize and understand AI-generated cell penetrating peptides // Sci. Rep. - 2021. - Vol. 11(1). - Art. ID: 10630.

360. Roux B. The calculation of the potential of mean force using computer simulations // Comp. Phys. Communication. - 1995. - Vol. 91. - P. 275-282.

361. Oda M.N., Hargreaves P.L., Beckstead J.A., Redmond K.A., van Antwerpen R., Ryan R.O. Reconstituted high density lipoprotein enriched with the polyene antibiotic amphotericin B // J. Lipid. Res. - 2006. - Vol. 47(2). - P. 260-267.

362. Morf W.E. Calculation of liquid-junction potentials and membrane potentials on the basis of the Planck theory // Anal. Chem. - 1977. - Vol. 49. - P. 810-813.

363. Andreoli T.E., Monahan M. The interaction of polyene antibiotics with thin lipid membranes // J. Gen. Physiol. - 1968. - Vol. 52(2). - P. 300-325.

364. Iamskov I.A., Kuskov A.N., Babievski'i K.K., Berezin B.B., Kraiukhina M.A., Samo'ilova N.A., Tikhonov V.E., Shtil'man M.I. New liposomal forms of antifungal antibiotics, modified by amphiphilic polymers // Prikl. Biokhimiia Mikrobiol. - 2008. -Vol. 44. - P. 688-693.

365. Liu Y., Peterson D.A., Kimura H., Schubert D. Mechanism of cellular 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyltetrazolium bromide (MTT) reduction // J. Neurochem. Blackwell Publishing Ltd. - 1997. - Vol. 69(2). - P. 581-593.

366. Ermakov Y.A., Nesterenko A.M. Boundary potential of lipid bilayers: methods and interpretations // J. Phys.: Confer. Series. - 2017. - Vol. 780(1). - Art. ID: 012002.

367. Sommer A., Paltauf F., Hermetter A. Dipolar solvent relaxation on a nanosecond time scale in ether phospholipid membranes as determined by multifrequency phase and modulation fluorometry // Biochemistry. - 1990. - Vol. 29(50). - P. 11134-11140.

368. Kruczek J., Saunders M., Khosla M., Tu Y., Pandit S.A. Molecular dynamics simulations of ether- and ester-linked phospholipids // Biochim. Biophys. Acta. Biomembr. - 2017. - Vol. 1859(12). - P. 2297-2307.

369. Yun J., Lee H., Ko H.J., Woo E.R., Lee D.G. Fungicidal effect of isoquercitrin via inducing membrane disturbance // Biochim. Biophys. Acta. - 2015. - Vol. 1848(2). - P. 695-701.

370. Ефимова С.С., Остроумова О.С. Модификаторы дипольного потенциала липидных бислоев // Акта Натура. - 2015. - Том 7 (4-27). - С. 73-82.

371. Zapata-Morin P.A., Sierra-Valdez F.J., Ruiz-Suarez J.C. The interaction of local anesthetics with lipid membranes // J. Mol. Graph. Model. - 2014. - Vol. 53. - P. 200205.

372. Koynova R., Caffrey M. Phases and phase transitions of the phosphatidylcholines // Biochim. Biophys. Acta. - 1998. - Vol. 1376(1). - P. 91-145.

373. Jain M.K., Wu N.M. Effect of small molecules on the dipalmitoyl lecithin liposomal bilayer: III. Phase transition in lipid bilayer // J. Membr. Biol. - 1977. - Vol. 34. - P. 157-201.

374. Wang P.Y., Lu J.Z., Chen J.W., Hwang F. Interaction of the interdigitated DPPG or DPPG/DMPC bilayer with human erythrocyte band 3: differential scanning calorimetry and fluorescence studies // Chem. Phys. Lipids. - 1994. - Vol. 69. - P. 241249.

375. Chen X., Hua W., Huang Z., Allen H.C. Interfacial water structure associated with phospholipid membranes studied by phase-sensitive vibrational sum frequency generation spectroscopy // J. Am. Chem. Soc. - 2010. - Vol. 132. - P. 11336-11342.

376. Krämer S.D., Hurley J.A., Abbott N.J., Begley D.J. Lipids in blood-brain barrier models in vitro I: Thin-layer chromatography and high-performance liquid chromatography for the analysis of lipid classes and long-chain polyunsaturated fatty acids // In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim. - 2002. - Vol. 38(10). - P. 557-565.

377. Cheng Q., Cheung Y., Xu C., Chan E.W.C., Chan K.F., Chen S. Overall mutational scanning unveils the essential active residues for the mechanistic action of MCR-1 // Microbiol. Res. - 2025. - Vol. 291. - Art. ID: 127982.

378. Mares J., Kumaran S., Gobbo M., Zerbe O. Interactions of lipopolysaccharide and polymyxin studied by NMR spectroscopy // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284(17). - P. 11498-11506.

379. Ernst R.K., Guina T., Miller S.I. Salmonella typhimurium outer membrane remodeling: role in resistance to host innate immunity // Microbes Infect. - 2001. - Vol. 3(14-15). - P. 1327-1334.

380. Olaitan A.O., Morand S., Rolain J.M. Mechanisms of polymyxin resistance: acquired and intrinsic resistance in bacteria // Front. Microbiol. - 2014. - Vol. 5. - Art. ID:643.

381. Raetz C.R., Reynolds C.M., Trent M.S., Bishop RE. Lipid A modification systems in gram-negative bacteria // Annu. Rev. Biochem. - 2007. - Vol. 76. - P. 295329.